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Dipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaSezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e molecolare
• CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE
• FARMACOLOGIA GENERALE
• III ANNO - 1° Semestre
• Anno accademico 2008/2009
FARMACOLOGIA• scienza che studia l'azione biologica
e terapeutica dei farmaci.
FARMACO• qualsiasi sostanza che, agendo
sull'organismo, è capace d'indurre una o più variazioni funzionali.
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• azioni reversibili o irreversibili, utili o dannose esercitate dai farmaci sugli esseri viventi (nell'accezione biologica più ampia e non solamente in rapporto ai fini terapeutici)
• la sede ed il meccanismo con cui tali azioni si manifestano.
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• assorbimento
• organotropismo (distribuzione)
• Biotrasformazione
• Escrezione
• Obiettivo:– delineare una strategia terapeutica mirata:
esaltare l'azione farmacologica
ridurre, per quanto possibile, la tossicità.
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• di origine naturale
• di origine semi-sintetica
• di origine sintetica
• ottenuti mediante biotecnologie
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• Sostanze naturali opportunamente presentate (droghe officinali di origine vegetale, animale o minerale) o sommariamente manipolate (polveri, decotti, estratti, ecc.).
• Nella moderna farmacologia si è progressivamente abbandonata la via che prevede l'impiego della droga "in toto" o di una sommaria manipolazione.
• Attualmente si fa ricorso prevalentemente all'isolamento del principio o dei principi attivi in essa droga contenuti, oppure, via economicamente più vantaggiosa, a molecole di sintesi che riproducono la molecola di origine naturale.
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• derivano dalla manipolazione di molecole di origine naturale senza alterare la struttura di base e quindi l'azione che ad essa si correla.
• Le modificazioni tendono a migliorare le proprietà farmacocinetiche, farmaco-dinamiche o d'altro ordine
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• Sostanze di cui non esiste il corrispettivo naturale.
• Si basano su ricerche dei rapporti fra struttura chimica ed attività biologica.
• Si sintetizzano continuamente nuove molecole, anche per soddisfare la talora discutibile richiesta di nuovi farmaci.
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• prodotti mediante varie metodiche:– DNA-ricombinante
– colture batteriche e cellulari
– anticorpi monoclonali, ecc.
• Sono oggi disponibili svariati farmaci:– Interferoni
– fattore VIII della coagulazione
– ormone del accrescimento
– interleuchina I e II, ecc.
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•preventivi•sostitutivi•causali o antiparassitari•sintomatici
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• Somministrati al soggetto sano per:– proteggerlo da eventuali future affezioni (es.
vaccini)
– modificare temporaneamente processi fisiologici (es. contraccettivi)
– rendere attuabili interventi terapeutici di vario tipo (es. anestetici).
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• utilizzati per fronteggiare malattie dovute a carenze organiche di specifiche sostanze endogene:– insulina nel diabete mellito– cortisonici nella sindrome di Addison– L-DOPA nel morbo di Parkinson– Vitamine nelle avitaminosi, ecc.
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• combattono direttamente i parassiti• curano e guariscono le parassitosi
– Batteriostatici– Battericidi– Tenifughi, ecc.
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• antagonizzano i sintomi delle malattie senza influenzarne le cause (es. anti-epilettici)
• diminuiscono le conseguenze soggettive di un'affezione (es. analgesici)
• modificano funzioni alterate (es. anti-aritmici).
2. Sperimentazione farmacologica
Ricerca e sviluppoRicerca preclinicaSperimentazione clinica
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LA VALUTAZIONE DEI BENEFICI E DEI DANNI DI UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
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NUMERO APPROSSIMATIVO DI CASI NECESSARI PER ACCERTARE EVENTI CON DIVERSA INCIDENZA
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• La scoperta di un nuovo farmaco può avvenire casualmente, in base all'osservazione accidentale di effetti prodotti da svariate sostanze. Tale evenienza è oggi però piuttosto rara.
• Spesso molecole di farmaci già note sono manipolatechimicamente per modificare utilmente l'azione farmacologica o per eliminare gli eventuali effetti secondari.
