Хроническая обструктивная бо-лезнь легких (ХОБЛ) является однойиз ведущих причин заболеваемости исмертности в популяции. Летальностьот ХОБЛ составляет около 4% в струк-туре общей летальности [1]. Основнойпричиной обращения больных ХОБЛза медицинской помощью являетсяразвитие обострений, которые частотребуют не только назначения допол-нительной терапии, но и госпитализа-ции больных [2].

Развитие обострений является ха-рактерной чертой течения ХОБЛ, а ихчастота прогрессивно увеличиваетсяс нарастанием тяжести заболевания.Частые обострения у больных ХОБЛснижают качество жизни [3] и, воз-можно, ускоряют прогрессированиезаболевания [4]. Тяжелое обострениеявляется основной причиной смертибольных ХОБЛ [5].

Обострение ХОБЛ характеризуетсяусилением одышки и кашля, нараста-нием числа свистящих хрипов, увели-чением продукции мокроты и повыше-нием ее гнойности, появлением зало-женности в грудной клетке, возможныпериферические отеки.

Одно из наиболее популярных оп-ределений обострения ХОБЛ предло-жено Anthonisen N.R. et al. в 1987 г. [6]:обострением ХОБЛ можно считатьухудшение состояния при наличии од-ного большого критерия и хотя бы од-ного малого критерия, или при нали-чии двух-трех больших критериев.

Большие критерии:• усиление одышки; • увеличение продукции мокроты; • повышение степени гнойности мок-

роты.

Малые критерии:• инфекция верхних дыхательных пу-

тей (боль в горле, выделения из но-са) в течение последних 5 дней;

• лихорадка без других видимых при-чин;

• нарастание числа свистящих хри-пов;

• усиление кашля; • повышение числа дыхательных дви-

жений (ЧДД) или числа сердечныхсокращений (ЧСС) на 20% по срав-нению со стабильным состоянием.

Недавно Рабочей группой специа-листов США и Европы по болезнямлегких было предложено следующееопределение: обострение ХОБЛ –это относительно длительное (неменее 24 ч) ухудшение состояниябольного, по своей тяжести выхо-дящее за пределы нормальной су-точной вариабельности симпто-мов, характеризующееся острымначалом и требующее измененияобычной терапии [7].

Причины обостренияХОБЛИнфекции бронхиального дерева

традиционно рассматриваются какведущая причина обострения ХОБЛ[8]. Однако нередко причинами обост-рения заболевания могут быть и неин-фекционные факторы: атмосферныеполлютанты, застойные явления в ма-лом круге кровообращения, тромбо-эмболии ветвей легочной артерии,бронхоспазм, ятрогенные причины(неадекватная кислородотерапия, се-дативные препараты) и др. [1].

Бактериальные патогены выявля-ются у 50–60% больных с обострени-ем ХОБЛ, причем наиболее частоприсутствуют три микроорганизма:Haemophilus influenzae, Streptococcuspneumoniae и Moraxella catarrhalis.В метаанализе 65 исследований по-казано, что в течение последних20 лет при обострении ХОБЛ досто-верно снизилась частота выявленияS. pneumoniae (с 20,4 до 15,5%) ивозросла доля M. catarrhalis (с 8,3 до12,6%) [9].

У больных с терми-нальными стадиямиХОБЛ возрастает рольграмотрицательных мик-роорганизмов. Так, надолю Enterobacteriaceaeи Pseudomonas spp. при-

шлось 48,2% среди всех причин бакте-риальных обострений ХОБЛ, а у боль-ных с объемом форсированного выдо-ха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 35%от должного они выявлялись намногочаще (рисунок) [10]. В другом иссле-довании Pseudomonas aeruginosa вы-явлена у 15% всех госпитализирован-ных больных с обострением ХОБЛ,причем прогностическим факторомсинегнойной инфекции стал показа-тель ОФВ1 < 50% [11].

Атипичные микроорганизмы такжеучаствуют в развитии обостренийХОБЛ. Доля Mycoplasma pneumoniaeсреди всех возбудителей обостренияХОБЛ составляет 6–9%, Chlamydiapneumoniae – 5–7% (а в некоторыхстранах, например Турции, Испании –до 18–22%) [12, 14]. Определеннуюроль могут играть и Legionella spp.: внедавно проведенном в Израиле ис-следовании легионеллезная инфек-ция была выявлена у 17% (!) больных собострением ХОБЛ [15].

