TRATAT DE FARMACOLOGIEEDIIA ISub redacia:9Prof. Dr. AURELIA NICOLETA CRISTEA

EDITURA MEDICAL BUCURETI, 2006Membr a Academiei de tiine Medicale Membr a Academiei Naionale de Farmacie din Frana

.IUL 2011Coperta de: ADRIAN CONSTANTINESCUAgresiunea farmacologic (Efectul de obinuin i Efectul rebound)Concepia: Prof. Dr. Aurelia Nicoleta Cristea Grafica: Farm. Darie JoeanToate; drepturile editoriale aparin n exclusivitate Editurii 'Medicale? Publicaia este marc nr*. 4611/5)Vasodilatatoare periferice.. 463:6. VSoconstrictoare 466 VsoconstrictoarBeneraleCAntihipotensive) 466 VsocOnstrictoare locale iw;-'-m ,468: 7. MeditaiaVenelor i capilarelor., ,...., 470 Medicaia venelor . ............470 Medicaia capilarelor 471:...v . .=

VI, APARATUL RENAL (Prof. dr. A. N. Cristea)i,477Diuretice 477'L Baze fiziopatologice i farmacologice .-.j.,,,..rlr 477 Tiazide i alte diuretice similare farmacologic 484 Diuretice de ans J 489 Inhibitoarele anhidrazei carboniceV. t.v" Antialdosteronice- , ,493!1.6.Diuretice osmotice 495Diuretice vegetale r...... -495.2. AntidJiiretlce , ;496Baze fiziopatologice U, 49622. Baze farmacodinamice .........496APARATUL DIGESTIV (Prof. dr.A. N. Cristea) 499Stimulatoare i substitueni ai secreiilor digestive :...499.Stimulatoare i substituenti ai secreiei gastrice,.....'.U-.:. 499 Substitueni ai secreiei pancreatice..S....il'... 503Colereticei colecistochinetice *- 504/T^atiulctroue > ...*>.,..fqr'-ri,ri->yFactor endotelial relaxant (Endothelial defivfed relaxihgifoctor)Eiecfroencefalogramair:--.ElectrocardiogramaEmulsie-Emulsie injectabila';lrltiJAEdem pulmonar acut*rFarmaeocinetic>,j.iiFarmacodinamic: r t-Farmacoepidemiologie: > Farmacografic>-Farmacoterapie1uFarmacotoxicologieA'Gram'ji-j,;v.-.-i.l,-,: .Glucozo-6-fosfatdehidrogehazk''Acid Y-aminobutiricGaz inhalator'Guanozin monofosfat*rglicoproteina de nveli viral 120 m.>\glicoproteina de nveli viral 41'Inhibitori selectivi ai recaptrii serotonineiz*'5LitrunE;).'ujDLatentaAT>Celule killer activate de limfokine i i i 1 '=.rf>Lichid cefalorahidian,,c1VLipoproteine cu deisitaie mic -t.vt a -*!3 )

LFA=Antigen funcional pe limfociteLOT=Leziuni ale organelor intLQT=Sindrom de QT lung (prelungit)Ly=LimfociteLyB=Limfocite BLyTc=Limfocite T citotoxiceLyTh=Limfocite T helper 'i / , : , .LyTs=Limfocite T supresoaremAc=Anticorp monoclonalMAOB MonoaminoxidazaMg=Microgramemcg=Microgramemg=MiligramMHC=Complex major de histocompatibilitateMIP-15=1Proteina, 1 inflamatorie a macrofagelormlSS, MililitruN.B.=Not bibliograficaNA=NoradrenalinaNAm

NeuraminidazNAV:Nod atrio-ventricularng=nanogrameNMDA=N metil D aspartatNSA=Nod sino-atrialp.o.=Per osPCA=Patient controled analgesiePDE=FosfodiesterazaPG=ProstaglandinaPLA2BFbsfolipaza A2PLC=Fosfolipaza CPo.r.=Potena relativaPropr. fz.-chim.=Proprieti fizico-chimicePS=ParasimpaticPSlitBParasimpatoliticPSmimBParasimpatomimeticpulb.=Pulberepulb. eff.BPulbere efervescentpulb. Uof., Pulbere liofilizatpulb. sol. iqj.

, Pulbere pentru soluie injectabilaRA= 'Reacii adverseRIVA=Ritm idioventricular acceleratS=liiipaticS.C.BSubcutansl.BSublingualSin.BSinonimSlit=SimpatolidcSurim=SimpatomimeticSNC=Sistem nervos centralSNV=Sistem nervos vegetativsol.=Solufiesol, iqj.BSoluie injectabilasoi. oft.=Soluie oflalmicasol. oral=Soluie oralsol. perf.=Solufie perfuzabilsolv.,;=SolventSOMH=Sistem oxidazic microzomial hepaticStr. chim.=Structur chimica

supoz.=Supozitoaresusp.=SuspensieTl/2=Timp de njumtireTA=Tensiune arterialTCR=Receptorii celulelor TTFN=Factor de necroz tisularTGF=Factor de transformare a creterii (Transformtng growth factor)TX=TromboxanuX=Uniti internaionaleUD=Ulcer duodenalUG=Ulcer gastricung.

UnguentVCM=Virus citomegalicv=Volum de distribuieVEB=Virus Epstein BanVHB=Virus hdpatitic BVHC=Virus hepatitic CVHS=Virus herpes simplexVIP=Polipeptid intestinal vasoactivVLVLs=Lipoproteine cu densitate foarte micVVZ=Virus varicelo- zosterianW-P-W=Sindrom Wolff-Parkinson-WhiteXMP=Xantin monofosfat

I. FARMACOLOGIA SNCSeciuneaiBAZE FIZIO-PATOLOGICE l FARMACODINAMICE BAZE FIZIO-PATOLOGICEDOMENIILE COLINERGIC, ADRENERGIC, DOPAMINERGIC, SEROTONINERGIC, GABA-ERGIC, GLUTAMATERGIC, OPIOIDERGIC

(A se vedea Ia grupele farmacodinamice i ia nota bibliografic A.N. Cristea, 1998, cap 6). BAZE FARMACODINAMICECLASIFICAREA MEDICAMENTELOR CU ACIUNE LA NIVELUL SNC

n funcie de sensul aciunii:

Inhibitoare SNC; Stimulatoare SNC; Modulatoare SNC.

n funcie de specificitatea aciunii asupra unei anumite funcii Fiziologice a SNC:

nespecifice; specifice.

n funcie de sens, specificitate i aciunea farmacoterapeutic:

Nespecifice: n sens inhibitor: anestezice generale; hipnotice i sedative; n sens stimulator: excitante SNC (corticale, bulbare, medulare).

Excitantele SNC corticale, numite i psihostimulante, se ncadreaz (n sens larg) n clasa psihoanaleptice, alturi de antidepresive.Specifice: asupra proceselor psihice, tonusului neuro-psihic i strii timice (=PSIHOTROPE): tranchilizante, neuroleptice, antidepresive; asupra proceselor psihice i memoriei; medicaia bolii Alzheimer; asupra funciei motorii; miorelaxante centrale, anticonvulsivante, antiparkinsoniene, medicaia n coreea Huntington, medicaia sclerozei laterale amiotrofice; asupra proceselor durerii i sensibilitii dureroase: analgezice morfinomimetice i analgezice- antipiretice; asupra metabolismului neuronal, n sens reglator (neurotonice).

Clasificarea psihotropelor:Funcie de sens: psiholeptice (tranchilizante, neuroleptice); psihoanaleptice (antidepresive); psihodisleptice (psihotomimetice, ca de ex. LSD).

Psihodislepticele nu sunt medicamente (ele produc experimental psihoze).Funcie de extinderea noiunii, medicamentele psihotrope se clasific n: Psihotrope propriu-zise (tranchilizante, neuroleptice, antidepresive); Psihotrope n sens larg (psihotropele propriu-zise, hipnotice i sedative, psihostimulante). d) n funcie de sistemul transmisional sinaptic la nivelul cruia acioneaz:

DOMENIUL COLINERGIC:

Colinergicele centrale (I: boala Alzheimer); Anticolinesterazice centrale (I: coreea Huntington, boala Alzheimer); Anticolinergicele centrale (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson);

DOMENIUL ADRENERGIC:

Stimulatoare ale eliberrii ADR i inhibitoare ale recptrii dopaminei (psihostimulante corticale i anorexigene, tip amfetamin); Inhibitoare ale recaptrii ADR (antidepresive timoleptice energizante, 1: depresie); IMAO i IMAO-A selective (antidepresive timeretice, clasice i selective moderne, I: depresie);

DOMENIUL SEROTONINERGIC:

Inhibitoare ale recaptrii 5-HT (antidepresive selective moderne, I: depresie); Agoniti presinaptici 5-HTiA = stimulatoare ale recaptrii 5-HT (anxiolitice, I: sindrom anxios); Antagoniti 5-HT2a / antagoniti D2 n raportul ideal >10:1 (neuroleptice modeme, I: schizofrenie cu simptome negative); Agoniti i antagoniti 5-HT2C (anorexigene i respectiv orexigene, nestupefiante); Antagoniti 5-HT3, centrali i periferici (antivomitive potente modeme);

DOMENIUL DOPAMINERGIC:

Dopaminergice (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson); IMAO-B selectivi (antiparkinsoniene selective moderne, I: boala Parkinson); Antagoniti D2 / antagoniti 5-HT2 n raportul >1:1 (neuroleptice clasice, 1: schizofrenie cu simptome pozitive "floride", boala Huntington).

DOMENIUL GABA-ERGIC:

Agoniti postsinaptici GABA-A tranchilizante benzodiazepinice (L nevroz); hipnotice: benzodiazepine, barbiturice, ciclopirolone i imidazopiridine (I: insomnie); anticonvulsivante: benzodiazepine i barbiturice (I: epilepsie); anestezice generale: barbiturice i benzodiazepine; Agoniti hetero-sinaptici GABA-B (miorelaxante, I: miotonie); Inhibitori GABA-T (anticonvulsivante, tip valproat);

DOMENIUL GLUTAMAT-ERGIC:

Glutamat-ergice (neurotonice); Antiglutamatergice (I: scleroza lateral amiotrofic).

DOMENIUL GLICIN-ERGIC:

Antagoniti ai receptorilor glicinei (excitante medulare, tip stricnin);

DOMENIUL PURINERGIC:

Antagoniti PI - Al (excitante corticale, tip cafein);

DOMENIUL OPIOID-ERGIC:

Agoniti p i / sau k (analgezice morfinomimetice). Antagoniti g

(antidoturi, I: intoxicaia acut cu morfinomimetice).ANESTEZICE GENERALEBAZE FARMACOLOGICE DefiniieAnestezie - etimologie: grec. an = fr, aisthesis = senzaie.

Anestezicele generale sunt inhibitoare SNC nespecifice, care, la dozele terapeutice, produc: deprimarea descendent progresiv a segmentelor SNC, n ordinea invers apariiei filogenetice (scoara emisferelor cerebrale, centrii subcorticali, mduva spinrii), cu suprimarea progresiv a urmtoarelor funcii ale SNC (sensibilitate, cunotin, motilitate voluntar i reflex), temporar i reversibil n ordine invers.

La doze toxice i letale, deprimarea avanseaz la bulb, cu inhibarea centrilor vitali bulbari (respirator i vasomotor) i moarte prin oprirea respiraiei.Proprietile unui anestezic general ideal sunt: maniabilitatea; sigurana utilizrii (referitor la proprietile fizico - chimice i la toxicitatea metaboliilor); inducia anesteziei i trezirea din anestezie, rapide; durata anesteziei, n funcie de intervenia chirurgical; relaxarea muscular; absena interaciunilor nefaste, cu medicamentele asociate n tehnica anesteziei; trezirea rapid i fr sechele; absena toxicitii pe termen lung.

Deoarece nu exist un anestezic general ideal, se asociaz adjuvani ai anestezicelor, n cadrul tehnicilor de anestezie (punctul 2.1.4.). Clasificaren funcie de calea de administrare, proprieti fizico-chimice i structur chimic:

Anestezice generale administrate prin inhalaie:

Gazoase: protoxid de azot; ciclopropan (hidrocarbur ciclic); Lichide volatile: eteri (eterdietilic); hidrocarburi halogenate (halotan) eteri halogenai (enfluran, isofluran, desfluran, metoxifluran, sevofluran);

Anestezice generale administrate i.v.:

Barbiturice: tiopental, tiobutabarbital, tiamilal, hexobarbital, metohexital (utilizate ca sruri de sodiu); Benzodiazepine (derivai 1,2-inelai - 1,4-benzodiazepine: midazolam); Alte structuri: ketamina, propanidid, propofol, etomidat.

