BIOFARMASI SEDIAAN
ORAL
PENDAHULUAN
Merupakan pilihan pemberian obat yang paling umum, mudah digunakan, nyaman dan aman dan yang banyak diminati terutama oleh anak-anak.
Pada pemberian peroral harus dipertimbangkan adanya kontrarindikasi obat seperti resiko dimuntahkan atau diare, zat aktif yang rusak dengan kondisi pencernaan, adanya interaksi dengan flora usus, juga adanya first pass effect dan klirens hepatik yang menyebabkan inaktifasi pada zat aktif.
SEDIAAN ORAL
- Larutan
- Suspensi
- Emulsi
- Kapsul
- Tablet
Bentuk sediaan bukan sekedar bentuk estetika, melainkan merupakan kesatuan struktur sediaan yang sangat berpengaruh pada ketersediaan hayati.
Pertimbangan Sediaan Oral 1. Tidak menyebabkan muntah 2. Tahan akan Asam lambung & enzim pencernaan 3. Enzim proteolitik dapat merusak peptida 4. Enzim floura usus mempengaruhi selulosa & penisilina 5. kadang2 terjadi rx antara obat dan cairan lambung Zat altif susah diserap 6. tidak memberikan efek segera 7. trjadi first pass effect
Aspek Biofa Saluran Cerna
Organ pH Waktu Transit
Mulut 6,7-7 2 menit
Esophagus 6,7-7 0,1 – 2 menit
Lambung 1 – 2 (puasa)
3 (makan)
10 menit – 1 jam
1 – 8 jam
Duodenum 4 – 6 5 – 15 menit
Jejunum
Ileum
6 – 7
7 – 8
2 – 3,5 jam
3 – 6 jam
Kolon 7 – 8 1 jam
Karakter Biofa Mulut
Waktu kontak sebentar karena daerah
absorpsi sempit
Kapasitas kelarutan berbeda untuk sediaan
cair dan tablet. Untuk dosis besar penyerapan
kecil karena volume cairan sedikit
Mulut kurang berperan dalam penyerapan
sediaan oral kecuali untuk sediaan sub lingual
akibat vaskularisasi yang tinggi. Jadi
Sublingual hanya untuk zat aktif dalam dosis
kecil
Karakter Biofa Lambung
pH asam lambung berubah-ubah dari asam ke netral Banyak faktor yang mempengaruhi seperti adanya enzim proteolitik, asam lambung dan mucin.
Waktu transit dalam lambung dipengaruhi oleh;
- Waktu transit ditingkatkan :
- volume
- Konsistensi
- Keasaman
- Kadar lemak
- Emosi, menyebabkan penutupan pylori
- Posisi tidur pada sisi kanan
Karakter Biofa Lambung (2)
Yang mempercepat pengosongan
- Kebasaan, pilorus akan terbuka
- Gas CO2
- Posisi tidur kekiri
- Keadaan beraktifitas
Variasi waktu transit terjadi akibat variasi banyaknya makanan dalam lambung yang mempengaruhi pembukaan pilorus. Ketika lambung kosong dan sediaan encer waktu transit skt 10 menit. Untuk lambung penuh terisi makanan waktu transit s.d 8 jam.
Karakter Biofa Lambung (3)
Proses biofa sediaan sustained release; zat
aktif dilepaskan dalam matrix yang konstan.
Proses biofa terpanjang : sediaan sustained
release berupa tablet salut tergranulasi
Karakter Biofa Usus
Dipengaruhi oleh gerak peristaltik
Duodenum dan bagian pertama jejenum
memiliki fungsi pencernaan yang sangat
nyata, sedangkan bagian kedua jejenum dan
ileum fungsi penyerapannya lebih berperan.
Sebagian besar sediaan obat setelah
tervaskularisasi dari usus akan menuju hati
Karakter Biofa Usus Kecil
Usus kecil tdd;
Duodenum
Yeyenum
Ileum
• Konstituen ;
- Kelenjar pankreas : pankreatic, kolesterol esterase
- Kelenjar empedu : mucin, getah empedu
- Kelenjar usus : mucin, enzim, proenzim, bikarbonat
•Konsistensi : semisolid sd cair
Karakter Biofa Usus Kecil (2)
Tegangan permukaan : rendah karena adanya
garam empedu.