Вирусная инфекция может бытьпричиной до 30% всех обострений

19

Клинические рекомендации

2*2004

Антибактериальная терапия обострения ХОБЛС.Н. Авдеев

Сергей Николаевич Авдеев –докт. мед. наук, зав. лаб. дыхатель-ной недостаточности и интенсив-ной терапии НИИ пульмонологииМЗ РФ, Москва.

Наиболее часто при обострении ХОБЛвыявляются Haemophilus influenzae,Streptococcus pneumoniae и Moraxellacatarrhalis.

20

ХОБЛ [8]. При проспективном наблю-дении за 89 больными ХОБЛ в течение2 лет вирусные инфекции оказалисьпричиной обострения ХОБЛ в 30%случаев: в 27% – риновирусы и лишь в3% – вирусы гриппа [16]. В другомсхожем по дизайну исследовании ви-русы стали причиной обостренияХОБЛ в 28% случаев, но основнуюроль играли вирусы гриппа А – 20%[17]. Возможно, такие различия связа-ны с вариабельностью эпидемиологи-ческой ситуации.

Роль антибиотиков при обострении ХОБЛРациональность использования

антибиотиков при обострении ХОБЛостается предметом дискуссий и в на-ши дни [18]. Основным аргументомпротивников антибактериальной тера-пии при обострении хроническогобронхита является возможность спон-танного разрешения обострения дажебез этиотропной терапии, поскольку впроцесс воспаления вовлекаетсятолько слизистая оболочка бронхов[18]. Действительно, в некоторых ис-следованиях не было отмечено значи-тельных различий в результатах тера-пии антибиотиками или плацебо [19].

Однако благоприятный эффект ан-тибактериальной терапии при обост-рении ХОБЛ зависит, в первую оче-редь, от тяжести заболевания. Напри-мер, в фундаментальном исследова-нии Anthonisen N.R. et al. былопоказано, что при I типе обострения(наличие трех больших критериев) те-рапия была успешной у 63% больных,получавших антибиотики, и только у43% в группе плацебо (p < 0,05) [6].В то же время у больных с менее тяже-лыми обострениями обострение ус-пешно разрешалось примерно с оди-

наковой частотой в группах терапииантибиотиками и плацебо: при II типеобострения (наличие двух большихкритериев) – в 70 и 60%, при III типеобострения (наличие одного большо-го критерия) – в 74 и 70% соответст-венно (различия недостоверны).

Метаанализ рандомизированныхконтролируемых исследований (РКИ),

проведенных в 1955–1994 годах, так-же подтвердил эффективность тера-пии антибиотиками по сравнению сплацебо у больных с обострениемхронического бронхита, доказав, чтотерапия антибиотиками приводит кболее быстрому разрешению обост-рения и достоверному улучшениюфункциональных показателей (повы-шению пиковой скорости выдоха всреднем на 10,8 л/мин) [20].

Преимущества антибиотикотера-пии при обострении ХОБЛ были под-тверждены в РКИ, включавшем 369больных [21]. Клинический успех тера-пии достоверно чаще наблюдался убольных, получавших амоксицил-лин/клавуланат по сравнению с груп-пой плацебо: 86,4 против 50,3%(p < 0,01). Ретроспективный анализрезультатов этого исследования пока-зал, что при терапии антибиотикаминаблюдалось и достоверное увеличе-ние ОФВ1 [22].

Очень важные данные были полу-чены совсем недавно в РКИ, включав-шем 93 больных ХОБЛ с острой дыха-тельной недостаточностью, получав-ших респираторную поддержку [23].Оказалось, что 10-дневный курс тера-пии офлоксацином приводит к сниже-

нию летальности (4% против 22% вгруппе плацебо, р = 0,01) и длительно-сти госпитализации (14,9 против24,5 дней, р = 0,01). Таким образом,антимикробная терапия не только ус-коряет разрешение обострения и улуч-шает функциональные показатели, нои способна улучшить прогноз у боль-ных с тяжелым обострением ХОБЛ.