Structurile chimice sunt foarte diferite, dar toate au o proprietate fizic comun: lipofilie nalt (coeficient de partiie lipide / ap, foarte mare).Medicaie adjuvant anestezicelor generale: Medicaie preanestezic: anticolinergice (previn hipersecreia salivar i bronic, anta- gonizeaz efectele nedorite cardiovasculare ale anestezicelor), antiemetice (previn greaa i voma postchirurgical), barbiturice (inducia rapid a anesteziei), benzodiazepine (profilaxia anxietii), opioide (reduc sensibilitatea dureroas i poteneaz aciunea analgezic a anestezicului general); Miorelaxante sau curarizante (relaxarea muchilor striai pe parcursul actului chirurgical, n cazul n care anestezicul utilizat nu induce o miorelaxare suficient).

FarmacodinamieMecanism de aciuneSegmentele SNC importante pentru aciunea anestezic general sunt: cortexul cerebral i sistemul reticulat ascendent activator. S-a demonstrat c cele mai sensibile regiuni sunt: nucleii talamici de releu senzorial i regiunile corticale de proiecie a acestora (Angel A., 1993). Anestezicele generale acioneaz la nivelul membranei celulare, interacionnd cu lipidele i proteinele membranare (teoriile anesteziei generale).

Mecanismul comun este mecanismul electrofiziologic: hiperpolarizare cu inhibiie neuronal. n acest mecanism, lipofilia nalt a anestezicelor generale joac un rol important.Mecanismele, la nivel celular - molecular, pot fi: creterea influxului membranar de ion CI", prin favorizarea deschiderii canalelor de clor, consecin a activrii transmisiei inhibitoare GABA, prin stimularea unor situsuri specifice de pe complexul receptor activat de GABA; ex. barbituricele, benzodiazepinele i alte anestezice generale i.v. (ca etomidat i propofol), precum i anestezice inhalatorii (ca halotan i isofluran); scderea permeabilitii canalelor de Na+/K+/Ca2+, consecin a inhibrii transmisiei excitatoare glutamat-ergice, prin antagonism pe receptorii NMDA activai de acidul glutamic; ex. ketamina. creterea influxului membranar de ion CI', prin favorizarea deschiderii canalelor de clor, consecin a activrii transmisiei inhibitoare glicinergice, prin stimularea receptorilor inhibitori ai glicinei; ex. anestezicele inhalatorii (Mihic S. J.. i colab., 1997) i unele anestezice generale intravenoase (Pistis M. i colab. 1997, Mascia M.P. i colab. 1996); deschiderea canalelor de K+; ex. anestezicele generale inhalatorii, care activeaz canalele de K+ de tip 4TM/2P, subtipurile TASK-1 (halotan, isofluran), TASK-2 (halotan, isofluran, enfluran, desfluran, cloroform), TASK-3 (halotan), TREK-1 (cloroform, halotan, isofluran), TREK-2 (cloroform, halotan, isofluran) (Alexander S.P.H. i colab., 2001).

Canalele de K* lip 4TM/2P subtip TASKi._< sunt: constitutiv active; neinactivabile; insensibile la voltaj; inhibate de H+ extracelular.

Canalele de K* tip 4TM/2P subtip TREK/j sunt: activate prin H+ intracelular; activate prin acid arahidonic i ali acizi grai nesaturai extracelulari; inhibate de activatori ai PKA (Alexander S.P.H. i colab., 2001).

Teoria lipidicTeoria lipidic evideniaz directa corelaie ntre potena anestezic i solubilitatea n lipide a compuilor organici anestezici, foarte diveri ca structur chimic (corelaia Overton - Meyer; cit. Rang H.P. i colab., 1999).Solubilitatea n lipide este msurat n coeficientul de partiie lipide - ap sau lipide - gaz, coeficient ce reflect repartiia n lipidele membranare, n relaie direct proporional.Teoria proteicTeoria proteic subliniaz faptul c anestezicele generale pot interaciona nu numai cu lipidele membranare ci i cu domeniile hidrofobe ale proteinele membranare funcionale, de la nivelul canalelor ionice membranare modulate de receptori (Franks N.P. i Lieb W. R., 1994). S-a demonstrat inhibiia receptorilor excitatori pentru glutamat, acetilcolin, serotonin, precum i stimularea receptorilor inhibitori pentru GABA i glicin ( Mihic S.J., Wick M.J. i colab., 1997).Fazele anesteziei generale (narcozei) Perioada de inducie Faza de analgezie inhibiia centrilor corticali de integrare ai durerii, din zona somestezic, lobul parietal; suprimarea perceperii durerii; dureaz din momentul administrrii, pn la dispariia cunotinei.

Faza de excitaie consecin a inhibiiei centrilor corticali i eliberarea de sub control a centrilor motori subcorticali; se manifest cu; midriaz, micri automate i intense ale globilor oculari, miotonie; tahicardie, HTA, respiraie neregulat (ritm i amplitudine); dureaz din momentul pierderii cunotinei, pn la instalarea respiraiei regulate automate i abolirea reflexelor palpebrale; este o faz nedorit, neplcut pentru pacient i medic i n care se produc majoritatea accidentelor i deceselor prin anestezie general.

Perioada de anestezie general propriu-zis li. 1. Faza de somn superficial deprimarea cuprinde centrii subcorticali i se extinde spre mduva spinrii; dureaz de la abolirea reflexelor palpebrale, pn la ncetarea micrii automate de rotire a globilor oculari.

Faza de somn profund deprimarea cuprinde mduva spinrii, cu abolirea unor reflexe (comeean, cutanat) i diminuarea altora (reflexul peritoneal); globii oculari fici, midriaz uoar; TA i puls relativ normale; respiraia regulat, dar de amplitudine mai sczut; miorelaxare de intensitate variabil, funcie de substan. dureaz de la fixarea globilor oculari, pn la apariia pulsului accelerat.

Faza de alarm (pretoxic) diminuarea progresiv a respiraiei toracice, cu meninerea micrilor respiratorii abdominale; reflexe absente; pulsul accelerat; midriaz; miorelaxare intens.

Perioada toxicAre o singur faz (de supradozare):

paralizie bulbar, cu inhibiia centrilor vitali bulbari (respirator i vasomotor); cu oprirea respiraiei, hTA i colaps; toate reflexele abolite; puls imperceptibil; midriaz intens; pielea palid, rece i umed; relaxarea sfincterelor, cu golirea vezicii urinare i rectului; automatismul inimii pstrat cteva minute dup oprirea respiraiei; dup oprirea respiraiei, la 1 - 5 minute, survine moartea.

n cazul opririi respiraiei automate, trebuie intervenit de urgen cu respiraie artificial. Fazele narcozei difer ca durat i vitez de succesiune, funcie de urmtorii factori: anestezicul general (de exemplu, la eter, fazele sunt bine delimitate; la protoxidul de azot, faza de excitaie este marcat de acces de rs); calea de administrare; pacient, cu excitabilitatea particular; tehnica de anestezie (preanestezie, anestezie potenat).

Revenirea din narcoz: se produce dup ntreruperea administrrii unei doze terapeutice; revenirea la starea funcional normal a segmentelor SNC (refluxul) se produce n ordinea invers avansrii narcozei; viteza de revenire depinde de durata narcozei i de anestezic, astfel: dup gaze, n cteva minute; dup lichide volatile, funcie de volatilitatea acestora (ex. dup eterul etilic, n cca l/2h).

FarmacoterapieIndicaii:

intervenii chirurgicale; endoscopie.

Metode i tehnici de anestezie:F Inducia anesteziei Se face cu anestezice generale cu inducie rapid: i.v.: barbiturice, benzodiazepine (midazolam, diazepam), ketamina; inhalator: eter, protoxid de azot.

PreanestezieConst n administrarea nainte de anestezicul general a unor medicamente "preanestezice", n scopul:

scderii excitabilitii SNC i SNV, cu diminuarea dozei de anestezic general i riscului; scurtrii perioadei de inducie i fazei de excitaie (de ex. la eter i protoxidul de azot); antagonizrii unor efecte nedorite ale anestezicelor generale (hipersecreia bronic de iritaie, la eter; spasmul laringian, la ciclopropan i barbiturice).

Medicamentele utilizate n preanestezie: deprimante SNC (hipnotice, tranchilizante); analgezice (morfinomimetice); antivomitive (fenotiazine); parasimpatolitice (atropina, scopolamina).

Parasimpatoliticele (atropina, scopolamina) atenueaz unele reacii adverse provocate de intubaie i/sau anumite anestezice generale, cum sunt: hipersecreia bronic i salivar (produs de intubaie, eter i ketamin), spasmul laringian i bronic (declanat de tiopental i ciclopropan), bradicardia i hipotensiunea intraoperatorie (favorizat de halotan, propofol). Anestezie potenatConst n administrarea unui amestec de litice SNV ("cocktail litic"), n scopul scderii metabolismului bazai i reducerii astfel a dozelor de anestezic general, pn la doza care singur produce numai pierderea sensibilitii dureroase i a cunotinei. Se asigur astfel o anestezie eficient i sigur.

Medicamentele utilizate n "cocktail litic":-curarizante; neuroleptice fenotiazine (clorpromazina), etc.

Tehnicile de inducere, de preanestezie sau anestezie potenat permit ulterior intubarea traheal, pentru administrarea anestezicelor generale pe cale inhalatorie, n circuit nchis sau seminchis, n scopul meninerii anesteziei generale. NeuroleptanalgezieEste o tehnic de anestezie pe cale i.v., care realizeaz o "anestezie vigil", n care:

starea de cunotin este pstrat, dar cu pierderea sensibilitii dureroase i reaciei la durere, i cu o stare de indiferen ("mineralizare").

Const n asocierea: analgezic morfinomimetic puternic (fentanil), cu un neuroleptic incisiv, cu structur de: butirofenone (droperidol); tioxantene (clorprotixen); azafenotiazine (protipendil).

Indicaia neuroleptanalgeziei: n chirurgia modern, la toate vrstele.Precauie: la copii mici, astmatici, cezarian (impus de deprimarea respiratorie indus de analgezicul morfinomimetic).2.1.5 Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologieRA sunt de tip efecte secundare, datorate: altor aciuni farmacodinamice ale anestezicelor generale; medicamentelor asociate n preanestezie sau anestezia potenat; farmacoterapiei anterioare anesteziei.

Sindromul anticolinergic central:Apare n faza postanestezic (cu o frecven de maxim ] %).Poate fi indus de medicamente cu aciune anticolinergic: anestezice generale (protoxid de azot, ketamina); medicamente din preanestezie sau anestezia potenat (atropina, neuroleptice fenotiazine i difenilbutilpiperidine, tranchilizante ca hidroxizina i antihistaminice Hi).

Se manifest prin: efecte centrale (dezorientare, halucinaii, delir, incoordonare motorie, deprimarea respiraiei, hipertermie); efecte periferice (tahiaritmii, scderea peristaltismului digestiv, retenie de urin, midriaz).

Tratament: anticolinesterazice cu difuziune n SNC (fizostigmina, 2 mg i.v. lent).Farmacoterapia ce trebuie ntrerupt nainte de anestezie:Anumite grupe farmacodinamice i medicamente interacioneaz cu anestezicele generale i pot provoca accidente. Ele .trebuiesc cunoscute i ntrerupte, la un anumit interval de timp, diferit, nainte de anestezie. Astfel: la hipertensivi, reserpina se ntrerupe cu 2 - 3 sptmni nainte; la diabetici, se ntrerupe antidiabeticul oral; dac este strict necesar, se nlocuiete cu insulina; anticoagulantele orale se nlocuiesc cu heparina (mai maniabil i care are antidot de urgen: protamina); n profilaxia cu AB nainte de actul chirurgical, trebuie avut n vedere efectul blocant neuromuscular al unor AB (aminoglicozide, polimixina B, colistina), ce poteneaz efectul curarizantelor; dac este obligatorie asocierea, se reduc dozele de curarizant.

InteraciuniSinergism:

anestezicele generale cu deprimantele SNC (potenarea deprimrii SNC); anestezicele generale cu salureticele (potenarea deprimrii SNC, datorit hiponatremiei); anestezicele generale cu antihipertensivele (tendina Ia hTA; se monitorizeaz TA); antibiotice blocante neuromusculare (aminozide) poteneaz efectul miorelaxant al curarizantelor i al unor anestezice generale (eter, halotan); unele anestezice generale (ciclopropan, halotan) cu S mim (ADR) (creterea excitabilitii miocardului, cu fibrilaie ventricular fatal); anestezice generale asociate cu AB profilactic i cu stresul chirurgical (potenarea aciunii imunodepresive).

