Download ppt - 免疫缺陷病 ( immunodeficiency disease )

免疫缺陷病免疫缺陷病((immunodeficiency diseaseimmunodeficiency disease))

上海交通大学医学院附属新华医院上海交通大学医学院附属新华医院儿内科儿内科

陈嫕陈嫕

小儿免疫系统发育单核 / 巨噬细胞中性粒细胞 T 淋巴细胞及细胞因子 B 淋巴细胞及 Ig

补体和其他免疫分子

新生儿出生时 T 淋巴细胞

T 细胞总数少 CD4+T 细胞相对较多， CD4/CD8 比例高达

3~4

Th2 细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病 CD45RA+T 细胞比例较大， CD45RO+T 细

胞比例较少细胞因子产生不足： IFN-γ 和 IL-4 等

可达正常成人水平但自身合成的数量很低，主要是来自母体母体 IgG 出生后逐渐被分解代谢 6 个月时母体来源 IgG 全部消失，因此 3~6 月

龄婴儿血清 IgG 水平降到最低点 1 岁时 IgG 达到成人的 60% ， 6 岁时才能达

到成人 100% 的水平

新生儿出生后 IgG 的变化

IgG 分为 IgG1 、 IgG2 、 IgG3 和 IgG4 四个亚类

自身合成 IgG 各亚类的发育过程不全相同，达成人水平的年龄为： IgG1 为 5 岁； IgG3 在 10

岁左右； IgG2 和 IgG4 约为 14 岁

母体的 IgM 不能通过胎盘，出生时胎儿自身合成的血清 IgM 含量小于 200-300mg/L

正常新生儿出生 4-7 天以后 IgM 迅速上升，可能与肠道细菌抗原刺激导致的 IgM 免疫应答有关

如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己”抗原的刺激，可能存在着宫内感染

新生儿出生后 IgM 的变化

新生儿出生后 IgA 的变化

不能通过胎盘， 1 岁时 20% ， 12 岁时达成人水平

脐带血 IgA 很少超过 50mg/L ，若增高同样提示宫内感染的可能

生后 2-3 周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到 IgA

IgA 的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护

健康儿童血清免疫球蛋白含量（ g/L ）

年龄组年龄组 IgGIgG IgAIgA IgMIgM

新生儿新生儿 5.190-10.790(8.490)

0.001-0.018(0.0009)

0.018-0.120(0.069)

4m-4m-3.050-

6.870(4.970)0.110-

0.450(0.280)0.310-

0.850(0.580)

7m-7m-4.090-

7.030(5.560)0.210-

0.470(0.340)0.330-

0.730(0.530)

1y-1y-5.090-

10.090(7.590)0.310-

0.670(0.490)0.980-

1.780(1.380)

3y-3y-6.600-

10.39(8.240)0.580-

1.000(0.790)1.100-

1.800(1.450)

7y-7y-7.910-

13.070(10.720)0.850-

1.710(1.280)1.200-

2.260(1.730)

12y-12y-8.270-

14.170(11.220)0.860-

1.920(1.390)1.220-

2.560(1.890)小儿内科学， 1995:413

免疫缺陷病免疫缺陷病 == 抵抗力低下抵抗力低下

？？

免疫缺陷病定义（ immunodeficiency ， ID ）

是指免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞噬细胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、白细胞介素、补体和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合症。

免疫缺陷病分类免疫缺陷病分类

原发性：相关基因突变或缺失原发性：相关基因突变或缺失

继发性：生后环境因素影响继发性：生后环境因素影响

以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（ 50% ）联合免疫缺陷（ 20% ）吞噬细胞数量和功能缺陷（ 18% ）以 T 淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（ 10

% ）补体缺陷（ 2% ）免疫缺陷伴其它重要特征免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病

原发性免疫缺陷病分类（七大类）

发病率以活产婴计算： 1/10000

（ 1981 年日本和 1983 年澳洲的报道）香港报道： 1/8000

目前我国大陆尚无统计学报道按 1/10000 的发病率，我国每年新出生的 2500

万新生儿中应有 2500 个，累计病例至少 3~8万我院 30 年来（ 1980 年）共发现 150 多例

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 == 反复感染反复感染

？？

临床表现（三大症状）临床表现（三大症状）

反复感染反复感染自身免疫性疾病自身免疫性疾病肿瘤肿瘤

严重感染不易治疗好的感染反复感染条件性致病菌感染

感染

自身免疫性疾病

与自身免疫相关的免疫缺陷病

X 性联无丙种球蛋白血症选择性 IgA 缺乏症普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全高 IgM 血症慢性肉芽肿病补体缺陷湿疹 - 血小板减少伴免疫缺陷

