Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad
Dr. Mauricio Barahona, MSc.
Colegio de Médicos y Cirujanos
10 de agosto 2013
1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad
1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad
Historia de los fármacos antiobesidad
Año Fármaco Efectos adversos
1893
1933
1937
1971
1997
2000
2010
Hormona tiroidea
Dinitrofenol
Anfetaminas
Aminorex
Fenfluramina
Fenilpropanolamina
Sibutramina
Tirotoxicosis
Cataratas-neuropatías
Adicción
Hipertensión pulmonar
Valvulopatías
Hemorragia intracerebral
Eventos cardiovasculares
Valenzuela, 2002. Obesidad. Segunda Edición, Editorial Mediterráneo, Chile
Feniletilamina
Adrenalina
Clobenzorex
AnfetaminaEfedrina
Dopamina
Dietilpropión
Fentermina
Fenproporex
NoradrenalinaMazindol
Sibutramina
Fármacos antiobesidad de acción central
Anorexigénico
Sacietógeno
Lipolítico / Termogénico (β3)
Glicerol
Oxidación
de ácidos
grasosCentro del hambre / Centro de la saciedad
Hipotálamo
PÉRDIDA DE
PESOCentral Periférico
LipasaTG
AdenilciclasaATP 3,5-AMPc
Mecanismo de Acción de los Derivados de la
Feniletilamina
CALOR
S.T.O.R.M.
Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance
James, P. et al. The Lancet 2000; 356:2119-2125
Aleatorización a los 6 meses en los que perdieron >5% de peso corporal.
Peso c
orp
ora
l (lb.)
Meses20 64 108 1412 1816 20 22 24
Placebo
Sibutramina 10-20 mg/d
Mantenimiento del peso
195
200
205
210
215
220
225
230Pérdida
de peso
Number of Sites per Country
Australia: 17
Belgium: 18
Brazil: 10
Czech Republic: 29
Denmark: 8
France: 21
Germany: 28
Hungary: 19
Italy: 18
Mexico: 13
Poland: 30
Portugal: 2
Romania: 13
Slovakia: 17
Spain: 26
United Kingdom: 28
Centros de SCOUT
297 centros - 16 países: 10,744 pacientes
Austrália
Mexico
Brasil
Europa
Inclusión: 3 grupos de riesgo pre-especificados
ECV Pre-existente
ECV (sin DM) ECV + DM
SIN ECV
SIN DIABETES
(con FR de ECV)
HTA controlada
Dislipidemia
Tabaquismo
Nefropatia
diabética o
microalbuminuria
Cardiopatía coronariana
IAM previo
Angina
Stent
Nefropatia diabética con
microalbuminúria
ECV
AVC no hemorrágico
Enfermedad Arterial Periférica
Angioplastia Percutánea
Amputación
Claudicación
Bypass arteria de MI
Ambos
0.1 1 10
Eventos CV totales
IAM no fatal
AVC no fatal
Muerte cardiovascular
Muerte por cualquer causa
A Favor de Sibutramina
N=4906
A favor de Placebo N=4898
4.1 % 3.2 %
2.6 % 1.9 %
4.5 % 4.7 %
8.5 % 8.2 %
Sibutramina Placebo
11.4 % 10.0 %
RIO: Cambios de peso y cintura
Van Gaal LF et al: Lancet. 2005;365:1389-1397.
-10
-8
-6
-4
-2
0
SemanasCam
bio
de
pe
so
de
sd
e l
a b
asal
(kg
)
0 12 24 36 52 LOCF
Placebo
Rimonabant 5 mg
Rimonabant 20 mg
*
†
-10
-8
-6
-4
-2
0
Cam
bio
de C
ircu
nfe
ren
cia
ab
do
min
al (c
m)
0 12 24 36 52 LOCF
* p<0.001 vs. placebo
† P=0.002 vs placebo
*
†
Semanas
“La era post-sibutramina”
Cheung, B. (2011). Drug saf ; 34 (8): 641-60.
Selección del paciente
Duración del tratamiento
Identificar No respondedores
<2 Kg/mes
Fármacos antiobesidad disponibles en
Costa Rica
Listado oficial de drogas estupefacientes, psicotrópicos y precursores. Ministerio de Salud, Costa Rica
Droga Potencia Nombre comercial
Uso corto plazo (3 meses)
Anfepramona 75mg Neobes®
Mazindol 2 mg Solucaps®
Fentermina 15 y 30 mg Duromine®/ Terfamex®
Uso a largo plazo (2 años)
Sibutramina 10 y 15 mg Raductil®
Orlistat 60 y 120 mg Xenical® / Adelex®
Anfepramona(dietilpropión)
• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto
• Inhibidor de la recaptación de DA y NE
• 1959: se inicia su uso para tratar sobrepeso
• 1973: dosis de 75 mg/d por 6 meses demostró
pérdida de peso -11.6 kg vrs placebo
(McKay, 1973).