ANESTEZICE GENERALE INHALATORII Baze farmacologicePropr. fiz.-chim.:

Starea fizic: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan, eterul etilic) i din acest considerent asociat i cu dezavantaje farmacologice, nu se mai utilizeaz.Solubilitatea ridicat n lipide este o caracteristic comun pentru toate anestezicele inhalatorii, permind o difuziune ridicat prin bariera hematoencefalic, cu o distribuire rapid n creier. La extreme se situeaz: halotanul, cu lipofilia detaat cea mai nalt i respectiv protoxidul de azot, cu cea mai mic. Aceast situare extrem, pe scara valorilor coeficienilor de partaj lipide - ap (L/A) (tabelul I.L), este n corelaie cu capacitatea i durata de stocare n esutul adipos i explic diferenele n privina revenirii din anestezie, justificnd starea psihic rezidual prelungit dup revenirea din anestezie, pentru halotan. FarmacocineticCalea de administrare este cea inhalatorie. Absorbia i eliminarea au loc la nivelul epiteliului alveolar, ce realizeaz o foarte mare suprafa schimb. Distribuirea este bifazic: distribuire n creier ntr-o prim faz i redistribuire n celelalte esuturi n a doua faz. Biotransformarea este o etap de importan mic pentru epurarea anestezicelor inhalatorii i respectiv pentru revenirea din anestezie, dar contribuie Ia toxicitatea anestezicelor generale, prin metaboliii toxici formai (punctul 2.2.1.3.).

Biotransformarea conduce la dou tipuri de metabolii, toxici: Toxici hepatici: compui organici ce pot forma legturi covalente cu proteine membranare hepatice (de ex.: prin biotransformarea oxidativ a halotanului apar: trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie); Toxici renali: fluoruri toxice la nivelul tubilor renali, aprute prin biotransformarea anestezicelor fluorurate cum sunt halotanul i metoxifluranul.

Cinetica anestezicelor generale inhalatorii (vitezele de absorbie, distribuire i eliminare) determin vitezele de inducie a anesteziei i de revenire din anestezie i depinde de urmtorii factori: presiunea parial sau concentraia relativ n aerul inspirat; proprietile anestezicului: solubilitatea n snge i solubilitatea n lipide; factori fiziologici: ventilaia pulmonar, fluxul sanguin pulmonar, debitul sanguin Ia nivelul esuturilor.

Starea de echilibru se realizeaz cnd presiunea parial a anestezicului n fiecare compartiment al organismului atinge presiunea parial a anestezicului n amestecul inhalat.Coeficientul de partiie snge - gaz este raportul ntre concentraia anestezicului n snge i concentraia n amestecul gazos, la starea de echilibru i depinde direct de solubilitatea anestezicului n snge. Acest coeficient este determinant att pentru inducia anesteziei ct i pentru revenirea din anestezie, ambele fiind cu att mai rapide cu ct coeficientul de partiie snge - gaz este mai mic, respectiv solubilitatea n snge a anestezicului este mai mic.Solubilitatea sanguin crete n ordinea: protoxid de azot > izofluran > enfluran > halotan. Pentru protoxidul de azot, cantitatea ce se dizolv n snge fiind mic, presiunea parial n snge crete repede i atinge repede (n circa 20 minute) valoarea de 90% din presiunea parial n amestecul de gaze inhalat. Astfel se explic inducia i revenirea din anestezie mai rapide pentru protoxidul de azot, comparativ cu halotanul care este mult mai solubil n snge.Coeficientul de partiie ulei - gaz exprim solubilitatea anestezicului n lipide i influeneaz cinetica distribuiei n organism, inducia i revenirea din anestezie.Creierul are o perfuzie sanguin nalt iar, datorit lipofiliei ridicate, permeabilitatea prin bariera hemato - encefalic este ridicat pentru anestezicele generale. De aceea, concentraia anestezicului n creier atinge rapid concentraia din sngele arterial.esutul adipos este slab perfuzat i din acest motiv, cu toat lipofilia nalt a anestezicelor, distribuirea n esutul adipos este trzie i nu permite realizarea echilibrului cu sngele arterial, pe parcursul duratei obinuite a anesteziei.O solubilitate ridicat n lipide, exprimat printr-un coeficient nalt de partiie ulei - gaz, este corelat cu o revenire total ntrziat din anestezie. Astfel, halotanul, care are o solubilitate ridicat n lipide, se acumuleaz treptat n esusutul adipos i poate produce o stare de mahmureal, dup utilizarea pentru o operaie de lung durat.Corelaia coeficienilor de partiie snge - gaz i ulei - gaz cu inducia i revenirea din anestezie este prezentat n tabelul 1.1.TABELUL 1.1.Proprietile fizice i farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii (dup Goodman-Gilmans, 2001; Slroescu 2001; modificat)Anestezicul generalCoeficient de partiie iasrc)Presiunea de vapori (mmHg la 2CP C)Concentraia de vapori maxim (%>). la 2 MAC awake > CE 50 (memorie)Doza anestezic relativ este apreciat innd seama de produsul:MAC x coeficientul de partiie snge - gazPotena (n raport invers cu MAC) este: nalt, la metoxifluran, halotan; medie, Ia eter, enfluran, isofluran; mic, Ia sevofluran, desfluran; extrem de mic, la protoxidul de azot.

Inducia i revenirea din anestezie sunt: rapide, la protoxid de azot, desfluran, sevofluran; medii, la halotan, enfluran, isofluran; lente, la eter.

FarmacotoxicologieRA raportate pentru anestezicele generale inhalatorii sunt de tip:

efecte secundare: cardiovasculare i respiratorii; efecte toxice: toxicitate renal (provocat de fluorfirile rezultate din biotransformare); efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocat de metabolii) i hipertermie malign.

RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate, constau n: deprimare cardiovascular, cu reducerea debitului cardiac i hipotensiune arterial, consecin a unei aciuni directe deprimant miocardic i a aciunii de tip anestezic general (marcat la halotan); disritmii cardiace (extrasistole ventriculare), prin sensibilizare la adrenalin (fenomen obinuit la halotan).

In cazul unei hipersecreii crescute de adrenalin sau la asociere cu simpatomimetice, exist riscul de precipitare a fibrilaiei ventriculare (risc major la halotan).Excepie face protoxidul de azot, la care apare o tendin spre hipertensiune arterial, ca o consecin a stimulrii simpatice (de durat scurt, circa 10 minute).Deprimare respiratorie (deprimarea reflexelor respiratorii) pronunat, cu creterea Pco2 arterial, provoac toate anestezicele inhalatorii halogenate. Isofluranul antreneaz o stimulare iniial.Toxicitatea hepatic este raportat la halotan (risc crescut) i enfluran (risc redus). Incidena este rar (0,1 %o la halotan), dar apare la cteva zile de la anestezie, sub forma unui sindrom grav ce se manifest cu febr, grea, vom, icter, necroz hepatic i mortalitate (n 30 - 60% din cazuri). Riscul este crescut la administrri repetate. Responsabili de hepatotoxicitate sunt metaboliii rezultai din biotransformarea oxidativ a halotanului (trifluoroetanol, acid trifluoroacetic, radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie). Etiologia pare a fi de natur idiosincrazic, deoarece s-a pus n eviden o particularitate genetic a membranelor hepatocitare, care le face sensibile la metaboliii halotanului, cu precdere n condiii de hipoxie.Hipertermia malign poate fi provocat de ctre anestezicele halogenate (halotan, enfluran), la un grup foarte restrns de indivizi (de ex. n 0,05 %c cazuri, la halotan), dar apare ca un sindrom grav ce se manifest prin creterea dramatic a temperaturii, acidoz i rigiditate muscular, cu evoluie posibil spre letalitate. Hipertermia malign poate fi provocat i de blocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeaz fenomenul. Etiologia pare a fi de natur idiosincrazic, fiind transmis ereditar i datorat unei mutaii n gena (cunoscut ca receptorul ryanodin), care codific canalele de calciu ce controleaz eliberarea ionului calciu din reticulul sarcoplasmic. Tratamentul se face cu miorelaxantul dantrolen (ce blocheaz aceste canale de calciu), pe msur ce halotanul este retras.Toxicitatea renal, la nivelul tubilor renali, este provocat de metaboliii fluorur, rezultai prin biotransformarea anestezicelor fluorurate, ca halotan i metoxifluran. Manifestarea clinic const n deficit de concentrare a urinei, cu poliurie, deshidratare, hipematriemie, hipercrea- tininemie i creterea ureei n snge. Apare la doze mari sau utilizare prelungit. Factorii favo- rizani sunt: insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu medicamente nefrotoxice (antibiotice aminoglicozide etc). Toxicitatea renal crescut a restrns utilizarea metoxifluranului la interveniile obstetricale.

Farmacoterapie, farmacografieAnestezicele inhalatorii utilizate n prezent sunt: protoxid de azot, halotan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran. Nu se mai utilizeaz: ciclopropanul (explozibil, potenial mare aritmogen prin sensibilizarea catecolaminergic a miocardului), eterul (exploziv, foarte iritant, complicaii respiratorii i grea postoperatorie) i metoxifluranul (toxicitate crescut renal).

Protoxidul de azot are poten mic i de aceea este utilizat n combinaie cu alte anestezice de inhalaie.De elecie: n pediatrie: halotanul (deoarece nu prezint hepatotoxicitate la copil i are miros plcut); la astmatici: halotanul (deoarece relaxeaz muchii netezi bronici).

Avantaje terapeutice (comparaie): inducie rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran); revenire rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran); analgezie bun (protoxid de azot, eter); miorelaxare bun (eter, isofluran); absena sensibilizrii cordului la adrenalin (izofluran, desfluran, sevofluran);

Dezavantaje terapeutice (comparaie): anestezie incomplet (protoxidul de azot se utilizeaz n combinaie cu alt anestezic); absena miorelaxrii (protoxid de azot); sensibilizarea miocardului la catecolamine, aritmii (halotan); hipotensiune arterial, scderea fluxului sanguin hepatic i renal (halotan); hepatotoxicitate la utilizare repetat (halotan); risc de nefrotoxicitate (metoxifluran, sevofluran); hipertermie malign (halotan, enfluran); potenial convulsivant, n perioadele de inducie i de revenire din anestezie (enfluran); exacerbarea ischemiei miocardice, la pacienii cu boal coronarian (isofluran); iritaia tractului respirator, cu grea i vom sau tuse i bronhospasm (eter i respectiv desfluran).

n2Protoxid de azot hidrocarburi halogenate F CII IF CCHl IF BrHalotan eteri halogenai F R,I I2R^CCH1 I IAdministrarea anestezicelor, n amestec cu oxigenul, se face inhalator, pe masc deschis sau prin tehnici seminchise sau nchise.DenumireaRiR->R:DesfluranF-F-XCH0-EnfluranXCH0ci-F-IsofluranF-ci-XCH0-MetoxifluranH3C-0-ci-ci-SevofluranF-F3^F-CH2-o-Fig. 1.1. Structurile chimice ale principalelor anestezice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburihalogenate i eteri haIogcna(i

GazePROTOXID DE AZOT

Sin.: N2O, Gaz ilariant.Fdin. i Fter.:Analgezic mai potent dect anestezic general. Induc(ie scurt (2-4 min), dar cu o faz de excitaie bine marcat (prin crize de rs i agitaie motorie). Revenire rapid (1 - 4 min.).Indicat: n inducia anesteziei generale.Ftox.: efect imunosupresiv (deprimare medular) j anemie, la utilizare prelungit sau repetat. Eteri nehalogenaiETERUL ETILIC

Fdin. i Fter.:Perioada de inducie lung, (faz de excitaie lung), n lipsa preanesteziei (15-20 min.).Trezirea din narcoz, cca 30 min. (20 - 40 min).Efect analgezic, miorelaxant central i curarizant antidepolarizant (antagonizat de neostigmin).Indicaie: ca anestezic general, la cardiaci i hepatici (nu are efecte deprimante cardiace i toxice hepatice). Actualmente nu se mai utilizeaz dect in lipsa altor anestezice.Ftox i Fepid.:Efect iritant pe mucoase i provoac hipersecreie n cile respiratorii, grea i vom postoperatorie. Se combate prin atropin, n preanestezie.CI: astmatici i boli pulmonare;Risc de explozie. Derivai halogenaiHALOTAN

Fcin.:Redistribuire masiv n esutul adipos, datorit lipofiliei nalte, dar lent, corespunztoare perfuziei slabe a acestui esut. Consecine: stocarea n esutul adipos, cu efecte reziduale prelungite dup revenirea din anestezie..Biotransformare semnificativ (cca. 30%), la nivel hepatic, prin oxidare, cu formare de bromur, clorur i metabolii organici hepatotoxici: trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie.Fdin. i Fter.:Poten anestezic mare, comparativ cu eterul i cu celelalte anestezice inhalatorii halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.I.).Perioada de inducie scurt (3-5 min.). Trezirea din narcoz, relativ rapid (5-10 min.), dar cu efecte reziduale prelungite (stare de" mahmureal").Efect miorelaxant bun.Relaxeaz muchii netezi bronici, fiind util la astmatici.Utilizare curent. De elecie n pediatrie, deoarece, nu prezint hepatotoxicitate la copil i are miros plcut.Ftox. i Fepid.Deprim respiraia (reflexele respiratorii).Deprim inima cu bradicardie, scderea debitului cardiac, hTA i reducerea debitului sanguin hepatic i renal.Crete excitabilitatea cardiac, cu tendin la aritmii. Exist riscul de precipitare a fibrilaiei ventriculare, n cazul unei hipersecreii crescute de adrenalin sau la asociere cu simpatomimetice.Prezint risc crescut de hepatotoxicitate, la utilizare repetat (prin metaboliii organici); cazuri rare (0,1 %o), dar cu evoluie grav i mortalitate n 30-50 % din cazuri.Hipertennie malign, cu rigiditate muscular, n cazuri rare (0,05 %o), dar cu evoluie dramatic spre letalitate. Tratament cu dantrolen.ENFLURANProfil farmacologic similar halotanului. Are utilizare larg.Avantaje: inducie i revenirp, mai rapide (acumulare mai redus n esutul adipos); relaxare muscular mai bun; risc mai sczut de aritmii i sensibilizare la catecolamine mai redus; biotransformare mai redus, cu risc mai mic de hepatotoxicitate.

