肺癌是我国癌症死因首位
卫生部全国第三次死因调查(2004-2005年)结果
22.7%
肺癌
其他癌症
与70年代相比,
肺癌死亡率
4.65倍
《肺癌诊断治疗学》, 人民卫生出版社 2008年7月第一版.
在我国肺癌发病率,男性居首女性上升至第二
排名 男性(ASR) 2000 (1/10万) 排名 男性(ASR) 2005 (1/10万)
1 肺癌 43.0 1 肺癌 49.0
2 胃癌 41.9 2 肝癌 40.0
3 肝癌 38.9 3 胃癌 37.1
4 食管癌 27.6 4 食管癌 24.0
5 结直肠癌 14.0 5 结直肠癌 15.0
排名 女性(ASR) 2000 (1/10万) 排名 女性(ASR) 2005 (1/10万)
1 乳腺癌 19.9 1 乳腺癌 24.8
2 胃癌 19.5 2 肺癌 22.9
3 肺癌 19.2 3 胃癌 17.4
4 肝癌 14.5 4 肝癌 15.3
5 食管癌 12.1 5 食管癌 9.7
Yang L, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(1):243-250.
ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population
肺癌的治疗原则
● 应当采取综合治疗的原则,即:根据患者的机体状况, 肿瘤
的细胞学、病理学类型,侵及范围(临床分期) 和发展趋向,
采取多学科综合治疗(MDT)模式,有计划、合理地应用手
术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段,以期达到根治或
最大程度控制肿瘤,提高治愈率,改善患者的生活质量,
延长患者生存期的目的。
● 目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主
卫生部 原发性肺癌诊疗规范(2011年版)
肺癌化疗分类
●根治性化疗
– 主要用于SCLC的治疗,其特点是足量足程的联合化疗,
以争取达到长期生存或治愈的最终目的
●姑息性化疗
– 主要用于晚期肺癌,其特点是延迟病变的发展,减少患者
症状,提高生存质量,延长存活时间
●新辅助化疗
– 是术前化疗,通过化疗使病变转变为可手术,同时期望通
过减少微转移而提高长期生存率
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
肺癌化疗分类
●辅助化疗
– 是完全性切除术后的化疗,期望通过减少微转移来提高生
存率,特别是提高无瘤生存时间
●局部化疗
– 在影像介导下经支气管动脉内或病灶供血血管直接注入化
疗药物,形成瘤内药物高浓度以达到提高疗效的目的
●增敏化疗
– 在放疗的同时所进行的目的为增进肿瘤细胞对放疗敏感的
化疗
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
肺癌化疗的禁忌证和相对禁忌证
● KPS<60或ECOG>2的肺癌患者不宜进行化疗
●白细胞少于3.0×109/L、中性粒细胞少于1.5×109/L、
血小板少于6×1010/L、红细胞少于2×1012/L、血红
蛋白低于8.0 g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗
●肺癌患者肝、肾功能异常,其实验室指标超过正常
值上限的2倍,或有严重并发症和感染发热、出血倾
向者不宜化疗
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
肺癌化疗的禁忌证和相对禁忌证
●在化疗中如出现以下情况应考虑药物减量或更换方
案
– 治疗2周期后病变进展,或在化疗周期的休息期中出现恶化
者,应停用原方案,酌情选用其他方案
– 化疗不良反应达4级,或出现严重的并发症对患者生命有明
显威胁时,应停药,毒性反应恢复后再次化疗时原方案的
药物应减量使用,再次出现4级的毒副反应,应考虑改用其
他方案
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
常用的晚期NSCLC一线化疗方案
化疗方案 剂量(mg/m2) 用药时间
吉西他滨 1000~1250 d1, d8
顺铂 75 d1
或卡铂 AUC=5 d1 q21d
多西他赛 75 d1
顺铂 75 d1
或卡铂 AUC=5 d1 q21d
长春瑞滨 25 d1, d8
顺铂 80 d1 q21d
紫杉醇 175(3h)~200 d1
顺铂 75 d1
或卡铂 AUC=5 d1 q21d
培美曲塞 500 d1
顺铂 75 d1
或卡铂 AUC=5 d1 q21d