Выбор антибиотика при обострении ХОБЛИтак, роль антибактериальной те-

рапии при обострении ХОБЛ считает-ся доказанной, но выбор какого пре-парата является адекватным? В иссле-довании Anthonisen N.R. et al. исполь-зовалось несколько антибиотиков(триметоприм/сульфаметоксазол, ам-пициллин и доксициклин), причем всепрепараты считались примерно равно-ценными [6]. Более того, большинствоиз проведенных исследований, посвя-

щенных сравнениюантибактериальныхпрепаратов приобострении ХОБЛ,имели задачу пока-

зать эквивалентность нового препара-та старому, но выбор препарата срав-нения также не считался важным. Од-нако, учитывая различия между анти-бактериальными препаратами поспектру активности в отношении ос-новных респираторных возбудителейи по частоте резистентности к ним ми-кробов, можно утверждать, что выборантибиотика имеет важное значениедля успешной терапии обостренияХОБЛ.

Справедливость этого положениябыла продемонстрирована недавноDestache et al., которые в ретроспек-тивном анализе 224 эпизодов обост-рения ХОБЛ показали влияние выбораантибиотика на эффективность и сто-имость терапии [24]. Все антибакте-риальные препараты, назначаемыебольным с обострением ХОБЛ, былиразделены на препараты 1-й линии(амоксициллин, триметоприм/суль-фаметоксазол, эритромицин, тетра-циклин), 2-й линии (цефрадин, цефу-роксим, цефаклор, цефпрозил) и 3-йлинии (амоксициллин/клавуланат,азитромицин и ципрофлоксацин).Число неудач терапии при обостренииХОБЛ оказалось значительно вышепри использовании препаратов 1-й

Клинические рекомендации

2*2004

Антимикробная терапия при обостренииХОБЛ ускоряет его разрешение, улучшаетфункциональные показатели и прогноз.

0

10

20

30

40

50

60

70% S. pneumoniae è äðóãèå Ãð + êîêêè

H. influenzae è M. catarrhalisEnterobacteriaceae è P. aeruginosa

ÎÔÂ 1 > 50% 50% > ÎÔÂ 1 > 35% ÎÔÂ 1 < 35%

Частота выявления различных микроорганизмов при обострении ХОБЛ в за-висимости от тяжести заболевания [10].

линии по сравнению с препаратами3-й линии (19 и 7%, р < 0,05). Больные,получавшие препараты 3-й линии, посравнению с пациентами, принимав-шими антибиотики 1-й линии, реженуждались в госпитализации (12 и69%, р < 0,02), периоды между обост-рениями у них были более длительны-ми (34 и 17 нед, р < 0,02), а затраты натерапию – минимальными (542 и942 долл. США).

В другом ретроспективном иссле-довании, проанализировавшем 363обострения ХОБЛ, изучались исходыантибактериальной терапии – числорецидивов обострений в течение18 мес [25]. Общее число рецидивовобострений за этот срок составило22%. Многофакторный анализ пока-зал, что ведущим фактором риска ре-цидива является отсутствие антибак-териальной терапии (32% против 19%у больных, получавших антибиотики,p < 0,001). Выбор препарата такжеоказывал большое влияние на резуль-таты: при использовании амоксицил-лина число рецидивов (54%) было на-много выше по сравнению с другимипрепаратами (макролиды – 20%, три-метоприм/сульфаметоксазол – 11%,амоксициллин/клавуланат – 8,5%) идаже выше, чем у больных, не полу-чавших антибиотики.

Было предложено несколько клас-сификационных схем обостренийХОБЛ, позволяющих рекомендоватьвыбор того или иного антимикробногопрепарата в зависимости от факторов

риска, возраста и параметров функ-ции внешнего дыхания (ФВД) больно-го. Задачей таких схем является повы-шение эффективности эмпирическойтерапии при обострении ХОБЛ. Втабл. 1 представлена схема назначе-ния основных антибиотиков при обо-стрении ХОБЛ, предложенная Интер-национальной группой специалистовпо легочным и инфекционным заболе-ваниям [26]. Подобные классифика-ционные схемы оказывают значитель-ную помощь в выборе оптимальногоантибиотика, однако строгих доказа-тельств преимущества предлагаемойстратегии пока не получено [27].

Большинство экспертов в настоя-щее время сходятся во мнении, чтоантибиотики показаны больным собострением ХОБЛ, у которых име-ется один из критериев:• усиление одышки, увеличение объе-

ма мокроты и усиление гнойностимокроты (критерии Anthonisen) [6];

• более 4 обострений ХОБЛ в течениепоследнего года и/или сопутствую-щие сердечно-сосудистые заболе-вания (критерии Ball) [28];

• острая дыхательная недостаточ-ность [29];

• тяжелая степень бронхиальной об-струкции (ОФВ1 < 35% от должного)[29].