Dezavantaje: biotransformare (2%) la fluorur, excretat renal; CI: n insuficiena renal;: risc slab de convulsii, deoarece provoac excitaie SNC, la o doz de dou ori mai mare dect MAC i chiar la doze mai mici, dac hiperventilaia reduce presiunea arterial a C02 ; CI: antecedente convulsive.

ISOFLURANProfil farmacologic similar enfluranului. Are utilizare larg.Avantaje: molecul extrem de stabil, cu metabolizare redus > toxicitate hepatic i renal sczut; absente potenialul aritmogen i sensibilizarea miocardului la catecolamine; absena potenialului epileptogen caracteristic enfluranului.

Dezavantaje: risc de precipitare a ischemiei miocardice, la pacieni cu boal coronarian.

DESFLURANProfil farmacologic similar isofluranului. Util n chirurgia ambulatorie, datorit induciei i revenirii rapide (comparabile cu protoxidul de azot).Dezavantaj: iritarea tractului respirator, cu tuse i bronhospasm.ANESTEZICE GENERALE I.V.Anestezicele generale intravenoase sunt utilizate pentru inducerea rapid a anesteziei, care este ulterior meninut cu un anestezic general inhalator. Injectarea trebuie fcut lent.

Potena anestezic este msurat pentru anestezicele i.v., n concentraia plasmatic a formei libere, care produce pierderea reaciei la incizia chirurgical, pentru 50% dintre pacieni.Barbiturice

nucleul barbituric

Denumirear3R5aRbTiopental *-H

/CH3 CH.^*2CHgCH3Hexobarbital

- efect secundar: miastenie; CI: miastenia gravis; potenarea deprimrii SNC pn la com, produs de alcool n cantitate mare; CI: asocierea; CI: copii sub 3 ani; Supradozarea poate provoca hTA sever, deprimare respiratorie i moarte.

Fter. i Fgraf.:Posologie: p.o.: la adult, 400-1200 mg/zi; la copii de 3-15 ani, 100 - 400 mg /zi.NEUROLEPTICE (ANTIPSIHOTICE)BAZE FIZIOPATOLOGICE SI FARMACOLOGICEBaze fiziopatologicePsihozePsihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburri de ordin calitativ ale proceselor psihice. Bolnavul nu este contient de boala sa.

Clasificarea psihozelor: schizofrenii (forme: dezorganizat, catatonic, paranoid, nedifereniat, rezidual); tulburri paranoide (iluzionale: simptomele predominante sunt iluziile de persecuie); tulburri schizofreniforme (similare cu schizofrenia simptomatologie, dar de durat mai scurt); tulburri schizoafective; psihozele vrstelor naintate (pe fond de anomalii cerebrale instalate la vrste de peste 60 de ani); psihoze atipice; tulburri psihotice reactive, de scurt durat (durata mai puin de o sptmn; consecin a stresului psihologic).

n etiologia psihozelor, respectiv a schizofreniei, sunt implicate: hiperactivitatea transmisiei dopaminergice, n special din sistemul frontal mezocortical i mezolimbic, mediat de creterea densitii receptorilor D2 i asociat cu simptomele pozitive ale schizofreniei (excitaie psihomotorie, tulburri de gndire, halucinaii, delir); hiperactivitatea transmisiei serotoninergice, n sistemul motor mezolimbic, mediat de receptorii 5-HT2A i asociat cu simptomele negative ale schizofreniei (apatie, izolare, lentoare n vorbire).

n etiologia psihozelor paranoice are implicaie: hiperactivitatea dopaminergic.Baze neurochimicen fiziopatogenia psihozelor sunt incriminate hiperfunciile:dopaminergici

serotoninergic.Transmisia dopaminergic:Neuromediatorul chimic: dopamina (DA);Familiile receptorilor dopaminergici se difereniaz funcie de sistemul efector: familia Di cuplat la AC, pozitiv prin proteina Gs (receptori post-sinaptici: D|, D5); familia D2 cuplat la AC, negativ prin proteina Gi (receptori post i pre-sinaptici: D2, D3 i D4).

Familia Di stimuleaz adenilatciclaza (AC), crete concentraia intracelular de AMPc, Ca2+.Familia D2 inhib adenilatciclaza (AC), scade concentraia intracelular de AMPc, diminu curenii de Ca2+ dependeni de voltaj i amplific curenii de K+.Afinitatea i respectiv potena dopaminei sunt mai mari pentru receptorii D2 (conc. nanomolare), dect pentru Dj (conc. micromolare).Distribuia receptorilor dopaminergici D;- Ds, n creier:Dj: neocortex, striatum; D5: hippocampus, hipotalamus; D2: striatum, SNpc (substana nigra pars compacta), glanda pituitar; D3: nucleul accumbens, tuberculul olfactiv, hipotalamus; D4: cortexul frontal, medulla, creierul mijlociu.Agoniti medicamentoi selectivi pentru D2 sunt: apomorfma (emetic); dopamina, bromocriptina (antiparkinsoniene).

Antagonitii medicamentoi selectivi pentru D2 sunt: sulpirid (neuroleptic); metoclopramid (antiemetic i propulsiv gastric).

Unii agoniti nemedicamentoi produc halucinaii: ex. LSD (dietilamida acidului lisergic) (agonist D2);Transmisia serotoninergic: Neuromediatorul chimic: serotonina (5-hidroxitriptamina = 5-HT); Receptorii: 5-HTi.7.

Receptorii 5-HTa sunt implicai n tulburrile psihomotorii.Clasificaren funcie de structura chimic: fenotiazine (clorpromazina, trifluopromazina, levomepromazina, clorproetazina; tiorida- zina, pipotiazina, periciazina, perimetazina; proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina, tioproperazina, perfenazina) (punctul '5.2); azafenotiazine (protipendil); tioxantene (clorprotixen, clopentixol, flupentixol, zuclopentixol, tiotixen); butirofenone (haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol); difenilbutilpiperidine (pimozid, fluspirilen, penfluridol); benzamide (sulpirid, tiaprid, amisulprid); dibenzazepine: dibenzodiazepine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepina (clozapina; olan- zapina, loxapina; clotiapina); benzizoxazoli (risperidon); indoli: oxipertina, molindona; alcaloizi din Rauwolfia: reserpina;

Structuri dept (depozit, cu aciune prelungit) sunt esteri ai neurolepticelor cu oxidril alcoolic n lanul lateral: flufenazin decanoat (3-4 sptmni); flufenazin oenantat (2 sptmni); pipotiazin palmitat (4 sptmni); pipotiazin undecilenat (2 sptmni); flupentixol decanoat (3-4 sptmni); haloperidol decanoat (4 sptmni).

n funcie de mecanismul de aciune: depletirea depozitelor de catecolamine (DA, NA, ADR): reserpina; antagoniti predominant dopaminergici D2: neurolepticele clasice, tip: sulpirid (antagonist selectiv, DJ; haloperidol; pimozid; flupentixol; clorpromazina; antagoniti predominant serotoninergici 5-HT 2A (raport anti 5-HT 2 / D 2 > 10): neurolepticele modeme (atipice); ex. riperidona (antagonist 5-HT 2 / D 2, n raportul antipsihotic optim 25:1) clozapina (antagonist 5-HT2, Dj, D2, D4).

n funcie de profilul farmacodinamic i utilitatea farmacoterapeutic: Neuroleptice sedative: fenotiazinele aminoalchilice (ex. levomepromazina, clorpromazina) i piperidilalchilice (tioridazina), precum i tioxantenele aminoalchilice (clorpro- tixen):

au efect sedativ i anxiolitic intens; produc somnolen; au aciune antipsihotic (antihalucinant i antimaniacal) mai slab; sunt indicate n stri de agitaie psihomotorie acut.

Neuroleptice "incisive", dezinhibitorii: benzamide (ex. sulpirid); butirofenone (ex. haloperidol); difenilbutilpiperidine (pimozid); fenotiazine piperazinilalchilice (flufenazi- na); tioxantene piperazinilalchilice (tiotixen):

au efect sedativ slab; au efect antipsihotic intens, asupra siptomelor pozitive "floride" ale schizofreniei (halucinaii, delir) i n sindromul maniacal; au efect i asupra simptomelor negative ale schizofreniei (apatie, akinezie, indiferena afectiv, autism); se ncadreaz n grupa neurolepticelor polivalente farmacoterapeutic (au efect att asupra simptomelor pozitive, ct i asupra celor negative).

Definiie Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alturi de tranchilzante (sunt denumite i tranchilizante majore). Efectul neuroleptic se manifest prin trei tipuri de aciuni:

aciuni psiho-fiziologice (= aciunetranchilizant major);aciuni clinice, antipsihotice;aciuni neurologice.

Aceste trei tipuri de aciuni difer ca intensitate, funcie de structura chimic i mecanismul de aciune. Aciunile neurologice sunt practic absente la antipsihoticele moderne, cu mecanism antagonist predominant 5-HTj.FarmacocineticProfil farmacocinetic general: per os, absorbie variabil, cu o variabilitate mare a concentraiilor plasmatice; se leag de proteinele plasmatice; biotransformare la nivelul SOMH; volum de distribuie mare; difuziune uoar n creier; relaia dintre concentraia plasmatic i efectul clinic prezint variabilitate nalt.

FarmacodinamieAciunile neurolepticelor sunt:

aciunea neuroleptic; alte aciuni, proprii diferitelor structuri.

Aciunea neurolepticEste caracterizat prin trei tipuri de aciuni:

Aciuni psiho-fiziologice (utile n terapeutic):

scad tonusul bazai al SNC; nu modific facultile intelectuale, dar ncetinesc cursul gndirii; au efect tranchilizant major (scad tensiunea nervoas, calmeaz hiperexcitabilitatea; suprim anxietatea; produc neutralitate afectiv i emoional); au efect hipnogen (hipnoinductor) i produc somnolen la dozele mari, dar uor reversibil; efectul hipnogen este intens la neuolepticele sedative; efectul hipnogen este de intensitate invers proporional cu efectul antipsihotic; au efecte de echilibrare psiho-motorie (scad iniiativa motorie, agitaia i agresivitatea); aciune antiamfetaminic (antagonizeaz efectul stimulator central al amfetaminei); eficacitatea neuroleptic antipsihotic pare a fi corelat cu aciunea antiamfetaminic.Amfetamina favorizeaz eliberarea dopaminei n creier i poate induce la om un sindrom comportamental similar unui episod acut de schizofrenie.

Aciuni clinice antipsihotice (utile n terapeutic): aciune antipsihotic, n psihoze acute i cronice; aciunea antipsihotic a diferitelor grupe de neuroleptice este n general selectiv asupra unor anumite "simptome psihice-int.

Aciuni neurologice (nedorite n terapeutic):

sindrom neurologic extrapiramidal, cu- manifestare clinic de tip sindrom Parkinson; iar experimental la animale de experien, cu stare cataleptic. akatizie; diskinezie.Mecanismul aciunilor neurologice extrapiramidale: antagonism D2 extins, n ganglionii bazali, substana nigro-striatal.