Gerakan : segmentasi, peristaltik dan pendular
Catatan :
- macam2 mekanisme absorpsi terjadi di sini
- transpor aktif pada bagian atas; riboflavin,
turunan penisilin, griseofulvin, tetrasiklin
- Contoh obat yang rusak oleh sistem enzim :
insulin
Karakter Biofa Usus Besar
Konstituen :
Mucus ; sekresinya sedikit
Mikroflora; produksi enzim penisilinase , cellulase
(zat tertentu yang mempermudah absorpsi
vitamin tertentu)
Konsistensi ; pasta yang sangat kental (fungsi
dehidratasi)
Gerakan ; peristaltik dan segmentasi
Karakter Biofa Usus Besar (2)
Hambatan : konsistensi yang padat/ volume
cairan kecil
Obat yang menurun ketersediaan hayatinya
adalah obat yang sangat kecil kelarutannya
dalam saluran cerna sangat kecil atau tidak
larut lemak
Contoh : sulfaguanidin hanya untuk obat lokal
sakit perut, tidak untuk efek sistemik
Faktor-faktor yang berperan dalam penyerapan
obat peroral
Faktor Fisiologi
1. Permukaan penyerap
Lambung lebih berperan pada penggetahan dibandingkan penyerapan. Namun mukosa lambung dapat melakukan penyerapan tergantung lamanya kontak, bentuknya non ionik dan lipofilitas.
Usus halus memiliki luas permukaan penyerapan sekitar 40 – 50 meterpersegi. Sehingga peran penyerapan zat dominan.
2. Umur
Saluran pencernaan pada bayi baru lahir bersifat sangat permeabel dibandingkan dengan yang lebih umurnya, selain itu fungsi enzimatik belum berfungsi sempurna yang kemungkinan dapat menyebabkan penyerapan dosis berlebih. Demikian juga orang tua fungsi sistem pencernaan dan enzimatik fungsinya menurun.
3. Sifat membran biologi
Sifat utama lipid memungkinkan terjadinya difusi pasif zat aktif yang bersifat lipofil dan tak terionkan dilambung. Jenis transfor zat aktif diusus halus meliputi :
- Transfor dengan pembentukan pasangan ion
- Transfor sederhana
- Transfor aktif
- Pinositosis
Adanya berbagai macam mekanisme penyerapan tersebut menyebabkan pelipatgandaan zat aktif yang diserap dan masuk ke aliran darah.
4. Laju pelewatan dan waktu tinggal dalam lambung
Zat aktif yang sukar diserap dilambung pelewatannya harus cepat dan agar segera lewat ke usus yang transitnya lama agar penyerapan optimal. Disini ada yang meningkatkan dan ada yang menurunkan seperti apa yang dijelaskan diatas.
5. pH dan perubahan pH karena formulasi
Derajat keasaman pH cairan saluran cerna
terbatas pada pH 1-8. Zat aktif yang
bersifat asam lemah dapat diserap
dilambung, dan yang bersifat basa diserap
diusus.
6. Tegangan permukaan
Tegangan permukaan zat aktif pada cairan
usus menurun karena adanya garam
empedu yang dapat memudahkan
pembasahan dan meningkatkan pelarutan.
7. Kekentalan
Kekentalan yang ditambahkan dalam formulasi akan
meningkatkan waktu tinggal sehingga dapat
memberikan kesempatan penyerapan zat aktif.
8. Isi saluran cerna yang dapat mengubah zat aktif
a. Musin
Senyawa ini merupakan mukopolisakarida alami
dalam lapisan sal pencernaan yang dapat
membentuk kompleks dengan zat aktif dan
menghambat penyerapan. Tetapi musin juga dapat
berperan sebagai pembawa atau media penyerapan
zat aktif.
b. Garam empedu
Zat ini dapat menurunkan tegangan permukaan
zat aktif terutama yang bersifat lipofil dalam
pencernaan sehingga dapat berinteraksi dengan
enzim pencernaan.
c. Ion-ion tertentu
Ion Ca, Mg dan Fe yang bervalensi dua
atau tiga dapat membentuk kompleks kelat
yang tidak larut sehingga tidak diserap
dalam saluran pencernaan. Contohnya
tetrasiklin.
d. Flora Usus
Contohnya enzim penisilinase yang dapat
merusak golongan zat aktif penisilin.
2. Faktor Patologi 1. Gangguan Fungsi Penggetahan
Pengeluaran getah lambung yang menurun pada saat tukak lambung akan mengurangi penyerapan zat aktif tertentu. Demikian juga berkurangnya getah empedu akan menyulitkan pencernaan lemak.
2. Gangguan transit
Waktu tinggal dalam lambung akan meningkat pada kondisi : penyempitan pilorus, tukak lambung, peradangan saluran pencernaan. Pada kondisi diare waktu transit akan dipercepat sehingga penyerapan akan menurun.
KINETIKA PELEPASAN ZAT
AKTIF SEDIAAN ORAL
I. Bentuk Sediaan Cair
1. Zat aktif yang terlarut dalam pelarutnya
Contohnya sirup, elixir
2. Zat aktif yang terdispersi
Contohnya suspensi dan emulsi
Penyerapan akan optimal jika zat aktif
berada dalam bentuk aktif terlarut dan tak
terionkan, diusahakan sediaan obat dapat
tercampur dengan air sehingga dapat
melepaskan zat aktif.