Особо пристального внимания за-служивает инфекция Pseudomonasspp., которая требует специфическойи более длительной антимикробнойтерапии. Высокий риск инфекции

Pseudomonas spp. ассоциирован снизкими показателями ФВД, приемомсистемных глюкокортикостероидов,частыми курсами антимикробной те-рапии, истощением и наличием брон-хоэктазов [14].

Антибиотик, применяемый для те-рапии обострения ХОБЛ, должен об-ладать следующими свойствами: • высокая активность против боль-

шинства наиболее вероятных мик-роорганизмов;

• хорошее проникновение в слизис-тую бронхов и бронхиальный секрет;

• низкая токсичность и частота побоч-ных эффектов;

• простота приема; • оптимальное соотношение це-

на/эффективность. В настоящее время для терапии

инфекционных обострений ХОБЛ при-меняются в основном β-лактамы, мак-ролиды и фторхинолоны.

ββ-лактамные антибиотикиАмоксициллин является одним из

наиболее хорошо изученных и широкоиспользуемых антибиотиков при тера-пии обострений ХОБЛ. В настоящеевремя он не рекомендован к исполь-зованию в странах с высокой распро-страненностью микроорганизмов,продуцирующих β-лактамазы [25], од-нако сохраняет свое значение в регио-нах с невысокой устойчивостью к немуH. influenzae. По данным исследованияPROTEKT, доля штаммов H. influenzae,продуцирующих β-лактамазы, в миреколеблется от 1,8 до 65% [30]. Соглас-

21

Клинические рекомендации

2*2004

Базисныйклинический

статусПатогены Антибактериальная

терапияКритерии и факторы риска

1. Острыйтрахеобронхит

Отсутствие структурных фоновыхизменений легких, острый кашель ипродукция мокроты

Обычно вирусы Не требуется, при продолжи-тельной симптоматике – мак-ролиды или тетрациклины

2. Простой хро-нический брон-хит

Повышение объема мокроты и степениее гнойностиОФВ1 > 50%Нет других факторов риска

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae (возмож-на резистентность к β-лактамам)

АминопенициллиныТетрациклиныТриметоприм/сульфаметок-сазол

3. Осложненныйхроническийбронхит

Повышение объема мокроты и степениее гнойности + 1 признак из:

– ОФВ1 < 50%– пожилой возраст– более 4 обострений в год– значительный коморбидный фон– прием глюкокортикостероидов

Как во 2-й группе + грамотрица-тельная флора (Klebsiella pneumoni-ae и др.) у пациентов с ОФВ1 < 50%(часто резистентность к β-лакта-мам)

ФторхинолоныИнгибиторозащищенные пе-нициллины Цефалоспорины II или III ге-нерации Макролиды II генерации

4. Хроническаябронхиальнаяинфекция

Как для 3-й группы + постоянная про-дукция гнойной мокроты в течение го-да

Как в 3-й группе + + Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa

Ципрофлоксацин или другиеантисинегнойные препаратывнутривенно

Таблица 1. Схема антибактериальной терапии при бронхитах и обострении ХОБЛ [26]

22

но российским данным, число резис-тентных штаммов H. influenzae не пре-вышает 5% [31], что позволяет по-прежнему рекомендовать амоксицил-лин при обострении ХОБЛ.

Комбинация амоксициллина с кла-вулановой кислотой обладает высокойактивностью против H. influenzae иM. catarrhalis, продуцирующих β-лак-тамазы, а также против других грамо-трицательных микроорганизмов (кро-ме P. aeruginosa), благодаря чему ком-бинированный препарат может ис-пользоваться при терапии тяжелыхобострений ХОБЛ.

Некоторые пероральные цефалос-порины II–III генераций (цефуроксимааксетил, цефиксим) также могут при-меняться при обострении ХОБЛ. Этипрепараты имеют удобный режим до-зирования (1–2 раза в сутки) и доста-точную активность по отношению к ос-новным респираторным патогенам,включая и грамотрицательную флору(цефиксим менее активен противS. pneumoniae). Недостатком всегокласса β-лактамных антибиотиков яв-ляется субоптимальная легочная фар-макокинетика (невысокие концентра-ции в тканях и биологических жидкос-тях) [32].