易伴发的自身免疫性疾病

关节炎SLE ，关节炎血细胞减少症ITP中性粒细胞减少克隆氏病SLE溶血性贫血

免疫缺陷病患儿发生自身免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人免疫疾病的机会比正常人群高（群高（ 0.01%~14%0.01%~14% ））

肿瘤免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高 100-300 倍

一年中有 8次以上中耳炎一年中有 2次以上严重鼻窦炎一年中有 2次以上肺炎在非常见部位发生深部感染 2次以上反复发生深部皮肤或脏器感染需要应用静注抗生素才能清除感染非常见或条件性致病菌感染家庭有 PID 病史者

原发性免疫缺陷病预警症状病史

生长发育缓慢或仃滞 1 岁以后缺乏淋巴结或扁桃体皮肤病变：毛细血管扩张，出血点，皮肤霉菌红斑性狼瘡样皮疹等共济失调 (A-T)

一岁以后出现的顽固性鹅口疮慢性口腔溃疡

体征

具有以上两个或两个以上的征象，就需要提高警惕。具有以上两个或两个以上的征象，就需要提高警惕。

实验室检查

初筛试验

进一步检查

特殊或研究性实验

初筛试验

血清免疫球蛋白 IgG ， IgM ， IgA

（ B 细胞功能）外周血淋巴细胞计数及形态胸腺： X 线检查

白细胞计数或四唑氮兰试验（ NBT试验）补体

CD3 、 CD4 、 CD8 （ T 细胞亚群） CD19 （ B 细胞数量） CD56/16 （ NK 细胞）

IgG 亚类（ 1~4 ）

进一步检查

特殊 /研究性实验

细胞因子： IL-

2 ， IL2R ， IFN ， IFNR

基因检测： BTK ， CD40L ， WASP

思考题思考题

免疫缺陷病的诊断有哪些方法？免疫缺陷病的诊断有哪些方法？

XX连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症

选择性选择性 IgAIgA 缺陷缺陷

胸腺发育不全胸腺发育不全

联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病

几种常见的原发性免疫缺陷病几种常见的原发性免疫缺陷病

Ｘ连锁无丙种球蛋白血症（ X-linked agammaglobulinaemia ， XLA

）又称 Bruton 病（ 1952 年发现） 1993 年发现本病与编码前 B 细胞胞浆内酪氨酸激酶（ pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase ， bt

k ）基因突变有关

突变可致 B 细胞发育的信号传导受到障碍，使 B

细胞分化受阻，导致成熟 B 淋巴细胞大量减少突变的形式多样，目前文献报道有 180 种以上　

男性

4 ~ 6 月龄以后起病

反复化脓性细菌性感染

多为呼吸道感染，也有全身感染

临床特点

几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下

IgG < 2g/L ( <200mg/dl )

IgA <0.02g/L ( <2mg/dl )

IgM <0.1g/L ( <10mg/dl )

循环 B 细胞显著，通常占总淋巴细胞 0.5% 以下

T 淋巴细胞细胞的数量和功能均无损

btk 基因缺损，基因定位于 X 染色体长臂 Xq21.3-22位

置

免疫学特征

T 细胞亚群变化

B 细胞和 NK 细胞变化

62145-62155

62155-62145

Exon10R

Exon10F

Btk 基因突变cDNA

mutation:

989_999delTGA

CTCGGAGTins

GGTGGTATTC

CAAA

Codon change:

MTRS286_289R

WYSK

Mother status:

carrier

与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别

特征特征

年龄年龄IgMIgM

IgGIgG

IgAIgA

分子缺陷分子缺陷BB 细胞细胞IgGIgG 替代替代 ??

XLAXLA

先天（＞ 6mo ）低缺如 / 低缺如 / 低B 细胞酪氨酸激酶缺如 / 低是

婴儿暂时性低丙球血症婴儿暂时性低丙球血症

1~2 岁正常低正常未明存在不

是一组病因不明的、主要影响抗体合成的 PID

是一种迟发性免疫缺陷病 CVID 免疫学特征

常见变异型免疫缺陷病（ Common Variable Immunodeficiency ， CVID ）

• 抗体形成缺损 IgG <2.5g/L ( <250mg/dl )

IgA 大多数病人也降低 IgM 大多数病人也降低

• 循环 B 细胞 • 细胞免疫：正常或缺乏辅助功能

起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主），起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主），男女男女

都可发病都可发病

高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病

淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤增多淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤增多

自身免疫性疾病增多自身免疫性疾病增多

（溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等）（溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等）

淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病

（淋巴组织增生）（淋巴组织增生）

临床特点

与 CVID鉴别

特征特征

年龄年龄性别性别IgMIgM

IgGIgG

IgAIgA

分子缺陷分子缺陷TT 细胞细胞

XLAXLA

先天（＞ 6mo ）男低缺如 / 低缺如 / 低B 细胞酪氨酸激酶正常

CVIDCVID

任何年龄男、女低低低未明正常或缺乏辅助功能






发病率：白种人 1/500~1500 ，日本人 1/18500 ，中国人 1/5000~10000

Th2 细胞对 B 细胞合成 IgA调控失调有关男女均可发病，家族中可数人发病轻症无症状婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道）可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良

血清 IgA 低于 0.05g/L ， IgM 、 IgG 正常或升高

分泌型 IgA明显减少部分病例血清 IgA 可逐渐升至正常水平应避免使用 IVIG ，易产生抗 IgA 抗体而发生过敏反应




联合免疫缺陷病（联合免疫缺陷病（ SCIDSCID ））


胸腺发育不全又称 DiGeorge 综合征

（ 1964 年）

目前已知 80%~90% 的 Digeorge 综合征存在着染色体 22q11 的微基因缺失

染色体 22q11 的微基因缺失可包括一组疾病，目前称之为 CATCH22 综合征

CATCH 22 （取共同的病损首位字母）

Cardiac defects

Abnormal facies

Thymus hypoplasia

Cleft palate

Hypocalcemia

心脏缺陷面容异常胸腺发育不良腭裂低血钙

胸腺发育不全

甲状旁腺发育不全

Ⅲ-Ⅳ咽弓发育不良

Ⅰ-Ⅱ 咽弓发育不良

主要表现（四大临床症状）

T 细胞减少

反复感染（病毒感染）

低钙血症

手足搐搦

心血管异常

法乐四联征和大血管异常（如主动脉弓中断等）

面颅发育异常

腭裂、人中短和低位耳等

男孩14 个月支气管肺炎先心病免疫功能低下低钙血症左侧面瘫

DiGeorge 综合症

外周血淋巴细胞计数减少（即 <1000

个 /mm2 ） CD3+T 淋巴细胞减少明显血清免疫球蛋白正常或减少，而 IgE 升高血钙降低，血磷升高，甲状旁腺素也降低胸部 X线片检查胸腺影缺如

实验室检查

正常胸腺

6 个月以内的婴儿看到胸腺阴影，一般在10g 以上

看不到阴影，多在 4g 以内预示胸腺发育不良

DiGeorge 综合症胸腺缺如的胸片






是一组疾病，常染色体隐性遗传的 SCID男女均可发病，而 X 性连锁遗传的 SCID仅见于男性

临床表现早期、反复、严重霉菌，细菌和病毒感染最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌

感染（特别是鹅口疮）有时新生儿期麻疹样皮疹可能是 SCID 的唯一症状，其

原因可能与轻微移植物抗宿主反应（ GVHR ）多在 1 岁内死于严重感染

严重联合免疫缺陷（ Severe combined immunodeficiency ， SCID ）

T- B+NK-Ig-

X 性连锁遗传的 SCID 约占总病例的 50%~60% ，最常见的遗传学改变为细胞因子 IL-2 、 IL-

4 、 IL-7 、 IL-9 和 IL-15所共有的受体链（

c ）发生突变

常染色体隐性遗传的 SCID往往有 JAK3 基因缺陷。由于 JAK3 可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与 c所启始的信号传递

常染色体隐性遗传

有重组酶活化基因（ RAG-1 和 RAG-2 ）的突变，从而导致 T 、 B 细胞表面的抗原受体形成障碍

约 50%还可以表现为腺苷脱氨酶（ ADA ）的缺陷

少数，网状发育不良为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍

T-B-NK+Ig-

Figure: a photo of a patient with SCID candida albicans in the mouth

男孩， 8 个月反复肺炎、鹅口疮一个舅舅出生后 6mo 不明原因死亡T-B+NK-Ig ↓

Figure: a photo of a patient with SCID GVHD and BCG accination

男孩， 4 个半月发热，肺炎，肝脾肿大，卡介苗接种后 3 个月仍留有溃疡，输血后出现皮疹和腹泻

T 细胞亚群变化

B 细胞和 NK 细胞变化

Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 IL2RG gene PCR direct sequencingIL2RG gene PCR direct sequencing