依托泊苷 100 d1~3
顺铂 80 d1 q21d
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
不同治疗方案的疗效比较
Study Drugs # Pts %, St. IV %,ORR MST %, 1-YS
Kelly,2001
SWOG 9509
Vnr/Cis
Tax225/Cb
202
206
89
88
28
25
8
8
36
38
Schiller,2002
ECOG 1594
Tax135/Cis
Gem/Cis
Txt/Cis
Tax225/Cb
288
288
289
290
89
86
86
86
21
22
17
17
7.8
8.1
7.4
8.1
31
36
31
34
Scagliotti,2002
ILCP
Vnr/Cis
Gem/Cis
Tax225/Cb
203
205
204
81
81
82
30
30
32
9.5
9.8
9.9
37
37
43
Fossella,2003
TAX 326
Vnr/Cis
Txt/Cis
Txt/Cb
404
408
406
67.1
66.9
67.5
24.5
31.6
23.9
10.1
11.3
9.4
41
46
38
Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18
Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98
Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91
Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24
EGOG1594
●试验设计:
分层因素:
• 病情发展程度(IIIB
vs IV 或复发)
• PS (0,1 vs 2)
• 体重减轻 (Y/N)
• 脑转移 (Y/N)
紫杉醇 135 mg/m2 d 1
顺铂 75 mg/m2 d 2
紫杉醇 225 mg/m2 d 1
卡铂 AUC = 6 d 1
多西他赛 75 mg/m2 d 1
顺铂 75 mg/m2 d 1
顺铂 100 mg/m2 d 1
健择® 1,000 mg/m2
d 1, 8, 15
A组*
q 3 wk
D组
q 3 wk
C组
q 3 wk
B组
q 4 wk
随
机
分
组 N = 1155
*对照组
Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.
GC方案的TTP时间显著长于其他三代化疗方案
3.4月 紫杉醇+顺铂
4.2月 吉西他滨+顺铂
Log-rank p-value=0.001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 30(月)
疾病进展时间(TTP)
Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.
TC GC TxC TCb
总缓解率(%) 21% 22% 17% 17%
疾病进展时间(月) 3.4 4.2* 3.7 3.1
中位生存期(月) 7.8 8.1 7.4 8.1
1年生存率 31% 36% 31% 34%
2年生存率 10% 13% 11% 11%
GC方案与PC方案比较的临床研究-JMDB
●研究设计:
– 随机、III期、非劣效性研究
• IIIB/IV期NSCLC一线治疗
• 每3周方案,最多6个周期
• 特定的组织学亚组分析
– 随机因素
• ECOG PS
• 分期
• 脑转移史
• 性别
• 病理学类型
• 组织学 Vs. 细胞学
Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51
随
机
分
组
培美曲塞 (n=862)
500 mg/m2 IV 每3周
+ 顺铂 75 mg/m2 D1
吉西他滨 (n=863)
1250 mg/m2 D1, D8
+ 顺铂 75 mg/m2 第1天
延缓进展时间
确诊 CR/PR/SD PD PD
维持治疗
新模式
确诊 CR/PR/SD
一线治疗
含铂两药化疗
(4–6 周期)
‘观察并等待’
PD
二线或后续治疗
PD
维持治疗:NSCLC新的治疗模式
维持治疗:分类与定义
维持治疗
继续 换药
在一线治疗4-6周期未出现疾病进展时,至少使用一个一线治疗药物
在一线治疗4-6周期未出现疾病进展时,使用一个一线治疗未用过的药物
NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.
