Типичные ошибки при планировании и проведении клинических исследований

Мельникова Е.В.6 октября 2014

Казань

Такой поход мы сегодня не обсуждаем

Типичные ошибки

• Несоблюдение процесса исследования (невыполнение требований GCP)

• Идеологические ошибки (ошибка научного поиска)

• Методологические ошибки (ошибки дизайна)

• Выборка

• Выбор оценки

• Выбор статистического метода

НАПРИМЕР

Нейропротекция при нарушениях мозгового

кровообращения

Ишемия головного мозга ивнутримозговое кровоизлияние

ЭТО типовые патологические процессы

в самой сложно организованной ткани,

в органе с самым сложным строением

и функциями

КАЖДОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА – МИШЕНЬ

для лечебного воздействия

ЭКСПЕРИМЕНТ ≠ КЛИНИКА

Доброкачественнаяолигемия

Аноксическая деполяризациямембран, смерть клетки

Лактат-ацидоз, цитотоксический отек

Снижение белкового синтеза, селективная экспрессия генов

Энергетический дефицит,глутаматная эксайтотоксичность,увеличение содержанияВнутриклеточного Са 2+

Повреждение ткани головного мозгана фоне снижения церебрального кровотока

Мозговой кровоток,мл/100 г в мин

Время от начала ишемиидо необратимого повреждения

60

50

40

30

20

10

0

“Ишемическая

полутень”

3-5мин

ишемии

“Ядро” (пенумбра)

K.A. Hossmann, 1989, 1994

Отдаленные от ишемииобласти головного мозга

сутки

100

75

50

25

0

50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

50%

70%

80%

Динамика увеличения объема инфарктаголовного мозга на фоне

острой фокальной церебральной ишемии (по данным МРТ)

«терапевтическое окно»длительность ишемии, мин

%

Энергетический дефицит

эксайтотоксичность

Патогенез

Оксидативный стресс

повреждение

апоптоз

воспаление

Временная последовательность этапов

ишемического каскадаЭксайтотоксичность Оксидативный стресс Дисфункция ГЭБ

Воспаление,

активация гемостаза

Повреждение

капилляров

Биоэнергетическая

недостаточность

Минуты Часы Дни

Сте

пе

нь

вл

ия

ни

я н

а о

ко

нч

ате

ль

но

е ф

ор

ми

ро

ва

ни

е о

ча

га

'

5-10 60 90 2 ч 6 ч 12 ч 2 сут 3-5 сут

minuteshoursdays

minutes

hoursdays

Brain Ischemia is a process, notan event.

1952 – открытие НТФ1986 – Нобелевская премия

«…поскольку гибель клеток специфической нейрональной популяции связана со сниженным уровнем нейротрофических факторов, таких как NGF, их экзогенная поддержка или стимуляция эндогенного продуцирования фармакологическими средствами может открыть обещающие подходы терапии некурабельных заболеваний»

(Levi-Montalcini R. The nerve growth factor: thirty-five years later. EMBO J. 1987; 6: 1145-1154)

THROMBOLYSIS& DEVICES

NEUROPROTECTION

нейропротекция

любая стратегия или комбинация стратегий, препятствующие или замедляющие повреждение ткани мозга, способствующие морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению нейронов и их окружения

Что же не так?

Мультимодальная нейропротекция

• Проблемы:

• Мономодальные молекулы (подавляющие или стимулирующие) только 1 механизм

• Экспериментальные удачи не транслируются в клинику

• Проблема дизайна или идеологии?

