Т К АЧ У К В . А . Э С ТА Ф Е Т Н А Я П Е Р Е Д А Ч А Р Е Г У Л Я ТО Р Н О ГО С И Г Н А Л А

13

Б И О Л О Г И Я

©

Ткач

ук В

.А.,

20

00

Б И О Л О Г И Я

ЭСТАФЕТНАЯ ПЕРЕДАЧА РЕГУЛЯТОРНОГО СИГНАЛА

В. А. ТКАЧУК

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

RELAY-TYPE TRANSDUCTION

OF A REGULATORY SIGNAL

V. A. TKACHUK

In response to neural, hormonal and mechani-

cal stimulation, most cells in our organism are

able to produce hormones, prostaglandins,

growth factors etc. These substances, in their

part, alter the secretory activity of other cell

types. On account of this activity the regulatory

signal can reach organs and tissues which are

not directly accessible for the primary stimuli.

Под действием нервных, гормональных или

механических стимулов большинство кле-

ток нашего организма способно произво-

дить гормоны, простагландины, факторы

роста и т.п. Эти вещества, в свою оче-

редь, изменяют секреторную активность

клеток другого типа, в результате чего

регуляторный сигнал может достигать

органов и тканей, недоступных для первич-

ных стимулов.

ВВЕДЕНИЕ

Во главе всех регуляторных процессов в нашем орга-

низме находятся мозг и железы внутренней секреции.

Свою функцию они выполняют путем секреции нейро-

медиаторов и гормонов. В последние годы было обна-

ружено, что многие другие клетки человека и животных

также секретируют биологически активные вещества и

обладают системами хемо- и механорецепции. Оказа-

лось, что практически все клетки нашего организма

могут сообщать друг другу о состоянии своих метабо-

лических и физиологических процессов с помощью

химических и физических сигналов. Мы обсудим меха-

низмы межклеточной коммуникации на примере мозга

и кровеносных сосудов.

РЕГУЛЯЦИЯ ЭНДОКРИННОЙ ЖЕЛЕЗЫ МЕТАБОЛИТОМ

Функциональная активность железы внутренней сек-

реции может регулироваться субстратом, на который

направлено действие секретируемого гормона. Так, на-

пример, глюкоза стимулирует секрецию инсулина под-

желудочной железой, а инсулин понижает концентра-

цию глюкозы в крови, облегчая ее транспорт в печень и

мышцы, и тем самым устраняет стимулирующее влия-

ние сахара на поджелудочную железу.

По такому же принципу изменяется уровень пара-

тироидного гормона и кальцитонина в крови. Эти гор-

моны регулируют концентрацию ионов кальция и фос-

фата в крови. Паратироидный гормон стимулирует

выход минеральных веществ из костной ткани и тормо-

зит выброс фосфата почками и кишечником, в результа-

те чего повышается концентрация Са

2+

и фосфата в кро-

ви. Кальцитонин, напротив, стимулирует поступление

Са

2+

и фосфата из крови в кость, в результате чего содер-

жание этих ионов в крови снижается. При уменьшении

концентрации Са

2+

в крови усиливается секреция пара-

тироидного гормона и ослабляется кальцитонина. Это

приводит к возрастанию уровня Са

2+

в крови, а следова-

тельно, к подавлению секреции паратироидного гормо-

на и усилению секреции кальцитонина.

Подобная регуляция, происходящая по механизму

отрицательной обратной связи, может успешно справ-

www.issep.rssi.ru

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , ТОМ 6 , № 1 1 , 2 0 0 0

14

Б И О Л О Г И Я

ляться с поддержанием гомеостаза, но не в состоянии

обеспечивать все реакции приспособления организма

к изменению факторов внешней среды. Так, например,

надпочечники производят одни и те же гормоны (адре-

налин и глюкокортикоиды) в ответ на столь различные

воздействия, как голод, холод, боль, страх и т.п. Для

того чтобы эндокринная система могла реагировать на

стрессовые воздействия, а также на свет, звуки, запахи

и т.п., очевидно, что должна осуществляться ее связь с

органами чувств и центральной нервной системой.

Эту связь осуществляют две нейроэндокринные желе-

зы: гипоталамус и гипофиз.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ

Мозг воспринимает сигналы от всех тканей организма.

Это происходит путем возбуждения афферентных

(идущих к мозгу) нервных волокон, а также благодаря

изменению состава или температуры крови, питающей

мозг. Полагают, что все сигналы, идущие от органов

чувств, а также от других тканей в мозг, анализируются в

его высших отделах, после чего мозг направляет “распо-

рядительные” нервные стимулы в гипоталамус (рис. 1).