研究名称 分组 患者数 PFS/TTP(m) P值 OS(m) P值
Brodowicz
GEM vs BSC 138 vs 68 6.6 vs 5.0 <0.001 13.0 vs 11.0 0.195
66 vs
33(KPS>80) 25.3 vs 11.0 HR=2.1
Belani Paclitaxel vs
observation 65 vs 65 38 w vs 29 w 0.124 75 w vs 60 w 0.243
Belani 2010 GEM vs BSC 128 vs 127 7.4 vs 7.7 0.575 8.0 vs 9.3 0.838
Perol GEM vs
observation 154 vs 155 3.8 vs 1.9* <0.0001 目前还不成熟,随访中
Paramount Alimta vs.
observation 359 vs. 180 4.1 vs. 2.8* 0.00006 16.9 vs. 14.0 0.0191
*维持阶段的PFS
化疗药物继续维持治疗的主要III期临床研究
Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939. ASCO 2010 – C. P. Belani, et al., Abstract # 7506 ASCO 2010 – M. Perol, et al., Abstract # 7507. Paz-Ares LG, et al. 2012 ASCO , Abstract # LBA 7507..
PARAMOUNT研究设计
随机、双盲、安慰剂对照、III期研究
两组补充叶酸、维生素B12
研究治疗期
进展
诱导治疗 (4周期)
维持治疗 (直至PD) 21-42天
500 mg/m2 培美曲塞 +
75 mg/m2 顺铂, d1, q21d
CR,
PR, SD
PD
安慰剂 + BSC, d1, q21d
500 mg/m2 培美曲塞 + BSC, d1, q21d
2:1随机
入组患者:
•非鳞癌NSCLC
•既往未接受针对肺癌的全身治疗
•ECOG PS 0/1
分层:
•PS (0 vs 1)
•诱导治疗前的疾病分期 (IIIB vs IV)
•诱导治疗疗效 (CR/PR vs SD)
Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.
培美曲塞: 中位 = 6.90 (6.2-7.5)
安慰剂: 中位 = 5.59 (5.5-6.0)
Log Rank p<0.00001
未调整HR : 0.59 (0.47-0.74)
培美曲塞 + BSC
安慰剂 + BSC
受试患者
培美曲塞 + BSC N=359 320 141 59 24 4 0
安慰剂 + BSC N=180 157 51 14 5 0 0
时间 (月)
0 3 6 9 12 15 18
生存概率
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
培美曲塞继续维持治疗可显著延长PFS
(自诱导治疗)
Paz-Ares LG, et al. 2011 ASCO , Abstract # CRA 7510
培美曲塞继续维持治疗可显著延长OS
(自诱导治疗)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36
培美曲塞 (n=359):中位16.9个月
安慰剂 (n-180):中位14.0个月
OS
时间 (月)
HR=0.78
95%CI=0.64-0.96
P=0.0191
Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.
受试患者
培美曲塞 +BSC N=359 276 200 138 77 15 0
安慰剂 + BSC N=180 132 78 49 23 8 0
化疗药物换药维持治疗的主要III期临床研究
研究名称 分组 患者数 PFS/TTP(m) P值 OS(m) P值
Westeel Vinorelbine vs
Observation
91 vs
90 5.0 vs 3.0 0.32 12.3 vs 12.3 0.65
Fidias Doc early vs
late
153 vs
156 5.7 vs 2.7 0.0001 12.3 vs 9.7 0.0857
JMEN Pem vs Placebo 441 vs
221 4.0 vs 2.0 <0.00001 13.4 vs 10.6 0.012
Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506. Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4): 591-8. ASCO 2010 – C. P. Belani, et al., Abstract # 7506.
多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究
入组
• IIIB/IV期
• 既往未化疗
• ECOG PS 0-2
• 允许CNS转移
• 主要终点:OS
• 次要终点:
• RR
• PFS
• QoL
• 不良反应
立即组 (n=142)
多西他赛75mg/m2 D1, q3w,直到PD或最多6周期
延迟组 (n=91)
BSC,直PD后多西他赛
75 mg/m2 D1, q3w
直到PD或最多6个周期
R
CR
PR
SD
N=307
立即组: 153
延迟组: 154
GC阶段 (N=552)
健择1000mg/m2 ,D1、8
卡铂 AUC 5,D1
q3w x 4周期
Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4): 591-8.
多西他赛维持治疗未显著延长总生存期
立即组 延迟组
1YS 51.1% 43.5%
OS 12.3月 9.7月
P 0.0853
Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4): 591-8.