Banyak bahan obat yang sukar larut dalam air atau
tidak stabil dalam pembawa air. Kelarutan zat
aktif dapat ditingkatkan dengan cara :
1. Mengubah tetapan dielektrik bahan pembawa
dengan penambahan pelarut campur air yang
dapat bercampur secara fisiologis, seperti
polietilenglikol, propilenglikol, gliserin dan lain-
lain.
2. Melarutkan zat aktif yang sangat larut lemak
dalam pembawa yang terdispersi dalam air dan
bertipe minyak yang teresterifikasi
3. Mengubah zat aktif menjadi bentuk yang
lebih larut air
- Dengan penggaraman
- Pembentukan berbagai interaksi. Ex.
Cafein-riboflavin
- Penglarutan miselar dengan penambahan
surfaktan
Prinsipnya agar zat aktif dalam sediaan obat
terserap secara optimal maka syaratnya
adalah terlarut dalam bentuk aktif dan tak
terionkan.
2. Bentuk sediaan Terdispersi
a. Sediaan Emulsi
Pada umumnya fase luar emulsi adalah
fase air. Fase air tersebut bercampur
dengan getah saluran cerna dan selanjutnya
dapat membasahi mukosa penyerap.
Zat aktif yang teremulsi dapat berupa :
- Merupakan fase yang terdispers (emulsi
lipid seperti minyak ikan)
- Terlarut dalam fase minyak yang
terdispers (Vitamin A atau K)
Predisposisi Zat Aktif dari sediaan
emulsi
a. Difusi zat aktif dari fase dalam (terdispers)
menuju fase luar (pendispers)
b. Difusi fraksi zat aktif yang terlarut dalam
fase luar menuju cairan pencernaan dan
melintasi membran biologi
b. Sediaan Suspensi
Zat aktif bentuk padat dan halus, akan
tersebar dan terbasahi sempurna oleh
media berair dan tercampur dengan cairan
cerna.
Predisposisi suspensi obat dalam tubuh
terjadi dalam 2 tahap :
1. Pelarutan atau pendispersian partikel zat
aktif
2. Penyerapan zat aktif terlarut
Faktor-faktor yang mempengaruhi pelarutan
partikel spesifik sediaan suspensi :
1. Kekentalan
Zat pengental merupakan penstabil sediaan,
dapat meningkatkan waktu transit, namun
terkadang dapat menghambat atau mengurangi
kelarutan zat aktif.
2. Ukuran partikel
Ukuran partikel harus sehalus mungkin dan
seragam. Karena kestabilannya sangat mudah
berubah seperti “caking”, karena
penggabungan dari masing-masing partikel,
disini dapat dicegah dengan adanya pengental
atau suspending agent.
3. Kapsul lunak
Sediaan mengandung zat cair atau setengah
padat
Masalah yang sering terjadi adalah pada saat
pembukaan seluung gelatin.
Waktu yang diperlukan untuk pembukaan gelatin
rata-rata 10 menit.
Mekanismenya dengan melarutnya secara
perlahan dari kapsul gelatin, berlubang lalu
sobek.
4. Kapsul keras
Predisposisi zat aktifnya yaitu :
a. Pembukaan kapsul gelatin
Ketika kapsul gelatin masuk ke dalam lambung
maka gelatin mulai melarut Hal ini bergantung pada
:
1. Ukuran kapsul
Kapsul yang bentuknya atau berukuran besar maka
penyerapan akan lebih lama. Hal ini bergantung
pada :
2. pH lambung
3. Suhu harus mendekati nilai normal.
Pada percobaan invitro bahwa waktu
pembukaan kapsul pada suhu 35-370C adalah
10-15 menit
4. Interaksi gelatin dan isi kapsul
Beberapa zat aktif akan berinteraksi dengan
gelatin kapsul sehigga dapat memperkuat
kekerasan kapsul dan memperlama pembukaan
kapsul, terutama pada penyimpanan yang lama
yang kontak dengan udara luar.
b. Pembasahan dan Penyebaran serbuk
Pada umumnya semakin besar ukuran partikel
serbuk maka akan semakin permeabel pada
cairan dan dapat didispersi dengan mudah.
Karena sebanding dengan porositas serbuk.
Untuk mendapatkan laju pelarutan yang optimal
diperlukan ukuran yang tidak terlalu besar dan
tidak terlalu kecil jika perlu sediakan dalam
bentuk granul.