Mecanismele aciunii neurolepticeSunt:

depletirea catecolaminelor (dopamin, noradrenalin, adrenalin); ex. reserpina; antagonism predominant dopaminergic, pe receptorii D2 i Dl5 ntr-un raport supraunitar sau cel puin unitar; aciunea antipsihotic este corelat cu blocajul D2, la nivelul cilor dopaminergice mezocorticale i mezolimbice, n cazul neurolepticelor clasice (tipice) (tabelul 1.3); antagonism predominant serotoninergic, pe receptorii 5-HT2; ex. Risperidon, clozapina; aciunea antipsihotic este corelat cu blocajul 5-HT2, n cazul neurolepticelor noi (atipice) (tabelul 1.3).

Corelaia mecanism - "simptome int": Antagonitii predominant D2 acioneaz predominant pe simptomele pozitive "floride" ale schizofreniei (halucinaii, delir); ex. sulpirid (antagonist selectiv D2), butirofenone, fenotiazine piperazinilalchilice (neuroleptice antiproductive);

- Antagoni^tii predominant 5-HTu acioneaz predominant pe simptomele negative ale schizofreniei (apatie, izolare, greutate n vorbire); ex. risperidon (5-HT 2 / D 2 = 25:1) (neuroleptice antideficitare).Majoritatea neurolepticelor att tipice (antagoniti predominant D2), ct i atipice (antagoniti predominant 5-HT2A) au afinitate i pentru ali receptori din cadrul familiei de receptori dopaminergici D2 i anume pentru receptorii D4 (tabelul 1.3).Ordinea descresctoare a afinitii i potenei majoritii neurolepticelor tipice i atipice, pentru receptorii dopaminergici, este urmtoarea: D2 > D4 > Dl. Excepie fac dibenzazepinele, care schimb ordinea, i anume: olanzapina i loxapina (D4 > D2 > Dl), iar clozapina (D4 > Dl >D2).TABELUL 1.3.Afinitatea i potena* antagonista a neurolepticelor tipice i atipice, Ia nivelul receptorilor implicai tnefectul neuroleptic(datele dup8 Roth i colab., 1995, Seeger i colab., 1995, Schotte i colab.,1996, Richelson E., 1999,2000; cit.Baldessarini R.J. i Tarazi F.I., 2001; modificat).NeurolepticeD2D4Dl5-HT2ARaportul potentelor**

D2/D1D2/D4D2/5-HT2ATIPICE

Clorpromazina19.012.3056.01.402.940.640.07Tioridazina2.3012.02241.09.565.2117.82Flufenazina0.809.301519.018.7511.6223.75Haloperidol4.0010.345.036.011.252.579.0Pimozid2.5030.0-13.0-12.05.20Sulpirid7.4052.0> 1000> 1000135.137.02135.13ATIPICE

Clozapina1809.60381.600.210.050.008Risperidon3.3016.67500.16227.25.030.04* Potena este exprimata fn valorile Ki (nM) determinate prin competiia cu radioliganzii, pentru legarea de receptori. O valoare Ki mic exprima o potena mare.

** Raportul supraunitar evideniaz o afinitate i potena ridicata pentru receptorul D2 luat ca referina. Un raport subunitar evideniaz o afinitate i potena ridicata pentru receptorul luat pentru comparaie.Alte aciuni ale neurolepticelorSunt aciuni proprii diferitelor structuri (antiemetic, sedativ, vegetative, endocrine, etc.). Astfel:

- Aciune antiemetic, prin blocarea receptorilor D2, din zona bulbar chemoreceptoare

declanatoare (ZCD), au toate neurolepticele clasice tipice (cu excepia tioridazinei); ex. proclorperazina. - Aciune sedativ; exemple: reserpina (depletirea catecolaminelor), levomepromazina

clorpromazina, tioridazina, clorprotixen, clozapina (blocarea receptorilor alfa-1 din substana reticulat activatoare bulbar); - Aciune asupra pragului convulsivant, n sens anticonvulsivant sau invers convulsivant; - Aciune alfa-1 adrenolitic central (bulb, hipotalamus) i periferic (arteriole perife

rice), cu hTA postural i hipotermie; ex. clorpromazina, tioridazina, haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidon; - Aciune antimuscarinic, cu hiposalivaie, constipaie, dificulti n miciune, tulburri

de vedere; aciunea antimuscarinic diminu efectul nedorit extrapiramidal (datorat unei dominane funcionale colinergice, consecutive blocajului dopaminergic produs de neuroleptice); ex. tioridazina, clorpromazina, olanzapina, clozapina; - Aciune antihistaminic HI; ex. prometazina, clorpromazina, clozapina, olanzapina; - Aciune de cretere a eliberrii prolactinei prin blocarea receptorilor D2 din hipofiz, cu

hiperprolactinemie; - Aciune hipotermizant, prin alterarea mecanismelor termoreglatoare, n hipotalamus.

FarmacotoxicologieR.A sunt de tip:

obinuin i dependen fizic; efecte secundare.

Obinuinp apare numai pentru efectul sedativ - hipnogen.Dependenp fizic se manifest prin sindrom de abstinen (caracterizat prin insomnie i diskinezii de tip coreiform), numai dup ntreruperea unui tratament lung, cu doze mari de neuroleptice puternice.RA de tip efecte secundare sunt de dou categorii: efecte neurologice, de tip extrapiramidal (comune tuturor neurolepticelor clasice, predominant antagoniti dopaminergici); sunt numite "efecte penibile" (Predescu, 1976), deoarece apariia lor este relativ obligatorie pentru atingerea eficacitii terapeutice antipsihotice, cu aceste neuroleptice clasice; efecte psihice, vegetative, endocrine i alte efecte secundare (specifice fiecrei grupe chimice).

Efectele neurologiceSunt caracteristice neurolepticelor clasice, antagoniti predominant dopaminergici. Mecanismul apariiei const n: dominana funcional la nivel nigro-striat, a neuronilor colinergici, deoarece acetia nu mai sunt modulai de cei dopaminergici care sunt blocai intens de neurolepticele clasice.

Sindromul parkinsonianConst n: hipertonie, hipokinezie i hiperkinezie (tremor).Apare dup administrare prelungit, mai ales a neurolepticelor clasice dezinhibitoare; ex. butirofenone, fenotiazine piperazinilalchilice (tioproperazina, flufenazina), reserpin.

Este corelat cu aciunea antipsihotic a acestor neuroleptice clasice. n acest sens s-a emis noiunea de "prag neuroleptic"-. "doza prag" a eficacitii antipsihotice coincide cu doza la care apar primele tulburri motorii fine (deformarea scrisului).Intensitatea sindromului parkinsonian depinde de selectivitatea pentru receptorii dopaminergici; crete cu creterea intensitii aciunii antipsihotice i cu scderea aciunii sedative, fiind: frecvent i intens, la neurolepticele clasice dezinhibitoare (ex: fenotiazine piperazinilalchilice i butirofenone); mai slab i mai puin frecvent, la neurolepticele clasice sedative (ex. fenotiazine aminoalchilice i piperidilalchilice); practic absent, la neurolepticele modeme (atipice) antagoniti predominant sau pronunat 5-HT2 (benzizoxazoli ca risperidon i dibenzazepine ca olanzapina i clozapina).

Akatizia (gr. a + kathizein = a sta jos)

Apare n primele sptmni.Este o form de tulburare extrapiramidal, manifestat prin hiperkinezie: bolnavul are o nelinite subiectiv, cu nevoie de micare i nu poate sta linitit, n poziie aezat sau culcat; silit la aceste poziii, prezint micri ale picioarelor, constante i necontrolabile contient.

Diskinezii (Dislepsii)

Apar n primele zile de administrare.Se manifest sub form de : contracturi musculare regionale (mai frecvente la fenotiazine halogenate sau piperazinilalchilice) micri involuntare ale gurii, limbii, gtului; crize oculogire; rigiditatea muchilor trunchiului i extremitilor (la butirofenone).

Diskinezii tardive pot s apar dup ani de tratament i sunt ireversibile; Ia fel i "sindromul de iepure" (tremor perioral), care este o manifestare tardiv de sindrom parkinsonian. Sindromul neuroleptic malign

Se manifest la supradozare, prin; rigiditate muscular, catatonie, stare cataleptic; hipertermie, transpiraie cu deshidratare; mortalitate ridicat ( > 10%).

Impune: oprirea neurolepticului; tratament cu miorelaxante (dantrolen, etc) i agoniti dopaminergici (bromocriptin,etc)Farmacoterapia R.A. neurologice ale neurolepticelor (dup Baldessarini R.. J., Tarazi F. J., 2001) Antiparkinsoniene anticolinergice, n caz de:

sindrom parkinsonian (rigiditate, hipokinezie, tremor), cu risc maxim Ia 5-30 zile; distonii acute (spasme ale muchilor limbii, feei, gtului, spatelui), cu risc maxim Ia 1-5 zile; tremor peri-oral (sindromul botului de iepure), cu risc maxim dup Iuni-ani.

Antiparkinsoniene anticolinergice sau benzodiazepine, beta-adrenolitice n caz de:

acatizie (nelinite motorie), cu risc maxim la 5-60 zile.

Prevenie (!), deoarece farmacoterapia este nesatisfctoare, n caz de:

diskinezie tardiv (diskinezie oro-facial, choreo-athetoz generalizat), cu risc maxim dup luni-ani.

Atenie! Se agraveaz la oprirea tratamentului.Farmacoterapia sindromului neuroleptic malignEste un sindrom de supradozare (catatonie, stupoare, febr, TA instabil, mioglobinemie), cu risc maxim la sptmni i posibil letal.Atenie! Poate persista un numr de zile dup oprirea tratamentului.Terapie: oprirea imediat a neurolepticului; dantrolen (ca miorelaxant); bromocriptin (agonist dopaminergic D2 ce reechilibreaz hipofuncia dopaminergic instalat prin supradozarea blocajului receptorilor dopaminergici).

Efecte psihice stare de excitaie trectoare spontan, n primele dou sptmni ("faz turbulent" sau "reacie paradoxal); stri delirante, asociate cu tulburri vegetative, ce dispar Ia ntreruperea administrrii; mai frecvente la vrstnici, dup administrare injectabil, n special a neurolepticelor sedative (clorprotixen, tioridazin, clorpromazin); sindrom depresiv, cu tendin la sinucidere, la tratament cu reserpin i neuroleptice incisive.

Efecte vegetative simpatolitice: de tip alfa-1 adrenolitic (fenotiazine aminoalchilice i piperidilalchilice; butirofenone, dibenzodiazepine, benzizoxazoli) sau neurosimpatolitic (reserpina); manifestate prin somnolen, bradicardie, hTA; antimuscarinice vagolitice (fenotiazine aminoalchilice i piperidilalchilice, dibenzodiazepine); manifestate prin tahicardie, hiposalivaie, constipaie.

Efecte endocrineTulburri ale funciilor sexuale (consecin a hiperprolactinemiei):

feminine: creterea secreiei de prolactin, cu modificarea ciclului menstrual, amenoree, galactoree, frigiditate; masculine: ginecomastie, scderea libidoului.

Alte efecte adverse reacii alergice manifestate prin fotoalergii sau agranulocitoz, produse de ctre fenotiazine; efecte toxice hepatice, la fenotiazine (n special clorpromazin); reacii locale (infiltrat, tromboz, embolism), la administrare injectabil, mai ales a levo- mepromazinei (se prefer calea per os).

Tabelul 1.4Profilul farmacoterapeutic i farmacotoxicologic al neurolepticelor tipice (dup Goodman-Gilmans, 2001; Stroeseu V., 2001; modificat)Grupa chimicNeurolepticulEfect antipsihotic *Reacii adverse *

Efect sedativ psihomotorTuburrimotoriiextra-piramidaleEfectevegetativo-litice

anti-lialucinatqranti-maniacalanti-autistic

FenotiazineClorpromazina211313

Levomepromazin120514

Tioridazin110313

Pipotiazin124141

Trifluoperazin34214I

Flufenazin442141ButirofenoneHaloperidol553141Difenilbutil-piperidinePimozid43313IBenzamideSulpirid305121* intensitatea efectului este prezentat in grade de la 0 (efect nul) la 5 (efect foarte puternic).

