1. FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMATOPOYESIS.
Lic. TM Ricardo Rodriguez Torres
CAPACIDAD COORDINACIÓN CELULAR:
• PROLIFERACION: Capacidad de regeneración celular en medida hemostática.
• SUPERVIVENCIA: Capacidad de sobrevida en un tiempo determinado.
• DIFERENCIACIÓN: Capacidad de la célula en autolimitarse para una determinada línea celular.
GENERALIDADES
CAPACIDAD DE COMUNICACIÓN: • EN CONTACTO: Adhesión ; movilidad, etc.• SIN CONTACTO: Citoquinas ; Factores Crecimiento, Quimioquinas,
etc.
HEMATOPOYESIS
• DEFINICION: Fenómenos concatenados que se inician a nivel unicelular con la AUTODUPLICACION a partir de la célula madre pluripotencial.
• Seguidos de DIFERENCIACION y MADURACION• Culminando con la producción de las líneas hematopoyéticos:
Eritroides, mieloides, megacariocítica y linfoide.
MADURACIÓN es la secuencia de fenómenos bioquímicos y morfológicos iniciados por la diferenciación y que confieren capacidad funcional a la célula.
ESQUEMA BÁSICO
Célula madre (pluripotente)
Células
progenitoras
Células diferenciadas
Muerte
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
Célula madre (stem cell)
• Célula del embrión o del adulto con la capacidad, en circunstancias determinadas, de dar lugar a células iguales a ella, o a células especializadas que originan los distintos tejidos y órganos.
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
Célula madre totipotente
Es la que tiene capacidad de originar mesodermo, endodermo y ectodermo: sólo pueden obtenerse de embriones (blastocisto) y de las gonadas de fetos
– Célula madre embrionaria
– Célula germinal fetal
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
Masa celular interna
Cultivos Celulares
Célula madre adulta • Célula diferenciada presente en tejido
diferenciado, que se renueva y que puede dar lugar a células especializadas: Médula ósea– Sangre– Córnea– Cerebro– Músculo – Pulpa dental– Hígado– Piel– Tubo digestivo– Páncreas
• Célula progenitora o precursora::
da lugar a células especializadasda lugar a células especializadas
Célula madre hematopoyética• CD34+, CD38-, CD
117+
• Alta capacidad regenerativa,
• Criopreservable,
• Regenera (trasplante): eritrocitos, plaquetas, leucocitos, macrófagos tisulares, osteoclastos, células de Langerhans de la piel
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
CD34+,
CD38-,
c-kit+ (CD117)
CD34+,
CD38-
c-kit+
CD38+,
CD3,
CD4, CD8,…….
ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS• Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes nucleados• Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento• Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento• Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años• Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto de la vida• Timo (LT)
Médula ósea
• Roja
• Amarilla (grasa)
• Es uno de los órganos más voluminosos del cuerpo humano.
• Estroma y células sanguíneas– 75% leucocitos– 25% eritrocitos– 1 célula madre/104 células
• Células sanguíneas: 2x1011 / día
• Epitelio intestinal : 1011 / día
• Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides
Producción celular
Hematopoyesis: Regulación
• Localización célula madre ML: Factores locales “nicho adecuado”. Factores derivados del estroma, factores derivados de los osteoblastos
