Transcript
Page 1: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

核酸怎样分解成核苷酸

核苷酸又怎样进一步分解

生物怎样合成核苷酸

第十二章 核酸的降解和核苷酸代谢

主要内容:

主讲老师:华南师范大学生命科学学院 陈文利

Page 2: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

一、核酸的分解代谢

概况:

核酸)(磷酸二酯酶

核酸酶 核苷酸)(磷酸单酯酶

核苷酸酶 核苷 + Pi

碱基 + 戊糖 -1-P

核苷磷酸化酶

Page 3: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

(一)核酸的酶解

核酸酶(磷酸二酯酶)

核酸内切酶: DNase、 RNase

核酸外切酶:蛇毒磷酸二酯酶、牛脾磷酸二酯酶

Page 4: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

(二)核苷酸的分解代谢

核苷酸酶(磷酸单酯酶)

专一性的磷酸单酯酶 : 3ˊ-核苷酸酶 , 5ˊ-核苷酸酶

非专一性磷酸单酯酶

Page 5: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

(三)核苷的分解代谢

磷酸解

水解

核苷 + H2O 核苷水解酶

碱基 +核糖

核苷 + Pi 核苷磷酸化酶

碱基 + 核糖 -1-P

Page 6: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

(四)嘌呤的分解代谢

不同种类的生物分解嘌呤的能力不同,产物

也不同。人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤分

解成尿酸,其他生物还可将尿酸进一步分解成尿囊

素、尿囊酸、尿素、甚至 CO2、 NH3。

Page 7: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

核酸中的嘌呤主要是 Ade、 Gua首先脱氨,

分别生成次黄嘌呤和黄嘌呤,再进一步代谢生成尿

酸。

Page 8: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 9: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 10: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

尿酸过多导致痛风( gout)

Page 11: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

结构与次黄嘌呤很相似的别嘌呤醇

( allopurinol)对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用,

可用来治疗痛风。

Page 12: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 13: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

总结嘌呤的分解代谢。

Page 14: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

(五)嘧啶碱的分解代谢

RNA: Cyt、 Ura

Page 15: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

DNA: Thy

Page 16: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

嘧啶分解代谢总结

Page 17: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

二、核苷酸的生物合成

(一)嘌呤核苷酸的生物合成

1.从头合成途径( De novo synthesis)

首先合成 IMP

AMP

GMPIMP

Page 18: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

IMP合成概况:

R-5-P→5-氨基咪唑核苷酸,形成了咪唑环,包括反应

( 1)~( 6)

第一阶段 :

Page 19: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

Many steps require an activated ribose sugar

Page 20: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

The committed step in the do novo synthesis of purine nucleotides

Page 21: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 22: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

5- →氨基咪唑核苷酸 IMP,在 5-氨基咪唑核苷

酸分子上形成另一个环状结构(嘧啶环),形成

IMP。

第二阶段 :

Page 23: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 24: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

IMP合成总结

Page 25: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

purine环各原子的来源

Page 26: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

Gln是合成嘌呤核的氮原子供体,与 Gln结构相似的一些化合物如氮丝氨酸( azaserine)和 6-重氮 -5-氧代正亮氨酸( 6-diazo-5-oxonorleucine,DON)是 Gln的拮抗物,阻止生物体利用 Gln合成嘌呤核苷酸(即阻止反应 5),从而阻止核苷酸的合成。

FH4 是一碳单位的载体,叶酸的拮抗物如氨基喋呤

( amino protein)、氨甲蝶呤( amethop terin)抑制反应 4,10,阻止嘌呤核苷酸的合成,研究这些化合物对治疗癌肿可提供有益的帮助。

Page 27: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

Purine Biosynthesis (de novo)

ATP GTP

(A bunch of steps you don’t need to know)

(Inosine Monophosphate)NCH

NC

CN

CN

C

O

H

NCH

NC

CN

CN

C

O

H2N

H

NCH

NC

CN

CN

C

NH2

HFeedbackInhibition

Page 28: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

The synthesis of AMP and GMP from IMPThe synthesis of AMP and GMP from IMP

Page 29: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

2.补救途径( salvage pathway)