* 两组患者均接受叶酸、维生素B12和地塞米松预处理
2:1
随机
培美曲塞 500 mg/m2 +
BSC*
(第一天, q21d) 直至疾病进展
(N = 441)
安慰剂 + BSC*
(第一天, q21d) 直至疾病进展
(N = 222)
随机因素:
• 性别
• 体力状态 (PS) (0/1)
• 分期 (IIIB/IV)
• 诱导治疗最佳疗效
• 非铂类诱导药物
• 脑转移
4周期诱导化疗后CR, PR或SD的患者:
• 吉西他滨 + 铂类
• 紫杉醇 + 铂类
• 多西他赛 + 铂类
JMEN 研究设计
Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.
HR=0.50
95%CI=0.42–0.61
P<0.0001
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
无进展概率
0 6 12 18 24 30
时间 (月)
培美曲塞 (n=441): 4.3m
安慰剂 (n=222): 2.6m
全组人群:培美曲塞维持治疗组无进展生存期
达到4.3个月,生存期达13.4个月
Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.
HR=0.79
95%CI=0.65–
0.95
P= 0.012
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
生存概率
0 6 12 18 24 30
时间 (月)
36 42 48
培美曲塞 (n=441): 13.4m
安慰剂 (n=222): 10.6m
非鳞癌亚组:培美曲塞维持治疗组无进展生存期4.5个月,总生存期达15.5个月
HR=0.44
95%C=0.36-0.55
P<0.0001
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
无进展概率
0 6 12 18 24 30
时间 (月)
培美曲塞 (n=326): 4.5m
安慰剂 (n=156): 2.6m
Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.
HR=0.70
95%CI=0.56-0.88
P=0.002
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
生存概率
0 6 12 18 24 30
时间 (月)
36 42 48
培美曲塞 (n=325): 15.5m
安慰剂 (n=156): 10.3m
化疗药物用于晚期NSCLC二线治疗研究概览
临床研究 N 研究分组 mPFS / TTP(月) mOS(月)
TAX 320 360 多西他赛75mg/m2 vs. 多西他赛100mg/m2 vs.长春瑞滨/异环磷酰胺
8.5 vs. 8.4 vs.
7.9(周)
5.7 vs. 5.5 vs.
5.6
JMEI 571 培美曲塞vs. 多西他赛 2.9 vs. 2.9 8.3 vs. 7.9
Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 1589–97.
多西他赛用于晚期NSCLC二线治疗
●研究设计
Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.
• 既往接受过至少一次含铂双药治疗的局部晚期或转移性NSCLC
多西他赛 75 mg/m2 d 1
长春瑞滨 30 mg/m2 d 1,8,15
或异环磷酰胺 2 mg/m2 d 1~3
多西他赛 100 mg/m2 d 1
q 3 wk
q 3 wk
q 3 wk
随
机
分
组 N = 373
培美曲塞用于晚期NSCLC二线治疗
● JMEI研究
– 研究设计:
• 培美曲塞对照多西他赛的随机III期研究
– 既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者
• 分层因素
– ECOG PS 0/1 vs. 2
– III期 vs. IV期
– 既往化疗最佳疗效
– 自最后化疗的时间
– 既往铂类方案
– 既往紫杉类方案
– 高半胱氨酸水平
– 研究中心 Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.
随机分组
培美曲塞
500 mg/m2 IV q21d (n=283)
(叶酸 350-1000 µg qd + 维生素
B12 1000 µg q 9wk + 地塞米松
4 mg bid on d-1, d0, d+1)
多西他赛
75 mg/m2 iv q21d (n=288)
(地塞米松 8 mg bid on
d-1, d0, d+1)
培美曲塞用于晚期NSCLC二线治疗
● JMEI研究:与多西他赛相比,培美曲塞对非鳞癌患者的疗效更好
WCLC 2007 – Peterson P et al., Abstract # P2-328
NSCLC组织学分组 Pem vs. Doc
Pem Doc
非鳞癌 N=205 N=194
mOS(月) 9.3 8.0
校正的HR(95% CI)
P值
0.78(0.61, 1.00)
0.048
鳞癌 N=78 N=94
mOS(月) 6.2 7.4
校正的HR(95% CI)
P值
1.56(1.08, 2.26)
0.018
培美曲塞用于晚期NSCLC二线治疗
● JMEI研究:与多西他赛相比,培美曲塞的血液学毒性更低,安全性更好
CTC 3/4 度 (%) 培美曲塞
(N=265)
多西他赛
(N=276) P值
中性粒细胞减少 5 40 <0.001
发热型中性粒细胞减少 2 13 <0.001
感染 / 3/4度中性粒细胞减少 0 3 0.004
贫血 4 4 1.00
血小板减少 2 <1 0.116
Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22: 1589-1597.