МакролидыНовые макролиды (азитромицин,

кларитромицин) обладают значимымипреимуществами перед эритромици-ном: высокая стабильность в кислой

среде, меньшая зависимость биодос-тупности от приема пищи, хорошаяпереносимость. Препараты имеютдлительный период полувыведения,обеспечивают более высокие концен-трации в тканях и жидкостях организ-ма и имеют удобный режим дозирова-ния (1–2 раза/сут).

Новые макролиды сохраняют вы-сокую активность по отношению кграмположительным бактериям и ати-пичным микроорганизмам и характе-ризуются хорошей активностью в от-ношении H. influenzae (особенно азит-ромицин), что позволяет использоватьих при обострении ХОБЛ [33]. По дан-ным исследования PROTEKT, числоштаммов H. influenzae, резистентных казитромицину и кларитромицину, со-ставляет 0,2 и 0,5%, однако отмеченатенденция к росту доли H. influenzae спромежуточной чувствительностью ккларитромицину [30].

Фторхинолоны Фторхинолоны второго поколения

(ципрофлоксацин, офлоксацин) тра-диционно широко используются приобострении ХОБЛ. Препараты данногокласса обладают привлекательными

фармакокинетическими свойствами:способностью создавать высокие кон-центрации в слизистой бронхов и мок-роте, высокой биодоступностью(70–95%), низким связыванием с бел-ками плазмы (10–30%), возможностьюназначения 2 раза в сутки. Фторхино-лоны обладают высокой активностьюпротив H. influenzae и M. catarrhalis,других грамотрицательных бактерий,внутриклеточных патогенов, а ципроф-локсацин также является единствен-ным пероральным препаратом, актив-ным против P. aeruginosa. В некоторыхисследованиях была показана болеевысокая эффективность ципрофлокса-цина при обострении ХОБЛ по сравне-нию с другими препаратами (кларит-ромицином, цефуроксимом) [34, 35].

Основным недостатком фторхино-лонов второго поколения является ихневысокая активность по отношению кS. pneumoniae. Новые, так называемые“респираторные” фторхинолоны (лево-флоксацин, моксифлоксацин) лишеныданного недостатка и характеризуютсяхорошей и высокой антипневмококко-вой активностью, включая и резистент-ные к пенициллину штаммы. Длитель-ный период полувыведения (6–8 и 12 ч)и постантибиотический эффект даютвозможность назначать их 1 раз в сутки.Левофлоксацин по клинической и бак-териологической эффективности срав-ним с цефуроксимом, кларитромици-ном, азитромицином [36–38], превос-ходя цефаклор по бактериологическойэффективности [39]. По данным мас-штабного метаанализа [4] суммарнаяклиническая и бактериологическая эф-фективность моксифлоксацина приобострении ХОБЛ составила 95 и 92%.

Недостатком новых фторхиноло-нов является их низкая активность поотношению к некоторым грамотри-цательным бактериям (в частности,P. aeruginosa).

У всех рекомендуемых фторхино-лонов существуют как парентераль-ные, так и пероральные формы, чтопозволяет использовать их в режиместупенчатой терапии.

Средние дозы рекомендуемых длятерапии обострения ХОБЛ антибиоти-ков и длительность лечения представ-лены в табл. 2.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте

www.atmosphere-ph.ru

Клинические рекомендации

2*2004

Для терапии инфекционныхобострений ХОБЛ применя-ются в основном ββ-лактамы,макролиды и фторхинолоны.

* В первый день 500 мг. ** У препарата замедленного высвобождения.

Таблица 2. Антибиотики, используемые для терапии обострения ХОБЛ

Антибиотик Путь введения

Рекоменду-емая разо-

вая доза, мг

Кратностьвведения

в сутки

Длитель-ность тера-

пии, сут

Амоксициллин Per os 500 3 7–10Амоксициллин/ Per os 625 3 7–10клавуланат Per os 1000 2

Внутривенно 1200 3Азитромицин Per os 250* 1 5Кларитромицин Per os 250 2 7–10

Per os 500** 1Внутривенно 500 2

Цефуроксима аксетил Per os 500 2 7–10Цефуроксим Внутривенно 750 3Цефиксим Per os 400 1 7–10Ципрофлоксацин Per os 500–750 2 10–15

Внутривенно 200–400 2Офлоксацин Per os 400 2 7–10

Внутривенно 400 2Моксифлоксацин Per os 400 1 5

Внутривенно 400 1Левофлоксацин Per os 500 1 5–7

Внутривенно 500 1