(2) phosphoribosyl transferase

(1) Pu 嘌呤核苷 嘌呤核苷酸核苷磷酸化酶 核苷磷酸激酶

R-1-P Pi ATP ADP

Page 30: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

APRT AMP+PPi+PRPP腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖转移酶

IMP+PPi+PRPP次黄嘌呤-次黄嘌呤 鸟嘌呤

(HGPRT)磷酸核糖转移酶

-次黄嘌呤 鸟嘌呤(HGPRT)磷酸核糖转移酶+PRPP鸟嘌呤 GMP+PPi

(adenine phosohoribosyl transferase)

(hypoxanthine-guanine phosohoribosyl transferase)

Page 31: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

• 节约能量和一些氨基酸的消耗。

• 有些组织(如脑、骨髓)不能从头合成嘌呤核苷酸,只能

进行嘌呤核苷酸的补救合成。

– HGPRT完全缺失的患儿,表现为自毁容貌综合症。

嘌呤核苷酸补救合成的生理意义

Page 32: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

Lesch-Nyhan Syndrome

• Absence of HGPRTase

• X-linked (Gene on X)

– Occurs primarily in males

• Characterized by:

– Increased uric acid

– Spasticity

– Neurological defects

– Aggressive behavior

– Self-mutilation

Page 33: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

嘌呤核苷酸生物合成的调控

Page 34: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

(二)嘧啶核苷酸的生物合成

显著不同处:先合成嘧啶环,然后再和 PRPP作用形成核苷

酸。 相同处:都有从头合成途径和补救途径。

UMP CMP

TMP

与嘌呤核苷酸合成的

Page 35: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

1.尿苷酸( UMP)的合成:

( 1)从头合成途径( De novo synthesis)

第一阶段:合成氨甲酰磷酸

第二阶段 : 嘧啶核的形成,包括反应 2, 3, 4

第三阶段:形成尿苷酸 , 包括反应 5, 6

Page 36: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

The pyrimidine biosynthetic pathwayThe pyrimidine biosynthetic pathway

Page 37: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

( 2)补救途径( salvage pathway)

尿苷磷酸化酶Ura

R-1-P Pi

U(尿苷)

尿苷激酶

UMP

ATP

ADP

尿嘧啶磷酸核糖转移酶 Ura

PRPP PPi

Page 38: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

2. 胞苷酸( CMP)的合成

UMP CMP + NH3

UMP

ATP ADP

UMP¼¤Ã¸UDP

ATP ADP

UDP¼¤Ã¸UTP

(1)¶¯Ö²Îï

(2)΢ ÉúÎï CTP

ADP ATP

CDPCDP¼¤Ã¸

CMP

ADP ATP

CMP¼¤Ã¸

Mg2+Mg2+

Mg2+Mg2+

Page 39: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

CTP synthesis from UTPCTP synthesis from UTP

Page 40: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

补救途径

Cyt + PRPP CMP + PPi

胞苷激酶 CMPCATP ADP

(胞苷 )

Page 41: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

嘧啶核苷酸生物合成的调控

Page 42: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

Biosynthesis: Purine vs Pyrimidine

• Synthesized on PRPP

• Regulated by GTP/ATP

• Generates IMP• Requires Energy

• Synthesized then added to PRPP

• Regulated by UTP• Generates UMP/CMP• Requires Energy

Both are very complicated multi-step process whichyour kindly professor does not expect you to know in detail

Page 43: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

(三)脱氧核苷酸的生物合成

1. 核苷二磷酸的还原

Page 44: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 45: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 46: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

Hydroxyurea

• Specifically inhibits ribonucleotide reductase

• Inhibits DNA synthesis without affecting RNA synthesis or other nucleotide pools

• Cleared from the body rapidly so not used extensively in the clinic

H2N C

O

NHOH

Page 47: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

2. 脱氧胸苷酸( dTMP)的合成

UMP→dTMP

要解决二个问题 :

( 1)糖基的脱氧

( 2)碱基的甲基化,先脱氧后甲基化,高等动物中

在 DP水平上脱氧,在MP水平上甲基化

UMP → UDP dUDP →dUMP dTMP -(O) + CH3

Page 48: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸
Page 49: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸

胸苷酸合成的抑制剂

癌症治疗中的应用

Page 50: 核酸怎样分解成核苷酸    核苷酸又怎样进一步分解    生物怎样合成核苷酸