Объективные проблемы клинических испытаний

нейропротективных препаратов

• Поздние сроки начала нейропротекции• Отсутствие эффективной реперфузии• Несоответствие патогенетическому этапу• Не учитывается предшествующее повреждение мозга • Не учитываются локализация и размеры очага • Слабая совместимость с основной терапией• Неадекватное взаимодействие с ауторегуляторным механизмами,

механизмами эндогенной защиты• Неадекватная выборка • Неадекватный выбор оценки исходов• Исследование включает большое количество наблюдений с легкими

формами ОНМК• Комбинация с тромболизисом (неопределенный эффект)

Влияние сроков начала нейропротекции на исход ИИ

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 >6

Сутки от начала ОНМК

%

NIHSS

BartelBarthel

Обе шкалы продемонстрировали статистически значимую (р<0,05) зависимость

исхода ишемического инсульта от сроков начала лечения – чем раньше была начата

нейропротективная терапии, тем выше был % восстановления. При поздних сроках

начала нейропротекции результаты не превышали 20 в процентах восстановления к

исходному.

Атеросклероз мозговых сосудов и исходы ИИ

0

10

20

30

40

50

60

70

NIHSS Barthel

Окклюзии

Стенозы

Нет стенозв и

окклюзий

**

**

%

К 28 дню лечения наихудшими результаты были у пациентов с окклюзиями. Несколько

лучшими - у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами и максимальные

результаты по восстановлению неврологического дефицита – при отсутствии стенозов и

окклюзий (при сохраненном магистральном типе кровотока).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Корковые ИИ ИИ в белом

веществе или

подкорке

ИИ с большими

очагами

ИИ в ВББ

нейромодуляторы и

нейромедиаторы

антиоксиданты и

антигипоксанты

%

**

*

При корковых очагах процент улучшения к исходному не имел статистически значимой разницы в

подгруппах. При больших очагах (более 1/3 полушария), очагах подкорковой локализации,

поражении белого вещества или при очагах в ВББ более эффективными были антиоксиданты и

антигипоксанты.

Размеры и локализация очага ишемии

• Завышенные ожидания или Поиск «панацеи» -идеологическое заблуждение

• Применение нейропротекции в ущерб основной терапии и вторичной профилактике

• Отсутствие общепринятых подходов (рекомендаций)

• Недостаток ресурсов

• Отсутствие или недостаток доказательств

• МЕТОДОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА!!!!

Причины недоверия к нейропротекции

Some Problems With Prior Acute Neuroprotection

Drug Development Programs

• Позднее начало терапии• Неадекватная выборка• Исследование включает большое количество наблюдений с легкими

формами ОНМК• Неадекватная концентрация вещества (например из-за побочных

эффектов)• Исследование включает большое количество пациентов с лакунарным

инсультом при отсутствии доказательств влияния препарата на белое вещество

• Комбинация с тромболизисом (неопределенный эффект)

Marc Fisher, Stroke. 2011;42[suppl 1]:S24-S27

Brad A.Sutherland, J. Minnerup, J.S. Balami et al. Neuroprotection for ischemic stroke: Translation from the bench to the bedside. IJS, Vol 7, July 2012, 407-418

Перспектива или тупик???

нейропротекция

Экспериментальные

исследования

Что нужно менять?

Marc Fisher, Stroke. 2011;42[suppl 1]:S24-S27Initial andUpdated

STAIR Preclinical Recommendations

Консенсус

Новые тенденции:

хорошо плохо

Понимание универсальности ответа на ишемическое повреждение

Не реализуется индивидуализированный (персонализированный) подход

Наиболее изучены – молекулярные и клеточные механизмы церебральной ишемии (цитопротекция)

О других уровнях представления поверхностны

Представление о защитных реакциях при ишемииПопытки влиять на эндогенные защитные системы (самые первые!!!)

Попытки протезировать функции

Понятием ауторегуляции в неврологии пользуемся только в отношении мозгового кровотока!!!

Осознание правильности многофакторности лечебных подходов

Поиск панацеи

Регистры пациентов - новый инструмент сбора данныхЕдиная система оказания помощи при ОНМК

Brad A.Sutherland, J. Minnerup, J.S. Balami et al. Neuroprotection for ischemic stroke: Translation from the bench to the bedside. IJS, Vol 7, July 2012, 407-418

Естественно-научный подходНаучная методология

Доказательность

нейропротекция