• Da nuove conoscenze fisiopatologiche si possono aprire prospettive importanti in determinati settori della farmacologiamedica.
– ESEMPIO: Dal rilievo che nel morbo di Parkinson la dopamina è notevolmente diminuita in alcuni distretti cerebrali, si è giunti all'introduzione clinica del suo precursore: l'L-DOPA.
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• Placebo, dal latino significa “compiacerò” e implica un’aspettativa positiva da parte del soggetto.
• Esiste anche l’accezione nocebo (ne riceverò danno) e rappresenta un’aspettativa negativa o dannosa.
• Da notare come “dare piacere” non significhi dare una cosa che piace ma piuttosto la speranza di un effetto positivo, per esempio di guarigione più rapida; ed anzi, se il rimedio non piace, come il rhum per l’astemio, si avrà un effetto maggiore.
• Spesso, infatti, l’effetto placebo è tanto maggiore quanto più èdifficoltosa od “eroica” l’assunzione.
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• Good Laboratory Practice (GLP):– condizioni con cui devono essere programmate, eseguite,
controllate, registrate e riportate le ricerche di laboratorio.
• Good Clinical Practice (GCP)– condizioni di esecuzione delle sperimentazioni cliniche
(standard in base al quale gli studi clinici sono programmati, eseguiti e relazionati in modo che vi sia pubblica garanzia di attendibilità dei dati e di protezione dei diritti, della integrità e della confidenzialità dei soggetti).
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• PARTE I - RIASSUNTO DEL DOSSIER
• IA Dati amministrativi
• IB Riassunto delle caratteristiche del prodotto
• IC Relazione degli esperti sulla documentazione chimica, farmaco-tossicologica e clinica.
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• PARTE II - DOCUMENTAZIONE CHIMICA, FARMACEUTICA E BIOLOGICA
• IIA Composizione• IIB Procedimento di fabbricazione• IIC Controllo delle materie prime• IID Controlli sui prodotti intermedi• IIE Prove di controllo sul prodotto finito• IIF Stabilità• IIQ Altre informazioni
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• PARTE III - DOCUMENTAZIONE FARMACO-TOSSICOLOGICA• IIIA Tossicità per somministrazione singola• IIIB Tossicità per somministrazione ripetuta• IIIC Studi sulla riproduzione• IIID Potere mutageno• IIIE Potere oncogeno/cancerogeno• IIIF Farmacodinamica• IIIG Farmacocinetica• IIIH Tollerabilità locale• IIIQ Altre informazioni
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• PARTE IV - DOCUMENTAZIONE CLINICA
• IVA Farmacologia clinica
• IVB Clinica
• IVQ Altre informazioni
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• PARTE V - INFORMAZIONI SPECIALI
• VA Presentazione farmaceutica
• VB Campioni
• VC Autorizzazione alla produzione
• VD Autorizzazione all'immissione in commercio
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• Acuta• Sub-acuta• Prolungata o cronica• TOSSICOLOGIA Mutagenesi in vivo ed in vitro• Cancerogenesi• Teratogenesi• Tossicità peri- e post-natale
• Attività propria• FARMACODINAMICA Altre attività• Interazioni
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•Assorbimento, distribuzione,
• metabolismo, escrezione• FARMACOCINETICA Destino del farmaco in diverse• specie• Metabolismo in vivo ed in vitro
• Attività del prodotto su• FARMACOLOGIA GENERALE parametri diversi da
quelli proposti
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DL 50
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• IT= indice terapeutico DL= dose letale DE= dose efficace
��11�����=���0��• Studia l'insieme degli effetti tossici che si manifestano in breve tempo
(1-2 settimane) dopo la somministrazione di dosi singole ed adeguate della sostanza.
• Deve essere determinata su almeno 2 specie animali e per almeno 2 vie di somministrazione.
• Il parametro comunemente utilizzato per valutare la tossicità acuta è la dose letale media (DL50):
– quantità di farmaco, in unità di peso o di volume per unità di peso corporeo (ad esempio mg/Kg), che somministrata ad un gruppo di animali per una determinata via ed in ben definite condizioni sperimentali, produce la morte del 50% degli animali.