Farmacoterapie i farmacografieIndicaii:ca neuroleptice, n psihoze (schizofrenie, paranoia, manie, stri maniaco-depresive);ca tranchilizante, la doze mici, n practica nepsihiatric, pentru indicaiile tranchilizantelor;asociate cu antidepresive, n strile maniaco-depresive;ca antivomitive, n greuri i vome intense (fenotiazine piperazinilalchilice); n anesteziologie: tehnica de anestezie potenat (fenotiazinele sedative); neurolept- analgezia (droperidol).

Clasificarea farmacoterapeutic a neurolepticelor: Sedative; Incisive, dezinhibitorii.Criterii de alegere a neurolepticelor n psihoze: Neurolepticele sedative, n stri psihotice sau nepsihotice, manifestate acut cu excitaie psihomotorie, tensiune emoional i anxietate; preferabil, o singur doz seara; Neurolepticele incisive, dezinhibitorii, de elecie n tratamentul simptomelor pozitive ale schizofreniei (tulburri de gndire, halucinaii, ideaie delirant) i n sindromul maniacal. Face excepie sulpirid, care nu este eficace ca antimaniacal, n schimb este foarte eficace ca antiautistic; Neurolepticele moderne, antagoniste 5-HT 2, de elecie n tratamentul simptomelor negative ale schizofreniei (apatie, apragmatism, autism). Neurolepticele dep6t i retard,n psihozele cronice.

Avantajele neurolepticelor depot (esteri) i retard (forme farmaceutice): asigurarea continuitii tratamentului, n ambulatoriu ; doza global este redus i sunt diminuate RA.

Terapia de ntreinere:Se instituie la pacienii care au prezentat episoade acute de schizofrenie i anume: dup un episod, terapie de ntreinere timp de un an; dup dou sau mai multe episoade, terapie de ntreinere timp de minim 5 ani sau cu durat nelimitat.

Posologia neurolepticelor este n corelaie cu potena.Corelaia ntre potena clinic relativ (Por) i posologia uzual p.o. (mg/zi), lund ca referin clorpromazina cu potena = 1 i posologia ntre 100-800 mg/zi: Poten mic (1-5), cu posologie ntre limitele de 50 - 800 mg/zi (clorpromazina, tioridazina, clorprotixen, clozapina);Poten medie (5-10), cu posologie ntre limitele de 30-150 mg/zi (molindona, loxapina);Poten mare (10-50), cu posologie ntre limitele de 5 - 20 mg/zi (trifluoperazina, flufenazina, tiotixen, haloperidol, olanzapina). Poten foarte mare (100), cu posologie ntre limitele de 2 - 10 mg/zi (pimozid, risperidon)

FarmacoepidemiologieCI: Parkinsonism, epilepsie.NEUROLEPTICE FENOTIAZINICERelaii structur chimic- profil farmacologicNeurolepticele fenotiazinice prezint:

nucleul de fenotiazin (dibenzo-l,4-tiazin); radicali n poziiile 2 i 10;

DenumireaRir2Derivai aminoaichiiiciClorpromazina-(CH2)3-N(CH3)2CITriflupromazina-(CH2)3-N(CH3)2-CF3LevomepromazinaCH2-CHCH2 N(CH3)2ch3-OCH3Derivai piperidilalch'iliciTioridazina-(CH2)2^M-fCH^SCH3Periciazina~(CH2)3y~ OHCNDerivai piperazinilalchiliciProclorperazina(CH2)3 ch3CITrifluperazina(CH2)3^NCH3CF3Tioproperazina(CH2)3N NCH- \/ S02N(CH3)2Flufenazina~ (CH2)3i/ \tCH2 ch2 ohCF3Perfenazina(CH2)3-V ^NCH2 CH2 OHciFig. I.X2. Structurile chimice ale unor neuroleptice fenotiazine

Radicalii din poziia 10: au catena dreapt (ex. clorpromazina) sau ramificat (ex. levomepromazina); au obligatoriu un atom de azot, la distan de trei atomi de carbon, fa de azotul din 10 (distana de doi atomi de carbon este caracteristic pentru fenotiazinele antihistaminice); azotul poate fi terminal teriar sau poate face parte dintr-un heterociclu (piperidinic, piperazinic).

Radicalii din poziia 2: sunt "farmacofori", influennd intensitatea aciunii; pot fi CI, Br, CF3, metoxi; radicalul trifluormetil (CF3) induce intensitatea cea mai mare de aciune neuroleptic antipsihotic, dar i de efecte nedorite extrapiramidale.

Clasificarea fenotiazinelor neuroleptice, funcie de radicalii din poziia 10: aminoalchilice, cu lan alifatic neramificat (ex. clorpromazina, clorproetazina, triflupro- mazina) i cu lan alifatic ramificat (ex. levomepromazina); piperidilalchilice (ex. tioridazina, pipotiazina, periciazina, perimetazin); piperazinilalchilice (ex. proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, tiopro- perazina).

FarmacodinamieTipuri de aciuni farmacodinamice:

aciune neuroleptic, cu component sedativ (derivaii aminoalchilici i piperidilalchilici) sau dezinhibitoare (derivaii piperazinilalchilici); aciune antiemetic (prin deprimarea zonei receptoare din bulb); aciune hipotermizant (prin deprimarea centrului termoregulator); efecte nedorite neurologice (derivaii piperazinilalchilici); aciuni vegetative simpatolitice i parasimpatolitice; alte aciuni proprii: anticonvulsivant, analgezic, anestezic local, antifibrilant, antihistami- nic.

Intensitatea acestor aciuni difer, funcie de subgrupa chimic. FarmacoterapieIndicaii funcie de profilul farmacologic al fiecrei subgrupe chimice.

Fenotiazine aminoalchilice (tip: clorpromazin i levomepromazina)Profil farmacologic: efect sedativ, hipnogen i deprimant psihomotor pronunat (mai intens la levomepromazin); efect antipsihotic moderat; efecte vegetative evidente alfa-1 adrenolitice i antimuscarinice (mai intense la levomepromazin); sindrom extrapiramidal slab, numai la administrare prelungit.

Indicaii: stri de excitaie i agitaie psihomotorie acut, psihotic sau nu; preanestezie i anestezie potenat.

Fenotiazine piperidilalchilice {tip: tioridazin i pipotiazin)Profil farmacologic: efect sedativ, hipnoinductor moderat (tioridazina) i slab (pipotiazina); efect antipsihotic modest; efect antiautistic intens, la pipotiazin; efect anticolinergic puternic (tioridazina) i slab (pipotiazina); sindrom extrapiramidal redus.

Indicaii: agitaie; depresie anxioas; ca adjuvante ale antidepresivelor; autism (pipotiazina).

Fenotiazine piperazinilalchilice {tip: proclorperazin i flufenazin)Profil farmacologic: efect sedativ relativ slab; efect intens antipsihotic (antihalucinator i antimaniacal); efect antiemetic; efecte nedorite extrapiramidale intense, mai ales de tip diskinezie (contracii spastice ale muchilor ochilor, limbii, gtului), la doze incipiente mari; efecte vegetative reduse.

Indicaii: schizofrenie; manie; greuri, vom (proclorperazina).

InteraciuniSinergism: fenotiazinele sedative cu alcool i alte deprimante SNC; fenotiazinele parasimpatolitice, cu alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antihista- minice fenotiazinice, antiparkinsoniene anticolinergice);

Antagonism: fenotiazinele neuroleptice cu antiparkinsoniene dopaminergice (levodopa i agonitii dopaminergici).

Influenarea testelor de laboratorIn urin:

pot scdea estrogenii (inhibarea ovulaiei), gonadotrofinele.

NEUROLEPTICE TIOXANTENEReprezentani: clorprotixen, clopentixol, flupentixol, zuclopentixol, tiotixen.

Forme depot i.m.: clopentixol decanoat i flupentixol decanoat Str. chim.:Tioxantenul are structura asemntoare cu fenotiazina, dar n loc de azot n poziia 10 se afl un carbon.Lanul lateral este legat la carbonul 10, printr-o dubl legtur.

DenumireaRir2Clorprotixen-n(ch3)2ciClopentixoli/ Vich2 ch2 ohCIFlupentixolr/ Vich2 ch2ohCF3TiotixenroX0101S02N(CH3)2Zuclopentixol - izomerul cis (Z) al clopentixolului

Fig. 1.13. Structurile chimice ale unor neuroleptice tioxanteneProfil farmacologic: efecte asemntoare cu fenotiazinele; efectul antipsihotic, mai intens ca la fenotiazine; efecte adverse vegetative, mai slabe; sindrom extrapiramidal de intensitate corelat cu tipul lanului lateral de la CIO (similar fenotiazinelor); intens la tiotixen.

Tioxantenele se clasific n: sedative (derivai aminoalchilici cum este clorprotixen i unii derivai piperazinilalchilici cum este clopentixol); dezinhibitoare "incisive (unii derivai piperazinilalchilici cum este tiotixenul).

NEUROLEPTICE BUTIROFENONEReprezentani: haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol.

Profil farmacologic: efecte asemntoare cu fenotiazinele piperazinice; aciune neuroleptic dezinhibitorie incisiv, polivalent; efect antipsihotic antihalucina- tor i antimaniacal foarte intens, iar antiautistic moderat; tulburri extrapiramidale foarte intense; efecte vegetative simpatolitice foarte slabe; efect sedativ slab; reactivarea crizelor epileptice.

Indicaii: psihoze (schizofrenie, manie) cu agresivitate i stri halucinatorii; delir acut.DROPERIDOL Laten i durat scurte (2 -3 minute i respectiv 30 minute, la administrare i.v.); Indicaii: urgene psihiatrice; neuroleptanalgezie.

butirofenoneF\/co(ch2)3RDenumireaRHaloperidol-05-DroperidolHn yuTrifluperidolCF3

difenilbutilpiperidine

Fig. 1.14. Structurile chimice ale unor neuroleptice butirofenone i difenilbutilpiperidine

NEUROLEPTICE DIFENILBUTILPIPERIDINEReprezentani: pimozid, fluspirilen, penfluridol.

Profil farmacologic: neuroleptice apropiate chimic i farmacologic de butirofenone; antipsiliotice polivalente foarte potente i de durat lung; efect antilialucinator intens, iar antimaniacal i antiautistic moderat; efectele vegetative anticolinergice foarte slabe. tulburri extrapiramidale moderate; efect sedativ foarte slab.

NEUROLEPTICE BENZAMIDEReprezentani: sulpirid, tiaprid, amisulprid benzamide

R2YyOCH3 ' r,-o,s^^co-nh-ch2-r3DenumireaR.r2RsAmisulpridC2H5nh2-L)NC2H5Sulpiridnh2H-ON1C2H5Tiaprid-ch3Hch2 nCC2H5Fig. 1.15. Structurile chimice ale unor neuroleptice benzamide

Profil farmacologic: antagonist selectiv D2 i D4 (cu predominan D2); neuroleptic dezinhibitor incisiv foarte puternic, cu efect antipsihotic antihalucinator moderat, fr efect antimaniacal, dar cu efect antiautistic foarte intens; antidepresiv.Avantaj: sindrom extrapiramidal moderat; efecte vegetativolitice i sedative foarte slabe.

NEUROLEPTICE DIBENZAZEPINEReprezentani:

dibenzodiazepine: clozapin, benzodiazepine: olanzapin; dibenzoxazepine: loxapin; dibenzotiazepine: clotiapin.

Profil farmacologic: neuroleptice atipice (blocani neselectivi ai receptorilor dopaminergici Dj, D2 i D4, fiind blocani i ai receptorilor serotoninergici 5-HT^, precum i ai celor muscarinici, adrenergici alfa-2 i beta precum i histaminergici Ht); clozapin are afinitate nalt pentru receptorii 5-HT^ i D4; la olanzapin blocajul este predominant 5-HT2a; efecte antipsihotice, adrenolitice i anticolinergice; avantaj: risc minim de tulburri motorii neurologice; RA specifice grupei chimice sunt relativ frecvente i unele grave; de ex.: supresia mduvei hematoformatoare i agranulocitoz reversibil, dar posibil fatal, provocat de clozapin, cu o frecven de 1-2% (impune monitorizarea leucogramei); de aceea, clozapin este antipsihotic de rezerv pentru cazuri refractare; antipsihotice polivalente (active att pe simptomele positive floride ct i pe cele negative), cu eficacitate antipsihotic mai ales pe simptomele negative ale schizofreniei.

dibenzodiazepinedibenzotiazepine

ClozapinaClotiapina

dibenzoxazepine

benzodiazepineHOlanzapinaLoxapina

benzizoxazoliO NORisperidonaF

Fig. 1.16. Neuroleptice atipice cu diverse structuri chimiceNEUROLEPTICE BENZIZOXAZOLI.ANTAGONITI PREDOMINANT 5-HT2Tip: risperidon (cap de serie)

Profil farmacologic: ncadrare la neurolepticele atipice, deoarece afinitatea pentru receptorii dopaminergici Di este nul, pentru D2 este mai redus i este mai ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT2; mecanism antagonist, predominant pe receptorii serotoninergici 5-HT2; eficacitate predominant asupra simptomelor negative (deficitare) al psihozelor (pierderea iniiativei, indiferen afectiv, apatie, limbaj srac, vorbire lent, izolare, ncetinirea activitii psihomotorii cu akinezie).