В ответ на это гипоталамус секретирует так называемые

рилизинг-факторы: тиреолиберин, соматолиберин,

пролактолиберин, гонадолиберин, кортиколиберин,

пролактостатин, соматостатин. Большинство из рили-

зинг-факторов – это короткие пептиды, которые выде-

ляются аксонами гипоталамуса на клетки гипофиза.

Каждый из либеринов взаимодействует с определен-

ной группой клеток, которые в ответ на это секретиру-

ют соответствующий тропный гормон. Влияние на ги-

пофиз статинов противоположное: они подавляют

секрецию тропинов.

Тропные гормоны – это белки, которые выделяют-

ся гипофизом в общий круг кровообращения. Попадая

на эндокринные железы, они стимулируют синтез и

секрецию соответствующих гормонов: тиреотропин –

тироксина и трииодтиронина, лютеонизирующий и

фолликулостимулирующий гормон – половых стеро-

идных гормонов, адренокортикотропный гормон

(АКТГ) – глюкокортикоидов и т.д.

В этой системе передачи сигнала от центральной

нервной системы до эндокринных желез (например,

надпочечников) на каждой ступени возрастает количе-

ство секретируемого гормона. Так, один нанограмм кор-

тиколиберина, секретируемого гипоталамусом, приво-

дит к синтезу в гипофизе около 10 мкг АКТГ, который,

попадая на надпочечники, вызывает образование не-

скольких миллиграммов кортизола. Эта эстафетная

передача может приводить к усилению первичного

сигнала более чем в миллион раз. Кроме того, последо-

вательное участие в этом процессе нескольких эндо-

кринных желез обеспечивает интеграцию разных регу-

ляторных воздействий, позволяет регулировать силу

сигнала, значительно увеличивая или ослабляя его в за-

висимости от состояния организма.

Еще одна особенность эстафетной системы прове-

дения сигнала заключается в том, что одним стимулом

можно вызвать образование нескольких разных гормо-

нов, то есть запустить несколько регуляторных сигна-

лов (рис. 2). Так, например, при стрессе стимулируется

следующий путь нейроэндокринной регуляции: гипо-

таламус–кортиколиберин–гипофиз–АКТГ–надпочеч-

ник–кортизол. АКТГ – это полипептид, состоящий

из 39 аминокислот, который образуется из белка-пред-

шественника путем его протеолиза. Помимо АКТГ из

С-концевой части белка-предшественника образуется

еще один пептид –

β

-липотропный гормон (ЛТГ),

дальнейший протеолиз которого приводит к образова-

нию либо

γ

-ЛТГ и

β

-эндорфина, либо

β

-меланоцит-

стимулирующего гормона (МСГ) и

γ

-эндорфина. Об-

разующийся при стрессе

β

-ЛТГ несет в своей структуре

также последовательность

α

-эндорфина и мет-энкефа-

лина. Следовательно, при стрессе за счет протеолиза

одного и того же белка может образовываться несколь-

ко нейропептидов, в том числе и так называемые эндо-

генные опиоиды (эндорфины и энкефалины). Эти гор-

моны вызывают обезболивающий эффект и чувство

эйфории при связывании с опиоидными рецепторами,

теми самыми, на которые действуют морфиноподоб-

ные наркотики.

АКТГЛГФСГПрСТГТТГ

Гипофиз

ТЛ СЛ СC ПЛ ПC ГЛ КЛ

Гипоталамус

ЦНС

Рис. 1.

Регуляция эндокринных желез центральнойнервной системой (ЦНС). Красные стрелки – стиму-лирующее, а синие – ингибирующее влияние гормо-нов. ТЛ – тиреолиберин, СЛ – соматолиберин, ПЛ –пролактолиберин, ГЛ – гонадолиберин, КЛ – корти-колиберин, ПС – пролактостатин, СС – соматостатин,ТТГ – тиреотропный гормон, СТГ – соматотропныйгормон, Пр – пролактин, ФСГ – фолликулостимули-рующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон,АКТГ – адренокортикотропный гормон

Т К АЧ У К В . А . Э С ТА Ф Е Т Н А Я П Е Р Е Д А Ч А Р Е Г У Л Я ТО Р Н О ГО С И Г Н А Л А

15

Б И О Л О Г И Я

Возникновение нескольких регуляторных сигна-

лов под влиянием всего одного стимула позволяет орга-

низму одновременно изменять спектр своих функций,

например в случае стресса активировать обмен углево-

дов (глюкокортикоиды) и липидов (липотропины), а

также уменьшать чувство боли (эндорфины и энкефа-

лины), стимулировать иммунную систему (меланоцит-

стимулирующий гормон).