• Esistono vari metodi per il calcolo della DL50 quali quello grafico dei probits e quello grafico ed analitico di Litchfield e Wilcoxon.
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• Valutano gli effetti prodotti dal farmaco dopo trattamenti ripetuti- su 3 specie animali di cui almeno una non roditrice- più dosi- almeno 2 vie di somministrazione (una eguale aquella prevista per l'uomo).
SUBACUTA: 4-16 settimane CRONICA: 24-52 settimane
• Parametri: - andamento del peso corporeo- costanti ematochimiche- funzionalità degli emuntori- quadro anatomo-patologico di organi e tessuti.
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• Prove a breve termine indicative di possibili danni arrecati dalfarmaco al patrimonio genetico
• Specifici test di mutagenesi – frequenza delle modificazioni a carico del materiale genetico,
interessando singoli geni (mutazioni puntiformi), oppure la struttura ed il numero dei cromosomi (mutazioni cromosomiche).
• Test in vitro:– test di Ames su vari ceppi di Salmonelle– test su Saccaromiceti– studio della sintesi non programmata del DNA su cellule di
mammiferi.• Test ex vivo:
– il test dei micronuclei (che studia l'eventuale comparsa di queste fusioni cromosomiali in cellule circolanti e del midollo osseo).
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• L'eventuale positività dei test di mutagenesi pone il problema della conduzione di test di cancerogenesi,più lunghi ed indaginosi e molto costosi.
• Tali test sono infatti condotti generalmente su due specie animali, di cui una non roditrice (es. ratto e cane) per un periodo che spazia sino a 2 anni.
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• La valutazione dell'azione teratogena di un farmaco è molto complessa:– scarsa conoscenza dei meccanismi alla base dell'effetto
embriotossico– variabilità della risposta in rapporto alla specie animale, alle dosi,
alla via di somministrazione ed alla durata del trattamento.
• studi generalmente effettuati nel coniglio e nel ratto, somministrando il farmaco nel periodo "sensibile" della gravidanza (es. dal 6A al 18A giorno nel coniglio).
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• Generalmente condotti nel topo e nel ratto
• il farmaco è somministrato a:– maschi e femmine prima dell'accoppiamento (nel ratto 9 settimane
nei maschi e 2 settimane nelle femmine)– durante la gravidanza e l'allattamento (nel ratto dal 17A giorno di
gestazione al 21A giorno post-parto)
• Viene seguito lo sviluppo dei nati sino al loro nuovo accoppiamento per giungere ad una successiva generazione (F1, F2, ecc.).
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• Studi in vivo e in vitro per ottenere dati quantitativi e relazioni (curve dose/effetto o tempo/effetto).
• I risultati rappresentano il profilo di attivitàfarmacologica della sostanza anche su organi e sistemi non direttamente interessati all'azione primaria, ma potenzialmente bersaglio degli effetti collaterali.
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• Assorbimento• Livelli ematici• Livelli tissutali• Eliminazione• Metabolismo
– Metaboliti attivi– Metaboliti inattivi
• Nell’animale: sostanze marcate• Nell’uomo: metodiche cromatografiche, spettro-
fotometriche, immunologiche, ecc
LE QUATTRO FASI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI UN FARMACO
FASE CARATTERISTICHE OBIETTIVI SOGGETTI N.
1primi studi nell’uomo sicurezza farmacocinetica ed
efficacia preliminarevolontari sani
raramente pazienti20-80
soggetti
2primi studi in pazienti
selezionatiefficacia etollerabilità
pazienti per i quali il farmaco è indicato
100-200 pazienti
3studi a finiregistrativi
efficacia, tollerabilità, informazioni per foglietto
illustrativo
pazienti per i quali il farmaco è indicato
300-600 pazienti
4approfondimento nella
praticaclinica
conferma efficacia effetti a lungo
termine
pazienti per i quali il farmaco è indicato
pazienti illimitati
Da Sirtori e Borghi - modificata
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• Primi studi condotti sull’uomo dopo che il farmaco ha superato le prove di efficacia e sicurezza in vitro ed in vivosugli animali.