• Estimulación proliferación: citoquinas– Clásicas (IL1, IL3; IL6)– Específicas: Factores estimuladores de
colonias (CSF)– Hormonas-citoquinas: EPO, trombopoyetina
Microambiente hematopoyético
Regulación Basal
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INTERLEUKINA 6
M-SCF
EPO
MG-SCF
G-SCF
ERITROCITOS MEGARACIOCITO
PLAQUETA
MONOCITO NEUTROFILO EOSINOFILO BASOFILO
MACROFAGO
UFC-E M-BFU UFC-E UFC-BUFC-GM
UFC-M UFC-G
UFC-EG
UFC-E
UFC-ML
CONTROL HEMATOPOYESISCONTROL HEMATOPOYESIS
IL-5 IL-3
STEM CELLSSCF
TPO
CELULAS MITOTICAS POST MITOTICAS CIRCULACION
6 – 10 días 6 – 10 h
SangreMEDULA
GM-CSF
FACTOR STEM CELLS
TPO / IL3
G -CSF
FACTORES INTRINSECOS DE REGULACIÓN
PROTEOMICAPROTEOMICA
Genes involucrados en la diferenciación de linaje
• HOX
• GATA
• PAX
REGULACION NEGATIVA
β
CRECIMIENTO
DIFERENCIACIÓN
SUPERVIVENCIA 1
SUPERVIVENCIA 2SUPERVIVENCIA 2
BOX 1
BOX 2
BOX 3
450
517
525
544
626
763
767
881C-myc; Pim-1, oncostantin
M , Id -1
VIAS DE SEÑALIZACION EXTRA E INTRACLONAL EN HEMATOPOYESIS
PATK
RAS
RAF
MAPKs
Factores de transcripción
Nucleoporinas
Factores estimulantes
RECEPTORES FSC
IL
Eritropoyesis
Granulopoyesis
Trombopoyesis
PLURIPOTENTHEMATOPOIETICSTEM-CELL
CD34
MULTIPOTENTSTEM-CELL
CD33CD34CD38
CD33CD34CD38
CD33CD34CD38CD41CD61
CD33CD34CD38CD117
CD33CD34CD36CD38CD71CD117
CD36CD38CD71CD117Glico A
CD36CD71Glico A
CD36CD71Glico A
Glico A
CFU-GM
BFU-E CFU-E ERITROBLASTO NORMOBLASTO RETICULOCITO ERITROCITO
CFU-MMONOBLASTO
PROMONOCITO
CFU-G
MIELOBLASTO PROMIELOCITO MIELOCITO METAMIELOCITOGRANULOCITO
MADURO
CD13CD33CD34CD38HLA-DR
CD13CD33CD34CD38CD64HLA-DR
CD11bCD13CD15CD33CD34CD38CD64HLA-DR
CD11bCD13CD15CD33CD64HLA-DR
CD11bCD13CD14CD15CD33CD64HLA-DR
MONOCITO
CD13CD33CD34CD38HLA-DR
CD13CD33CD34CD38HLA-DR
CD11bCD13CD15CD33CD64CD38HLA-DR
CD11bCD13CD15CD33
CD11bCD13CD15CD16CD33
CD10CD11bCD13CD15CD16CD33
CD41CD42bCD61
MEGACARIOCITO PLAQUETAS
CD41CD42bCD61CD62P (activated)
BFU-Meg CFU-Meg
CD34CD38HLA-DRCD10
LYMPHOID STEM CELLLYMPHOID DIFFERENTIATION
CD45CD33CD68CD117
MASTOCITO
DENDRITICA
CD45CD68CD21CD35
INMUNOFENOTIPIFICACIÓN EN LA HEMATOPOYESIS
Linfopoyesis B
Maduración: Linfocitos B
10 10 101979a
TDT
2224
19 1919
79a 79a/ 79a/IgM
TDT TDT
22 22 2224 24 2420 20
21
Pre-B Temprano(Pro-B)
Pre-BPre-B tardíoTransicional B Maduro
Fred Behm M.D., Ph.D.
St Jude Children’s Research Hospital
Department of Pathology - Immunopathology Laboratory
Linfopoyesis T/NK
Maduración: Linfocitos T/NK
MEDULA OSEA
- SANGRE - GANGLIO L. - BAZO
Stem Cell
Pro T 2
73 TdT
73
34
TdT
34
2
7
3 TdT 1
5
73
2
TdT
2
7
3 TdT 1
5
4
8
2
7
1 5
8
43
2
7
5
4
3
2
7
5
3
8
2
7
5
3
4
2
7
5
3
8HELPER
CITOTOXICO
2
7
5
27
3
27
3
3
2
7
5
3
ME
DU
LA
TI
MO
CO
RT
EZ
A
CITOTOXICO
LINAJE
LINAJE
Maduración: Linfocitos T
34 34 1a
3
TDT
4 4
8
8 8
3
5
7
2 2
2
5
5
Pro T Pre-TT
CorticalT
Maduro
7 7
TDT
3
7
TDT
3
25
7
4
1a
Maduración: linea Lifoide TMEDULA
OSEA
- SANGRE - GANGLIO L. - BAZO
Stem Cell
Pro T 2
73 TdT
73
34
TdT
34
2
7
3 TdT 1
5
73
2
TdT
2
7
3 TdT 1
5
4
8
2
7
1 5
8
43
2
7
5
4
3
2
7
5
3
8
2
7
5
3
4
2
7
5
3
8HELPER
CITOTOXICO
2
7
5
27
3
27
3
3
2
7
5
3
ME
DU
LA
TI
MO
CO
RT
EZ
A
CITOTOXICO
(5%)(10%)
LINAJE
LINAJE
Do
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5%
Do
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8
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Gracias…
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