Selain itu pembasahan serbuk dipengaruhi oleh
zat tambahan seperti pengisi. Pengisi yang
ditambahkan bersama zat aktif yang larut dalam
air sebaiknya menggunakan pengisi tidak larut
dalam air tetapi mudah ditembus air seperti
amylum dan selulosa. Sedangkan pengisi untuk
zat aktif yang sukar larut dalam air sebaiknya
memakai pengisi yang mudah larut dalam air
seperti laktosa.
Zat Aktif dikempa
Pengempaan pada camuran partikel tablet
akan menguatkan ikatan kohesi zat, sehingga
akan menjadi pertimbangan tersendiri untuk
hancurnya sediaan dalam cairan.
Penembusan air karena penghampaan atau
karena daya kapiler merupakat syarat yng
harus dipenuhi. Inilah yang menjadikan
adanya peran disintegrator yang hidrofil atau
yang mudah ditembus oleh air.
Kinetika tablet
Tablet biasanya diberikan bersama air karena
air akan mempercepat pembasahan dan
penembusan sampai ke bagian dalam sediaan
sehingga memugkinkan akan hancur. Dengan
adanya air maka akan mempercepat
terjadinya waktu transit tablet didalam
lambung.
Dalam sediaan tablet pemecahan dan
pelarutan sangat menentukan penyerapannya,
pelarutan 20 kali lebih lambat dibandingkan
penghancuran
Penghancuran tablet dikelompokkan menjadi :
- Hancuran makrogranul
Secara invitro, pada saat penghancuran tablet terbentuk fragmen-fragmen besar yang dapat mengendap didasar labu sehingga akan memperlambat penghancuran selanjutnya.
- Hancuran mikrogranul
Tablet hancur atas fragmen besar yang mengendap dan akan mengalami penghancuran kedua yaitu dengan meninggalkan kabut partikel didalam cairan.
- Hancuran mikronais
Penghancuran terjaditampak seperti susu atau
koloid, bentuk ini yang akan lebih memudahkan
penglarutan zat aktif.
Faktor-faktor teknologi yang mempengaruhi
penghancuran dan pelarutan
1. Gaya kempa dan porositas masa tablet
Semakin besar gaya kempa maka akan semakin
besar kontak luas permukaan antar partikel dan
makin besar pula luas permukaan adhesi
interpartikel sehingga ruang kosong semakin
kecil. Semua kondisi ini akan mengecilkan
ukuran pori-pori tablet yang penting untuk
penembusan air sehingga tablet akan hancur.
Waktu hancur berbanding lurus dengan gaya
kempa.
Dengan kondisi tersebut penting
mempertimbangkan upaya untuk memperbaiki
kondisi tersebut :
- Kurangi daya pengempaan agar porositas
tidak terlalu sempit
- Tambahkan zat penghancur yang memiliki
sifat hidrofil seperti amylum yang akan
mengembang dalam massa tablet dan
menghancurkan isi tablet tersebut.
- Hindari penggunaa pengental dalam pengikat
dalam jumlah banyak
Metode Pembuatan
1. Kempa langsung
Waktu hancurdan laju pelarutan sangat tergantung pada pembawa yang digunakan. Disini diupayakan pemakaian zat-zat yang kering dan mudah mengalir yang menjadi penentu penghancuran tablet. Harus ditambahkan zat tambahan yang bersifat hidrofil yang mudah ditembus oleh air.
2. Granulasi kering
Pada umumnya akan menghasilkan waktu hancur yang lebih cepat. Agar pelapasan partikel lebih baik maka gunakan setengah disintegrator dalam fase dalam dan setengah lagi sebagai fase luar.
3. Granulasi basah
Granulasi basah memiliki tingkat penghancuran yang paling sulit karena adanya peran pengikat yang basah dan dikeringkansehingga memungkinkan meningkatkan daya ikat semua massa tablet tersebut.
Granul akan keras dan sulit hancur jika penggunaan cairan pengikat yang terlalu banyak terutama pengikat dengan sifat hidrofilitas yang tinggi. Hal ini dapat diperbaiki dengan penghancur yang optimal untuk menghancurkan masa tablet tersebut.
Pengeringan dalam granulasi basah akan
merubah zat aktif menjadi kristal yang stabil dan
sulit melarut, ssehingga harus diperhatikan sifat-
sifat zat aktif terutama yang akan dipengaruhi
oleh kelembaban dan pengeringan.
Tablet Salut
Sediaan ini tidak jauh berbeda mekanisme
penghancuran dan pelarutannya dengan tablet
konvensional, namun disini yang perlu
dihindarkan adalah zat penyalut yang tidak bisa
terbasahi atau berinteraksi dengan cairan
biologi. Artinya zat penyalut yang sangat
mempengaruhi daya hancurnya karena setelah
pelepasan dari penyalut mekanismenya akan
terjadi seperti tablet konvensional biasa.
Bagaimana kinetika predisposisi dari tablet
yang sifatnya long action ???