• 2009: dosis de 50 mg bid efectiva y segura
• Efectos secundarios: xerostomía, insomnio
• Presentaciones de liberación lenta (Dialicels®)
Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.
70
80
90
100
110
120
130
0 30 60 90 120 150 180 195 210
mm
Hg
Días
Placebo (PAS) Placebo (PAD)
Anfepramona (PAS) Anfepramona (PAD)
Anfepramona
Morín et al. (2007). Rev Mex Cardiol; 18 (1): 9-16.
n= 60
6 meses
75 mg/d LL
PAS
PAD
Anfepramona
Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65.
n= 69
12 meses
50 mg bid
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Basal 3 meses 6 meses
Depresión
Ansiedad
• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto
• Inhibidor de la recaptación de DA y NE
• 1950: aprobado para uso a corto plazo en Estados Unidos
y Australia
• 1968 y 1984: Ha sido evaluado como monoterapia (Munro
et al, 1968 y Weintraubet al, 1984)
• 1990s: Se ha evaluado en combinación con fenfluramina y
fluoxetina
• 2000s: Actualmente combinación con topiramato y
pramlintide
• Dosis: 15-30 mg/d
• Efectos secundarios: xerostomía, insomnio
Fentermina
Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.
Kim et al. (2006). Yonsei Med J; 47 (5): 614-25.
• n= 68
• 3 meses
• Dosis: 37.5 mg/d
• Pérdida de peso= -6.7 kg
• Pérdida de cintura= -6.2 cm
• No hubo diferencias significativas en PAS,
PAD, FC vrs placebo
Efectos en la reducción de peso y seguridad en
terapia de corto plazo con fentermina en
personas obesas en Korea
Kang et al. (2010). Diabetes Obes Metab; 12 (10): 876-882.
n= 300
3 meses
30 mg DCR
PP > 5%: 96%
PP> 10%: 63%
Sin cambios
significativos en
PAS, PAD, FC
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Basal 3 meses
Δ CINTURA
Δ PESO
Estudio aleatorizado para investigar los efectos de la
nueva formulación de liberación controlada para
tratamiento de obesidad
Hendricks et al. (2011). Diabetes Obes Metab; 19 (12): 2351-60.
n= 300
12 meses
14% normotensos
52% pre-hipertensos
34% hipertensos
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Basal 6 meses 12 meses
Δ PAS
Δ PAD
Efectos en la presión arterial, frecuencia cardiaca , pérdida y
mantenimiento de peso en terapia prolongada en
farmacoterapia con fentermina para tramiento de la obesidad
Hiporexigénico
Lipolítico
Glicerol Oxidación de ácidos
grasos
Hipotálamo Centro del
hambre
Central Periférico
LipasaTriglicéridos
AdenilciclasaATP 3,5-AMPc
Hígado
Triglicéridos
Clobenzorex
Anorexígenos de acción central
•Pacientes con enfermedad cardiovascular
•Hipertensión moderada a severa
•Hipertensión no controlada
•Glaucoma
•Hipertiroidismo
•Historia de abuso de drogas
•Hipersensibilidad a drogas simpáticomiméticas
•Pacientes que han utilizado IMAO o IRSS en los
últimos 14 días
Contraindicaciones
Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.
Orlistat: Tetrahidrolipstatina (Streptomyces toxyricini)
Mecanismo de acción Inhibición de la lipasa pancreática
30% la absorción intestinal de la grasa ingerida
Colesterol y vitaminas solubles
Lipasa gastrointestinal
Triglicéridos Triglicéridos
Lumen intestinal
aprox.1/3 de la dieta de triglicéridos se excretan sin
cambios por las heces, la absorción de colesterol y
vitaminas solubles disminuye
XENDOS: Efecto de la terapia a largo plazo
con Orlistat en el peso corporal
-4.1 kg
-6.9 kg
p<0.001 vs placebo
0 52 104 156 208-12
-9
-6
-3
0
Week
Change in
weight (kg)
Torgenson et al. Diabetes Care 2004; 27:155
Placebo
Orlistat
Orlistat
Indicaciones
• Sobrepeso / Obesidad
• Dislipidemia
• Estreñimiento
• CI de fármacos de acción central
• “Gran comedor”
Medicamentos aprobados para otros
usos que producen pérdida de peso
Medicamento Uso aprobado
Buproprion Antidepresivo-Antifumado
Zonisamida Anticonvulsivante
Topiramato Anticonvulsivante
Exenatide Análogo GLP-1
Metformina Resistencia a la insulina
Glucagon-like peptide 1 Hipoglicemiante
Amylina Hipoglicemiante
Efecto de Topiramato en el peso corporal
Week
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
Body Weight
(% change)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
2
0
*Placebo
Topiramate 96 mg/d
Topiramate 192 mg/d
Topiramate 256 mg/d
Van der Merwe T et al. 12th European Congress on Obesity; 2003.