IVS6-17

Deletion in patient

Normal control: Intron 6

IVS7-11

Deletion in patient

Normal control: Intron 7

487bp deletion

Patient 1: deletion between Intron 6 and intron 7

Deletion mutation from Deletion mutation from intron 6 to 7 including exon intron 6 to 7 including exon 7 and 2 primer site (IVS6-7 and 2 primer site (IVS6-71 to IVS7-11del487) 71 to IVS7-11del487)

Predicted frameshift start Predicted frameshift start at arginine 285 with stop at arginine 285 with stop codon (TAA)created at codon (TAA)created at position 342, predicted position 342, predicted premature termination premature termination (R285fsX342) (R285fsX342)

Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) – Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) – Patient 1 PCR-agarose gel electrophoresis Patient 1 PCR-agarose gel electrophoresis

Causative gene: IL2RG Causative gene: IL2RG in X-chromosomein X-chromosome

PCR amplified for PCR amplified for each exon for each exon for sequencingsequencing

No PCR product for No PCR product for amplification of exon amplification of exon 6, 7 and 86, 7 and 8

Suspected large Suspected large deletion, try other deletion, try other primer pairs primer pairs combinationcombination

Deletion mutation Deletion mutation including exon 7 and 2 including exon 7 and 2 primer site found primer site found (IVS6-71 to IVS7-(IVS6-71 to IVS7-11del487) 11del487)

Mother diagnosed as Mother diagnosed as heterozygous carrier heterozygous carrier by PCR directlyby PCR directly

Primer PairExon 6F/8R

Primer Pair Exon 5F/8R

-ve control

Patie

nt Moth

er Norm

al

-ve control

Patie

nt Moth

er

Norm

al

伴高 IgM 的免疫球蛋白缺乏症（ Hyper IgM syndrome ， HIGM ）

T+CD40L-B+IgM↑IgG↓

分四型，最常见为 X 性连锁遗传，即Ⅰ型占 70% ， T细胞表面 CD40L 基因突变所致

体外淋巴细胞培养T细胞表达 CD40L减少是诊断的要点之一

B 细胞

T 细胞

独特型转换

CD40

CD40L TCR

MHC-Ag

细胞因子

IgM

IgGIgAIgE

IL-2IFN-γ

感染

细胞外病原菌

细胞内病原菌

T-B 细胞相互作用

patient control

CD40L

Fig. CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with HIGM

CD40 ligand gene mutations identified in this study

Exon5 cDNA mutation:

672-675delCTCA

Codon change:

L205fsX240

Mother status:

not carrier

11319495-11319494

11319492-11319495

伴有其他特征免疫缺陷病

Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photo

thrombocytopenic purpura eczema

共济失调毛细血管扩张症患儿图片

眼部球结膜毛细血管扩张患儿的外观形态

治疗一般治疗

加强宣传与护理，预防感染感染时应用合适的抗生素治疗对症治疗： WAS给于血小板，胸腺发育不全给于钙剂和 Vit D

T 细胞缺陷患儿禁种活疫苗 T 细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生 GVHR ，必需时，应先用射线（ 2000~3000rad ）处理

血制品应严格筛查 CMV ，以防血源性 CMV 感染

B 细胞缺陷： IVIG

T 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植补体缺陷：血浆基因治疗： ADA ， SCID （ 11 例）

免疫缺陷对症治疗

替代治疗

IVIG替代治疗 80% 患儿伴有不同程度 IgG 或其他抗体缺乏 400mg/kg/m

原则上血清 IgG 水平应提高到 5g/L 以上副作用为过敏性反应、血源性疾病

酶替代治疗 ADA-PEG ： 15~30u/ug 每周 1~2次，皮下注射

洗涤后的红细胞治疗 PNP 、 ADA

细胞因子 IL-2治疗 SCID

免疫重建

骨髓移植骨髓移植同种异体同型合子骨髓移植（同种异体同型合子骨髓移植（ HLAHLA型完全一型完全一

致）致）

同种异体半合子骨髓移植（同种异体半合子骨髓移植（ HLAHLA半匹配）半匹配）

无关供体骨髓移植无关供体骨髓移植

胸腺组织移植 <16 周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全

造血干细胞移植（纯化的造血干细胞 CD34+ ）脐血干细胞移植外周血干细胞移植

基因治疗

突变基因突变基因

克隆克隆确定突变位置确定突变位置

基因转化基因转化

目的基因片段患者干细胞基因组目的基因片段患者干细胞基因组

转基因细胞有丝分裂转基因细胞有丝分裂

转化的基因片段复制转化的基因片段复制

插入

ADA

XL-SCID （ 11

例） ZAP70

JAK3

LAD

WAS

PNP

MHC II

CGD

XLA

基因治疗效果

好好好好好好

差差差难定