• I soggetti sono generalmente volontari sani, raramente pazienti, generalmente in numero che varia da 20 ad 80.
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• Primi studi su una popolazione selezionata di pazienti
• Il farmaco è somministrato a soggetti per la cui patologia il farmaco è indicato
• Il numero dei pazienti varia generalmente fra 100 e 200.
• Obiettivi:– valutazione dell’efficacia del farmaco e della sua tollerabilità,
sia sotto l’aspetto obiettivo che sotto quello soggettivo
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• La Fase IIa: studio pilota.OBIETTIVI: - Studio dei rapporti tra dose somministrata e risposta ottenuta- Tipi di pazienti che rispondono al trattamento- Frequenza di dosaggio ideale- Sicurezza di impiego- Efficacia del preparato per ciascuna patologia
La Fase IIb: studi di tipo controllato (confronto con placebo o con farmaco di riferimento).OBIETTIVO:- Prima dimostrazione dell’efficacia del farmaco.
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• Condotta essenzialmente per poter “registrare” il farmaco, permettendone così la commercializzazione.
• Su pazienti rappresentativi della popolazione per cui il farmaco sarà indicato.
• Generalmente necessita di un numero di pazienti variante da 300 a 600.
• Obiettivi primari: determinazione dell’efficacia e della tollerabilità del farmaco
• Obiettivo secondario: raccogliere dati necessari per la compilazione del foglietto illustrativo.
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• Evidenzia gli effetti di un farmaco previsti od imprevisti, gli effetti positivi e negativi e la compliance del paziente.
• E’ utile per studiare il rapporto costo/beneficio, soprattutto in condizioni differenti da quelle ideali teoriche previste nelle fasi precedenti.
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• La farmacovigilanza o post-marketing surveillance (PMS) è la tecnica con la quale il medico, l’autorità sanitaria e l’azienda farmaceutica si adoperano al fine di conoscere gli effetti negativi dei farmaci in commercio e di prevenirne le conseguenze per i pazienti.
• La definizione di PMS è la seguente: “identificazione e valutazione degli effetti dell’uso, acuto e cronico, dei trattamenti farmacologici nella popolazione o in sottogruppi di pazienti esposti a trattamenti specifici” (Tognoni e Laporte).
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• Un requisito indispensabile per la conduzione di uno studio clinico secondo le GCP è l’approvazione del protocollo da parte di un comitato etico, costituito da operatori del campo medico (es. clinici, chirurghi, farmacisti, personale paramedico, ecc.) e da operatori di altri settori (es. magistrati, esperti di bioetica, rappresentanti dei pazienti, ecc.).
• Il ruolo del comitato etico è quello di verificare che siano rispettati la sicurezza, l’integrità ed i diritti della persona che prende parte allo studio.
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L’INFORMAZIONE PER IL PUBBLICO
• E’ di basilare importanza fare dei medici uno strumento essenziale per l’educazione dei cittadini, anche e soprattutto per quanto concerne l’utilizzo dei farmaci. Il problema della capacità del medico di divulgare in modo corretto e comprensibile le conoscenze farmacologiche, è grave e ben lungi dall’essere risolto.
• Oltre che dai medici l’informazione sul farmaco per la popolazione è svolto dai farmacisti, da cui i pazienti ricevono le informazioni basilari sull’utilizzo dei farmaci da auto-medicazione e consigli aggiuntivi e “tranquillizzazione” per i farmaci prescritti dal medico.
• L’ultima fonte di informazione sul farmaco per la popolazione è rappresentata dai mass media e l’esigenza di informazione ha addirittura ha fatto anche nascere riviste e programmi televisivi “specializzati”. Le virgolette sono d’obbligo, stante il livello spesso scientificamente infimo di tali pubblicazioni e trasmissioni, che più badano allo scoop giornalistico od al ritorno economico, in termini pubblicitari, che non alla correttezza scientifica dell'informazione.