Van Gaal L et al. 12th European Congress on Obesity; 2003.
Pérdida de peso con Exenatide a 82 semanasAnálogo de GLP-1
Mean (SE). No additional diet and/or exercise counseling were provided by the trials.
Blonde L, et al. Diabetes Obesity Metabolism. 2006;8:237-354
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5
-4
-3
-2
-1
0
Time (wk)
Placebo-Controlled Open-Label Extension(All patients10 mg BID)
-4.4 ± 0.3 kg
-3.5 ± 0.2 kg
Mean Baseline Weight
99.4 kg
98.4 kg
82 Week ITT
82 Week Completer
DW
eig
ht
(kg
)
1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad
Nuevas drogas anti-obesidadTejido Adiposo-Adrenérgicos β3
Código Molécula Laboratorio
β3R GR265261 GSK
β3R BRL-35135 MSD
β3R ZD-2079 Astra Zeneca
β3R Ecopipam Schering Plough
β3R Tesofensine Neurosearch A/S
β3R AZ-40140 Ashai-GSK
www.antiobesityresearch.com
Nuevas drogas anti-obesidadSerotoninérgicos
Código Molécula Laboratorio
5HT2CR Vabicaserin Wyeth
5HT6R Ro 43-68554 Roche
5HT6R LY-482518 Lilly
5HT6R SB-399885 GSK
5HT6R MS-245 MSD
5HT6R PRX-07034 EPIX
www.antiobesityresearch.com
Nuevas drogas anti-obesidad
Bloqueadores CB-1
Código Molécula Laboratorio
CB1R CP-945598 Pfizer
CB1R Teranabant MSD
CB1R Rimonabant Sanofi-Aventis
CB1R Slv-319 Solvay/BMS
CB1R Surinabant Sanofi-Aventis
CB1R AVE1625 Sanofi-Aventis
www.antiobesityresearch.com
Lorcaserin (Belviq®)
Aprobado FDA 27 junio, 2012
IMC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas
Activador de los receptores 2C para serotonina en hipotálamo
Efecto sacietógeno
Pérdida de peso a 1 año: 3.0-3.7%
Nuevas Combinaciones de drogas Anti-Obesidad
en ensayos clínicos
Combinación Nombre Compañía
Fentermina + Topiramato Qnexa® Vivus
Bupropion + Naltrexona Contrave® Orexigen
Bupropion + Zonisamida
Empatic®
(Excalia®)
Orexigen
Pramlintide + Leptina Amylin
Fentermina (7.5-15 mg) + Topiramato (46-92 mg) XR
(Qsymia®)
Aprobado FDA 17 julio, 2012I
MC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas
Fentermina (anorexígeno) + Topiramato (anticonvulsivante
y antimigrañoso)
Pérdida de peso a 1 año: 6.7-8.9%
Efecto de la terapia de 56 semanas con Qnexa®(fentermina + topiramato) en el peso corporal
Vivus press release 9/09
Bo
dy W
eig
ht
Ch
an
ge (
%)
0
-8
-2
-4
-6
-10
-12
ITT-LOCF
Completers
-2.5%
-5.1%
-11.0%
-14
-16
-1.6%
-7.0%
-14.7%
Placebo Low-dose Full-dose
1. Lo que tenemos
2. Lo que esperamos tener
3. Lo que debemos hacer
Nuevas perspectivas en
farmacoterapia de la obesidad
Efecto aditivo de las terapias para la obesidad
Wadden TA: Arch Intern Med. 2001;161:218.
*P<0.05 vs medicación solamente.
Cam
bio
de
pes
o (
%)
Tiempo (meses)
0 2 4 8 12106
Medicación
Medicación + tx conductual
Medicación + tx conductual
+ dietoterapia
*
*
-25
-20
-15
-10
-5
0
Pirámide de Tratamiento de la Obesidad
Dieta Actividad Física
Modificación de
Estilo de Vida
Farmacoterapia
Cirugía
www.obesityonline.org