RISPERIDONFcin.: absorbie bun, per os; metabolitul hidroxilat (9- hidroxirisperidon) este activ; Tl/2 total (risperidon i 9- hidroxirisperidon) este peste mediu (Tl/2 aprox. 19,5 h).

Fdin.: neuroleptic atipic (cu afinitate mai redus pentru receptorii D2, comparativ cu receptorii 5-HT2 ); antagonist predominant 5-HT2 (raportul blocajului 5- HT2/D - 25:1); neuroleptic polivalent, avnd eficacitate asupra simptomelor pozitive i negative ale schizofreniei, cu predominan pe simptomele negative (manifestri autistice); efect sedativ, slab; ateniei poten foarte mare (n manifestri psihotice acute, poten mai mare de cca 50- 100 ori, fa de clorpromazin i de 1- 5 ori, fa de haloperidol) (punctual 5.1.7.).Ftox. i Fepid.:

Avantajul, fa de neurolepticele tipice antagoniti predominant dopaminergici, este absena practic a tulburrilor motorii extrapiramidale (relativ rar, diskinezie tardiv sau sindrom malign la supradozare).RA secundare, specifice, sunt; efecte de stimulare SNC (insomnie, agitaie), disfuncii la nivelul centrului hipotalamic al saietii (cretere ponderal), tulburri de natur vascular (cefalee, rinit) i tulburri de vedere.CI: deprimarea SNC indus prin consumul de etanol sau medicamente deprimante SNC. Fter. i Fgraf.:Risperidon este antipsihotic de prim linie.Indicaia este n manifestrile psihotice acute, tratament pe termen scurt.Posologia, n administrare per os, ncepe cu doze mici de 1 mg de 2 ori/ zi i se continu cu8 mg/ zi, n 1- 2 prize.

5.9. ALKALOIZI DIN RAUWOLFIAReprezentani: reserpinaMecanism de aciune: depleia depozitelor de catecolamine (NA, ADR, DA).Fdin. i Fter.: neurosimpatolitic antihipertensiv, indicat n HTA; neuroleptic, indicat n psihoze.

Ftox.:RA secundare de tip neurosimpatolitic; la dozele neuroleptice: depresie cu tendin la sinucidere.

(A se vedea i Seciunea I: Neurosimpatolitice).ANTIDEPRESIVE (Psihoanaleptice)BAZE PSIHOPATOLOGICE l FARMACOLOGICEBaze psihopatologiceDepresiaClasificri ale depresiilor:

Criterii: simptomatic; etiologic; nosologic.Clasificarea simptomatic este util pentru farmacoterapie. Clasificarea simptomatic, funcie de simptomele cardinale, n special manifestrile psi- homotorii:

depresia inhibat (corespunztoare asteniei psihomotorii); depresia agitat (corespunztore agitaiei psihomotorii).

Clasificarea etiologic (Katzung, 2001): depresia secundar sau reactiv (ca reacie la stres, suprri, boli); reprezint aprox.60 % din cazurile de depresie; depresia endogen (datorat unor tulburri biochimice genetice, cu incapacitate de a face fa la stresul obinuit); cca 25 % cazuri; depresia asociat cu tulburri afective bipolare, de tip maniaco- depresiv (= boala maniaco-depresiv); cca 15 % cazuri.

Clasificarea nosologic, funcie de originea simptomelor, n sfera psihogen sau soma- togen (Kielholz, cit.Poldinger, 1983, cit. Dobrescu, 1989):

depresii psihogene: depresii reacionale; depresii de epuizare; depresii nevrotice; depresii endogene: depresii ciclice; depresii periodice; depresii tardive; depresii schizofrenice; depresii somatogene: depresii simptomatice (consecina unor boli i suferine somatice); depresii organice (senil, aterosclerotic, etc.).

Clasificarea clinic a tulburrilor depresive:

episodul depresiv major (sau tulburarea unipolar endogen, melancolia) include anhe- donia (pierderea interesului i a plcerii); distimia (tulburare depresiv cronic), cu simptome mai uoare, dar de durat prelungit (civa ani), comparativ cu episodul depresiv major.

> Sindromul depresiv Se caracterizeaz prin: simptome cardinale; simptome asociate.

Simptome cardinale: scderea tonusului neuro-psihic, cu stare depresiv (tristee, melancolie, deprimare, srcie afectiv), nsoit uneori de anxietate, iritabilitate; inhibiia proceselor gndirii (gndire greoaie, lips de imaginaie, scderea concentrrii i memoriei); idei obsesive (pesimiste, de suicid); tulburri cantitative psihomotorii, fie astenie (oboseal, micare lent, adinamie; vorbire monoton), fie agitaie (neastmpr, cu atitudine plngrea i subiecte hipocondrice).

Simptome asociate: psihice (descurajare, insatisfacie, nihilism, sentiment de vinovie), n special la vrstnici i n depresiile endogene; tulburri de somn (hiposomnie intermitent i terminal); tulburri somatice: dureri (cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic, parestezii); cardiace (palpitaii, dureri anginoase); respiratorii (dispnee, senzaie de constricie toracic); digestive (hiporexie, greuri, etc.); uro-genitale (dereglri menstruale, diminuarea libidoului, etc.).

Depresia mascatSe manifest prin acuze de tulburri somatice. Depresia tardivApare dup vrsta de 65 ani i are diferite manifestri:

melancolie tardiv sau de involuie; depresie psihogen; depresie simptomatic; depresii iatrogene.

Depresia atipicSe manifest prin: labilitate afectiv, respingerea unei atitudini sensibile, tulburri ale apetitului.

Baze neurochimiceTeoria monoaminic a depresiei (Schildkraut, 1965) subliniaz faptul c n depresie sunt incriminate hipofunciile: adrenergic i serotoninergic.

Neuromediatorii deficitari n depresii: catecolaminele (NA, ADR); serotonina (5-HT).

Enzima MAO-A (monoaminoxidaza'-subtipul A) este enzima mitocondrial implicat specific n degradarea NA i 5-HT.DA i tiramina sunt degradate nespecific de ctre MAO (att de subtipul A, ct i de subtipul B).Receptorii implicai n antidepresie: beta-1;

-5-HT IA.Definiia antidepresivelorAntidepresivele sunt denumite i timoanaleptice. Ele influeneaz pozitv starea timic (tonusul afectiv, dispoziia), ameliornd depresia.

Antidepresivele fac parte din grupa psihoanaleptice.Psihoanalepticele (= stimulatoare ale tonusului psihic) n sens restrns, cuprind: - exclusiv antidepresivele; n sens larg, cuprind grupele: antidepresive; psihostimulante (excitante SNC); neurotonice.

Clasificarea antidepresivelorClasificarea antidepresivelor, funcie de criteriul farmacoterapeutic Timoleptice, cu efect de redresare a strii timice (dispoziiei). Se clasific n: timoleptice clasice, tipice i timoleptice noi, atipice.

Timeretice, cu efect psihostimulant, dezinhibitor, energizant. Se clasific n: timeretice clasice, IMAO neselective i ireversibile, i timeretice noi, IMAO-A selective i reversibile.Amine triciclicedibenzazepine

DenumireaRir2Clomipramina-(CH2)3-N(CH3)2ciDesipramina(CH2)3NHCHgHImipramina-(CH2)3-N(CH3)2HTrimipraminach2CH-CH2N(CH3)2ch3-H

dibenzocicloheptadiene

DenumireaRAmitriptilina=CHCH2CH2N(CH3)2Nortriptilina=CHCH2 CH2 NH-CH3

dibenzocicloheptatrienedibenzoxepine

CH2(CH2)2 NH-CHgCH-(CH2)2-N(CH3)2ProtriptilinaDoxepinaFig. 1.17. Structurile chimice ale unor timoleptice tipice, amine triddice

Clasificarea timolepticelor, funcie de structura chimic:Sunt amine tricic/ice, tetraciclice, biciclice i alte structuri.

Grupele chimice i substanele timoleptice curent utilizate n farmacoterapeutic, sunt urmtoarele: Aminele triciclice dibenzazepine (imipramina, clomipramina, trimipramina, desipramina, dibenzepina, amoxapina (= metabolitul activ al neurolepticului atipic loxapina); dibenzocicloheptadiene i heptatriene (amitriptilina, protriptilina, nortriptilina); dibenzoxepine (doxepina); Amine tetraciclice dibenzobiciclooctadiene (maprotilina); pirazinoazepine (mianserina). Amine biciclice: derivai diferii (trazodon, viloxazina); Alte structuri (tianeptin, milnacipran, bupropiona, venlafaxin, amfebutamona, nafazodon).

Amine tetraciclicedibenzobiciclooctadiene

ch2 ch2ch2 nhch3

Maprotilina H3C^H3Cx

Fig. 1.18. Structurile chimice ale unor timoleptice, amine tetraciclice: tipice (maprotilina) i atipice (mianserinai mirtazapina)Clasificarea timereticelor, funcie de selectivitatea aciunii istructura chimic Timereticele clasice IMAO neselective i ireversibile:

hidrazine (ex. fenelzina, nialamida); ciclopropilamine (ex.tranilcipromina);

IMAO clasice neselective nu mai justific utilizarea. Timereticele noi, selective IMAO-A:

- benzamide (moclobemid). Clasificarea timolepticelor clasice, tipice, triciclice i tetraciclice, funcie de criteriul terapeutic (componenta psihomotorie) (dup Kielholtz i Poldinger, 1983; Mutschler E. i Derendorf H., 1995; completat): Timoleptice cu efect psihomotor activator, efect energizant, tip dezipramin (dezipra- mina, nortriptilina, protriptilina, oxaprotilina); Timoleptice cu efect psihomotor stabilizator, tip imipramin (imipramina, clomipra- mina, maprotilina); Timoleptice cu component psihomotorie sedativ i anxiolitic, de diminuarea a agitaie, tip amitriptilin (amitriptilina, doxepina, trimipramina).

Clasificarea antidepresivelor, funcie de mecanismul de aciune: Inhibitoare ale recaptrii din fanta sinaptic, a catecolaminelor (NA, ADR) i / sau serotoninei (5-HT); Blocante ale receptorilor alfa-2 presinaptici, din auto- i hetero-sinapsele angrenajului sinaptic adreno-serotoninergic; Inhibitoare ale MAO, clasice neselective (IMAO) sau modeme selective MAO-A (IMAO- A); Alte mecanisme: de exemplu antagoniti 5-HT2 (mianserina).

Inhibitoarele recaptrii NA i/sau 5-HT: Inhibitoare neselective, ale recaptrii NA i 5-HT: nortriptilin, imipramin, amitriptilin, doxepin; Inhibitoare selective ale recaptrii NA: dezipramin, maprotilin, oxaprotilin, reboxetin; Inhibitoare modeme selective ale recaptrii 5-HT (ISRS): citalopram, fluoxetin, fluvo- xamin, paroxetin, sertralin. Inhibitoare neselective slabe ale recaptrii NA sau/i 5-HT (atipice) cu sau fr inhibiia recaptrii DA.

Mecanismul de aciune: inhibarea selectiv sau neselectiv a recaptrii NA i/sau 5-HT. Gradul de neselectivitate se extinde i prin blocarea receptorilor colinergici muscarinici, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1.Mecanismul de inhibare a recaptrii NA i/sau 5-HT, neuromediatori deficitari n strile depresive, conduce la creterea concentraiei acestora n fanta sinaptic. Acest mecanism primar este urmat probabil de o modificare a densitii receptorilor pentru neuromediatorii respectivi din creier, n timp de cteva sptmni de administrare a antidepresivului, interval de timp ce corespunde latenei lungi de instalare a efectului. Blocante moderne ale receptorilor alfa-2 presinaptici: mirtazapin.Acioneaz complex, la nivelul angrenajelor sinaptice adreno-serotoninergice (fig. 1.19).

stimularea sinapselor adrenergice, prin blocarea autoreceptorilor presinaptici alfa-2 i favorizarea eliberrii NA n fanta sinaptic; stimularea sinapselor serotoninergice, prin blocarea auto- i hetero-receptorilor presinaptici alfa-2 i favorizarea eliberrii 5-HT din citoplasm n fanta sinaptic i respectiv din depozitele presinaptice;

NA acumulat activeaz receptorii beta-1; 5-HT acumulat activeaz receptorii 5-HTiA; AVANTAJ: nu are efecte secundare de stimulare prin serotonina acumulat, a receptorilor 5-HT2 (agitaie psihomotorie) i nici a receptorilor 5-HT3 (grea, vom), deoarece blocheaz i aceti receptori.