Приведенные примеры свидетельствуют, что пере-

дача регуляторного сигнала от одних клеток к другим

происходит путем умножения сигнала. При этом в от-

вет на одно воздействие образуется, как правило, не

один, а несколько гормонов, каждый из которых имеет

свои рецепторы на клетках и, связываясь с ними, вы-

зывает свой спектр биологических эффектов.

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ

АКТГ рецептируется не только клетками коры надпо-

чечников, где он стимулирует образование глюкокорти-

коидных гормонов, но и клетками гипоталамуса и коры

головного мозга, в результате чего он влияет на работу

центральной нервной системы (ЦНС), вызывая консо-

лидацию памяти, то есть ее превращение из кратковре-

менной в долговременную. Стоит ли говорить о том,

сколь важно запомнить события, вызвавшие стресс, для

того, чтобы в будущем избежать этого стресса или под-

готавливаться к нему соответствующим образом.

Помимо АКТГ все другие гормоны, образование

которых находится под контролем гипоталамуса и ги-

пофиза, также влияют на функционирование этих эн-

докринных тканей, а также на ЦНС, например поло-

вые гормоны, которые формируют половой инстинкт и

определяют многие другие поведенческие реакции. Все

это свидетельствует о том, что нейроны, как и другие

клетки нашего организма, находятся под контролем

эндокринной системы регуляции. Нервная система –

эволюционно самая поздняя регуляторная система ор-

ганизма – имеет как управляющие, так и подчиненные

связи с эндокринной системой. Поэтому нельзя рас-

сматривать каждую из этих систем в отдельности. У

высших животных и человека функционирует единая

нейроэндокринная система регуляции. Эта регулятор-

ная система включает в себя также другие органы и тка-

ни (печень, мышцы, почки, кровь), которые имеют не

только подчиненную, но и управляющую функцию,

так как секретируют в кровь гормоны, простагланди-

ны, факторы роста, цитокины и другие биологически

активные вещества, влияющие (в числе прочего) на ра-

боту мозга и желез внутренней секреции.

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ХЕМО- И МЕХАНОРЕЦЕПЦИЕЙ

Взаимодействие между системами хеморецепции и ме-

ханорецепции удобно рассмотреть на примере клеток

кровеносного сосуда. Изнутри сосуд покрыт монослоем

эндотелиальных клеток, которые служат молекуляр-

ным ситом для всех веществ, растворенных в крови.

Кроме того, они делают внутреннюю поверхность со-

суда неадгезивной, то есть препятствуют прилипанию

клеток крови к сосудистой стенке. Очень важна также

эндокринная функция эндотелиальных клеток.

Многие гормоны, имея гидрофильную природу, не

могут проникать через эндотелиальный барьер в глубь

сосуда, а затем достигать определенного органа. Они

действуют на эндотелиальные клетки и вызывают в них

образование новых межклеточных регуляторов: эндоте-

лина и тромбоксана, которые стимулируют сокращение

гладкомышечных клеток в стенке сосуда, а также агрега-

цию клеток крови (рис. 3). Эти же гормоны стимулиру-

ют образование в эндотелиальных клетках простацик-

лина и оксида азота (газ NO), которые вызывают

расслабление гладкомышечных клеток и препятствуют

агрегации тромбоцитов. Таким образом, в результате се-

креции эндотелием эндотелина, тромбоксана, проста-

циклина и NO может произойти либо сужение сосуда и

усиление тромбоза (если секреция тромбоксана и эндо-

Стресс

Кортиколиберин

Гипоталамус

ЦНС

Белок-предшественник

АКТГ β-ЛТГ(1–91)

N

N

С

С

γ-ЛТГ(1–58)

β-Эндорфин(61–91)

β-МСГ(41–58)

γ-Эндорфин(61–77)

α-Эндорфин(61–76)

Мет-энкефалин(61–65)

Рис. 2.

Образование белковых и пептидных гормо-нов в гипофизе из общего белка-предшественникапод действием стресса. ЛТГ – липотропный гормон,МСГ – меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ –адренокортикотропный гормон

С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , ТОМ 6 , № 1 1 , 2 0 0 0

16

Б И О Л О Г И Я

телина превышает секрецию простациклина и NO), ли-

бо расширение сосуда и ослабление тромбоза (если сек-

реция тромбоксана и эндотелина слабее, чем секреция

простациклина и NO).