对PS 2患者的治疗推荐
●现有证据支持PS 2的患者应接受单药治疗
●尚无充分证据推荐PS 2的患者应/不应接受两药联合
化疗
Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.
化疗是小细胞肺癌的主要治疗手段
● M0的小细胞肺癌
– 最佳的联合化疗方案的总缓解率可达80%~90%,完全缓解
率40%~50%,中位生存期可达20个月
● M1的小细胞肺癌
– 联合化疗方案的有效率大约60%,中位生存期为7~9个月
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
常用的小细胞肺癌化疗方案
●目前EP方案仍是治疗各期小细胞肺癌的标准方案
化疗方案 剂量(mg/m2) 用药时间 时间及周期
依托泊苷 100 d 1~3
顺铂 80 d1 q 21d×4
伊立替康 60 d1
顺铂 60 d1 q 28d×4
环磷酰胺 1000 d1
阿霉素 40~50 d1
长春新碱 1 d1 q 21d×6
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
小细胞肺癌二线治疗
●一线化疗后3个月以内进展,称为难治性小细胞肺癌
– 如PS 0~2,二线化疗可选托泊替康、异环磷酰胺、紫杉醇、
多西他赛、吉西他滨
●一线化疗后3个月后进展,称为敏感性小细胞肺癌
– 如进展时间在3~6个月以内且PS 0~2,二线化疗首选为托泊
替康单药或联合用药,其他有伊立替康、环磷酰胺/阿霉素/
长春新碱、吉西他滨、紫杉类药物、口服依托泊苷
● 6个月以后进展:选用初始治疗有效的方案
●对于一般状态差的患者考虑减量及加强支持治疗
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
急性呕吐和延迟呕吐
●急性呕吐
– 化疗后24小时内的呕吐
– 糖皮质激素+5-羟色胺受体拮抗剂(5-HT-3)+NK1受体抑制
剂(阿瑞匹坦)联合应用能产生最强的预防作用
●延迟呕吐
– 化疗后超过24小时的呕吐
– 单用4~5天的糖皮质激素或联合应用地塞米松+阿瑞匹坦
– 5-羟色胺受体拮抗剂并不优于联合应用胃复安和糖皮质激
素,但锥体外系症状的发生率明显降低
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
集落刺激因子
● 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因
子(GM-CSF)能有效缩短粒细胞减少症(粒细胞计数绝对值
<500 /μl)的持续时间
● 如果已有一次发热性粒细胞减少症出现,或有明确的感染源
如蜂窝织炎、肺炎等也主张预防性使用集落刺激因子
● 剂量为1~5 μg/kg∙d,于化疗后24~72小时起连用5~7天
● 应在停用集落刺激因子48小时后才可进行化疗
中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010中国肺癌临床指南
促红细胞生成素
●促红细胞生成素能有效地改善化疗相关性贫血
●常用剂量为150 IU/kg,每周3次皮下注射,血红蛋白
的靶浓度不能超过12 g/dl
●促红细胞生成素不能用于癌性贫血
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化疗保护剂
●使用这类药物的目的,是保护正常组织免于化疗药
物的影响,同时不降低化疗药物对恶性肿瘤的效果
●氨磷汀已被证实有防止顺铂的肾毒性和减轻烷化剂
的骨髓抑制作用
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厌食的治疗
●研究显示癌症患者的体重减轻与食欲减低后正常细
胞的代谢改变有关
●常用醋酸甲地孕酮来提高食欲,用药后体重平均可
增加2 kg,但应注意血凝状态及深静脉血栓等并发症
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