IMAO: IMAO clasice, neselective i ireversibile: fenelzina, nialamida, tranilcipromina; IMAO-A moderne, selective i reversibile: moclobemid.MAO-A este subtipul de monoaminoxidaz ce metabolizeaz specific NA i 5-HT.

Mirtazapin /\ Noradrenalin (NA) Serotonin (5-HT)Fig. 1.19. Locurile de aciune ale antidepresivului mirtazapin Ia nivelul receptorilor presinaptici alfa adrenergici, din autosinapsa adrenergic i heterosinapsa adreno-serotoninergic (dup Organon Intern.)Mecanismul de tip IMAO inhib reacia de degradare catalizat de MAO i permite creterea concentraiei neuromediatorilor (NA, 5-HT i DA) n citoplasm neuronal presinaptic, favoriznd acumularea acestora n depozitele presinaptice i difuziunea excesului n fanta sinaptic, cu stimulare sinaptic.MAO este inhibat n totalitate dup un tratament de mai multe zile, dar efectul antidepresiv nu se instaleaz dect dup cteva sptmni.n cazul IMAO neselective i ireversibile, refacerea cantitii de enzim corespunztoare celei inhibate ireversibil dureaz mai multe sptmni dup oprirea tratamentului.Clasificarea antidepresivelor timoleptice tipice i atipice, funcie de profilul farmacotoxicologic, n corelaie cu mecanismele de aciune: clasice, tipice; noi, atipice.

Tipice - timolepticele clasice, amine triciclice caracterizate prin urmtorul profil farmacotoxicologic:

RA cardiovasculare evidente (hTA ortostatic, tahicardie, aritmii i bloc A-V) RA anticolinergice mai mult sau mai puin manifeste (uscciunea gurii, constipaie, reten- ie urinar, glaucom).

Timolepticele tipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu:al) inhibitoarele selective ale recaptrii NA (tip desipramin);a2) inhibitoarele neselective ale recaptrii NA i 5-HT (tip imipramin). Atipice - timoleptice modeme, difereniate de timolepticele tipice prin:

profil farmacotoxicologic cardiovascular i anticolinergic practic nul; particulariti farmacologice proprii fiecrui medicament.

Timolepticele atipice corespund din punct de vedere al mecanismului cu: bl) inhibitoare selective ale recaptrii 5-HT, puternice (ISRS tipfluoxetina)\b2) inhibitoare neselective ale recaptrii NA sau/i 5-HT, fr sau cu inhibarea recaptrii DA: b2.1) inhibitoare slabe sau moderate ale recaptrii NA (viloxazin); b2.2) inhibitoare slabe ale recaptrii 5-HT (ca trazodon, tianeptin, nefazodon); b2.3) inhibitoare neselective ale recaptrii NA i 5-HT, dar fr efect blocant pe receptorii vegetativi muscarinici i alfa-l (milnacipran); b2.4) inhibitoare ale recaptri 5-HT i mai slabe ale recaptrii DA (venlafaxin); b2.5) inhibitoare ale recaptrii DA i mai slabe ale recaptrii NA (amfebutamona); b3) antagoniti (blocani) neselectivi ai receptorilor 5-HT2, alfa-2 i HI (mianserina).Relaii structur chimic-mecanism de aciune i clasificareMajoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice pentru reabsorbia noradrenalinei (NA-T) sunt antidepresive tipice, cu structur de amine triciclice secundare (dezipramin, protriptilina, nortriptilina, amoxapina) i amine tetraciclice (oxaprotilina i maprotilina).

Majoritatea antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice pentru reabsorbia serotoninei (5-HT-T) sunt antidepresive atipice, amine biciclice i alte structuri. n grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specifice pentru reabsorbia noradrenalinei (NA-T) se remarc urmtoarele relaii:- selectivitatea cea mai nalt pentru NA-T (n raport cu 5-HT-T) o prezint oxaprotilina i maprotilina (antidepresive tipice, amine tetraciclice secundare), iviloxazina (antidepresiv atipic), iar selectivitatea cea mai mic o au doxepina (antidepresiv tipic, amin triciclic teriar) i amoxapina (antidepresiv tipic i antipsihotic, amin triciclic secundar); afinitatea i potena inhibitoare cea mai mare pentru NA-T se manifest Ia dezipramin, urmat de protriptilin (antidepresive tipice, amine triciclice secundare), iar cea mai mic la doxepin (antidepresiv tipic, amin triciclic teriar) i mirtazapina (antidepresiv atipic).

n grupa antidepresivelor cu selectivitate asupra proteinelor transportoare specificepentru reabsorbia serotoninei (5-HT-T) se observ urmtoarele relaii: grupa de inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (ISRS) are selectivitatea cea mai nalt pentru 5-HT-T; cel mai selectiv este citalopram, urmnd n ordinea descresctoare a selectivitii: sertralina, fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina; grupa ISRS are i cea mai mare afinitate i poten inhibitoare a recaptrii 5-HT, cel mai potent fiind paroxetin, urmat n ordinea descresctoare a potenei de sertralina, fluoxetina, citalopram, fluvoxamina; selectivitate i poten relativ nalte pentru 5-HT-T mai au: venlafaxina (antidepresiv atipic) i clomipramina (antidepresiv tipic, amin triciclic teriar); selectivitatea cea mai redus o are bupropiona, urmat de milnacipran (antidepresive atipice), precum i amitriptilin (antidepresiv tipic); potena inhibitoare 5-HT-T cea mai mic s-a nregistrat la bupropion, urmat de trazodon.

TABELUL 1.5.Potenta inhibitoare a recaptrii NA i 5-HT, pentru antidepresivele selective sau predominant inhibitoare aleNA-TAntidepresivePotena inhibitoare(*)Gradul de selectivitate i potena inhibitoare relativ

NA-T (nM)5-HT-T (nM)NA-T/5-HT-TSelective SA (**)

Tipice

Dezipramin0,8317,521,1Protriptilin1,4019,614,0Nortriptilina4,3518,54,25Oxaprotilina5,004000800Reboxetin7,1458,808,24Maprotilina11,105900532Amoxapina16,1058,53,63Doxepina29,4066,702,27Atipice

Mianserin71,40400056,00Viloxazin156,0017000109Mirtazapin476010000021,00(*) Datele reprezint afinitatea i potena inhibitoare exprimate prin constantele inhibitoare (Ki) n nM, determinate n cercetri de competiie pentru proteinele transportoare (T) specifice ale neuromediatoriior: noradrenalina (NA) i serotonina (5-HT), utiliznd radiotransportori i membrane celulare de la linii de celule cu gene umane.(**) Antidepresivele sunt listate n ordinea descresctoare a afinitii i potenei inhibitoare pentru transportorii NA (NA-T).[datele dup Frazer A., 1997, Owens M. J. i colab., 1997, Leonard B. E. i Richelson E.,2000; cit. Baldessarini R. ]., 2001; modificat]

TABELUL L6.Potena inhibitoare a recaptrii 5-HT i NA, pentru antidepresivele selective sau predominant inhibitoareale 5-HT-TAntidepresivePotena inhibitoareiVGradul de selectivitate i potena inhibitoare relativ

NA-T(nM)5-HT-T (nM)5-HT-T/NA-TSelective 5-HT (***)

Tipice

Amitriptilin34,504,337,97Imipramina37,001,4126,2Clomipramina37,000,28132Atipice

Bupropiona5260091005,78Trazodon830016051,90Milnacipian83,309,109,15Venlafaxina10609,10116Fluvoxamina13002,22586Citalopram40001,163448Fluoxetina2440,81301Sertralina4170,2931423Paroxetina400,125320(*) Datele reprezint afinitatea i potena inhibitoare exprimate prin constantele inhibitoare (Ki) n nM, determinate n cercetri de competiie pentru proteinele transportoare (T) specifice ale neuromediatorilor: noradre- nalina (NA) i serotonina (5-HT), utiliznd radiotransportori i membrane celulare de la linii de celule cu gene umane.(***)Antidepresivele sunt listate n ordinea cresctoare a afinitii i potenei inhibitoare pentru transportorii5-HT (5-HT-T).[datele dup Frazer A., 1997, Owens M. J. i colab., 1997, Leonard B. E. i Richelson E.,2000: cit. Baldessarini R. J., 2001; modificat]

FarmacoterapiePrincipii de tratament:

Formele uoare de depresie nu se trateaz medicamentos, ci cu psihoterapie; Antidepresivele au ca indicaie principal depresia endogen moderat i sever (periodic, ciclic, tardiv, melancolic, de involuie); In depresia agitat, timereticele sau timolepticele activatoare agraveaz starea i sunt contraindicate; Hiposomnia asociat este agravat de timolepticele activatoare; ele se asociaz cu un neuroleptic hipnoinductor (clorpromazina), un tranchilizant hipnoinductor (diazepam) sau cu un hipnotic; In depresia anxioas, antidepresivele se pot asocia cu anxiolitice benzodiazepinice; In depresia sever, de elecie sunt antidepresivele tricicice, administrate ntr-o singur doz, seara; IMAO sunt mai slab active ca aminele triciclice i sunt indicate numai cnd: aminele triciclice nu sunt eficace sau induc RA; trecerea la IMAO se poate face numai dup un interval de minim 10 zile, de la ntreruperea aminelor triciclice i 6 sptmni la ISRS; In depresiile psihoreactive, de elecie sunt neurolepticele i tranchilizantele; n special neurolepticele care au i efecte antidepresive (clorprotixen, tioridazina, levomepromazina); La vrstnici, aminele triciclice produc frecvent RA de tip anticolinergic (CI: n glaucom, aritmii cardiace, hipertrofie de prostat); dozele la vrstnici sunt iniial 1/3 din doza adultului i sunt crescute treptat pn Ia 1/2; IMAO sunt prescrise rar Ia vrstnici; In strile depresive postpartum, se administreaz antidepresive triciclice; atenie! trec n laptele matern; In depresia endogen schizofrenic, de elecie sunt neurolepticele; timereticele sau timolepticele activatoare pot agrava simptomele psihice acute. ISRS sunt indicate n depresia major, cu eficacitate similar aminelor triciclice.

Eficacitatea antidepresivelor se pstreaz n tratament de lung durat.FarmacotoxicologieAspecte generale:

pentru asigurarea unei incidene reduse a RA, dozele terapeutice nu trebuie s depeasc 300 mg / zi, cu excepia doxepinei la care se poate atinge 450 mg / zi; exist o variabilitate mare a dozelor terapeutice i a incidenei RA, funcie de factori ca: vrst, tratament ambulatoriu sau spital, patologie asociat i substan; ex. la cardiaci se nregistreaz mai frecvent aritmii, urmate de deces subit, la doze terapeutice de amine triciclice; unele RA apar mai frecvent la administrare injectabil; tratamentul supradozrilor se face cu medicaie fizio-patogenic i simptomatic.

Interaciunii

Sinergism: Antidepresivele poteneaz efectele amfetaminei; Antidepresivele poteneaz efectele analgezicelor opioide; atenie! IMAO asociate cu petidina provoac encefalopatie sever, HTA i hTA, pn la com; Antidepresivele poteneaz puternic efectul hipertensiv al catecolaminelor i S-mim; Asocierea antidepresivelor triciclice cu IMAO provoac efecte secundare puternice, de tip atropinic (HTA, excitaie SNC, cu tremor, delir, febr, convulsii, com); nceperea unui tratament cu amine triciclice se face numai dup 2 sptmni de la ntreruperea IMAO i 10 zile n sens invers; Asocierea ISRS cu IMAO prezint risc de sindrom serotoninergic cu potenial letal; trecerea de la ISRS la IMAO necesit o pauz de 6 sptmni; Antidepresivele triciclice cu efect anticolinergic (amitriptilin, doxepina) poteneaz efectele anticolinergice ale: antiparkinsonienelor, neurolepticelor (fenotiazinice i difenilbutilpiperidine), altor anticolinergice; IMAO neselective, la indivizi ce consum alimente bogate n tiramin (brnzeturi fermentate, pete afumat, bere, ficat de pui, vin rou, etc) provoac crize hipertensive ("cheese ejfect"); tiramina induce eliberarea de cantiti mari de catecolamine din depozitele axonale, cu tahicardie, HTA, aritmii, AVC.

1MAO-A modeme, selective i reversibile (t