Спектр гормонов и уровень их секреции эндотелием

зависит от эндокринных сигналов, которые действуют

на эндотелиальную клетку, а также от функционального

состояния эндотелия. Для регуляции давления и скоро-

сти протекания крови по сосудам чрезвычайно важно,

что эндокринный ответ эндотелия зависит также от ме-

ханических сигналов, поступающих на клетки монослоя.

Когда скорость протекания крови по сосудам повышает-

ся, это вызывает “напряжение сдвига” мембраны эндо-

телиальной клетки, в результате чего она вырабатывает

NO, расширяющий сосуд. Данная рефлекторная реак-

ция позволяет немедленно открывать так называемые

коллатерали (сосудистые шунты), когда по какой-то при-

чине перекрывается кровоток по основной магистрали.

При высоком давлении крови происходит растяже-

ние сосуда, которое также воспринимается клетками

сосудистой стенки. Происходит возбуждение так назы-

ваемых рецепторов растяжения. В ответ на это в клет-

ках кровеносных сосудов повышается синтез белков,

секретируются гормоны, факторы роста и коллаген,

усиливается также деление клеток, поэтому при хрони-

ческом действии этого стимула (например, вследствие

гипертонии) просвет сосуда уменьшается.

Таким образом, эндотелий, выстилающий внут-

реннюю поверхность кровеносного сосуда, может вос-

принимать многочисленные гормональные и механи-

ческие сигналы, интегрировать все эти воздействия и

отвечать на них секрецией собственных гормонов, ко-

торые регулируют активность близлежащих гладкомы-

шечных клеток. Эти клетки, в свою очередь, могут не

только сокращаться и расслабляться, определяя тем са-

мым величину кровяного давления, но также секрети-

руют гормоны и факторы роста, которые влияют на

функциональное состояние снабжаемых кровью орга-

нов, а также клеток крови и эндотелия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Механизм эстафетной передачи регуляторного сигнала

в кровеносном сосуде очень похож на гипоталамо-ги-

пофизарный путь проведения сигнала от ЦНС на эндо-

кринные железы. Подобная эстафетная передача регу-

ляторного сигнала от одного типа клеток к другому

функционирует также в печени, мышцах, почках, же-

лудке и других органах.

Механическое воздействие испытывают практиче-

ски все ткани нашего организма. Так, например, при

растяжении клеток мышечной и костной ткани стиму-

лируется их рост, активируется синтез специфических

белков, увеличивается объем межклеточного прост-

ранства, то есть происходит гипертрофия ткани. Растя-

жение легких при каждом вдохе воздуха вызывает сек-

рецию специальных липидов, защищающих альвеолы

от слипания, а также от повреждения воздухом и взве-

шенными в нем частицами. Показано, что механичес-

кое растяжение любой ткани нашего организма может

приводить к активации тех самых внутриклеточных

процессов, которые опосредуют действие гормонов и

других биологически активных веществ (повышению

концентрации Са

2+

в цитоплазме, фосфорилированию

белков), в результате чего в этих тканях стимулируются

рост и дифференцировка клеток, синтез белков, секре-

ция гормонов, простагландинов и факторов роста. По-

добным образом осуществляется взаимосвязь между

системами нейроэндокринной регуляции и механоре-

цепции в нашем организме.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1.

Розен В.Б

. Основы эндокринологии. М.: Изд-во МГУ, 1994.

2.

Ткачук В.А

. Введение в молекулярную эндокринологию.М.: Изд-во МГУ, 1983.

3.

Ткачук В.А

. Молекулярные механизмы нейроэндокриннойрегуляции // Соросовский Образовательный Журнал. 1998.№ 6. С. 16–20.

Рецензенты статьи

Н.Б. Гусев, О.Н. Кулаева

* * *

Всеволод Арсеньевич Ткачук, профессор, член-кор-респондент РАН и РАМН, зав. кафедрой биологическойи медицинской химии факультета фундаментальноймедицины МГУ, руководитель лаборатории молеку-лярной эндокринологии Российского кардиологичес-кого центра. Автор 200 статей, посвященных рецепциигормонов и внутриклеточной сигнализации, двух мо-нографий и одного учебника.

Тромбин,серотонин,

АДФ,ацетилхолин,

гистамин,брадикинин

NO, простациклин Эндотелин, тромбоксан

ТромбоксанNO, простациклин

Ингибированиеагрегации Агрегация

Расслабление Сокращение

Рис. 3.

Регуляция гормонами клеток сосуда и кро-ви. Желтым цветом показаны эндотелиальные, арозовым – гладкомышечные клетки сосуда, сирене-вым – тромбоциты. NO – оксид азота