INFIAMMAZIONE
In ricordo del mio maestro il Prof. Ruggero Rossi
sh - m - m - t
Smith Papyrus circa 1650 B.C.
I MOMENTI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIORUBOR
CALOR
TUMOR
DOLOR
FUNCTIO LAESA GALENO (180 d.c.)
VIRCHOV (1858)
AULO CORNELIO CELSO
(scrittore romano del I. sec)
Julius Cohnheim 1839-1884
INFIAMMAZIONE:
“LA SPINA DORSALE DELLA PATOLOGIA”
(L. FLOREY)
Il processo infiammatorio (acuto) può essere definito come una sequela di eventi, articolati nel tempo e circoscritti nello spazio, a sede prevalentemente vascolare e mesenchimale, che si producono in un tessuto come risposta, generica ed aspecifica, ma con significato difensivo di fronte ad un agente dannoso qualsiasi.
Pattern Recognition Receptors (PRR)
MBL
Riconoscimento di residui glucidici nella loro distribuzione sulla superficie batterica
Recettori per i peptidi formilati
Recettori “Toll-like”
Evoluzione dei recettori “Toll-like”
Cooperazione CD14-TLR4
Programma trascrizionale dell’infiammazione
CITOCHINE
Peculiarità:
-ridondanza
-pleiotropismo
-multifunzionalità
1) Regolanti funzioni linfocitarie (IL-2, IL-4, IL-10, TGF)
2) Implicate nell’immunità nat. (IL-1, TNF, IFN e , IL6)
3) Attivanti le cell. infiamm (IFN, TNF e , IL-5, IL-10, IL-12)
4) Chemochine (IL-8, RANTES,…)
5) Stimolanti emopoiesi (IL-3, IL-7, lig. C-kit, CSFs, stem cell GF)
Cinetica della produzione di citochine
Network delle citochine infiammatorie
IL-1
TNF
IL-6
Regolazione negativa delle citochine infiammatorie
Inflammosoma e ruolo nelle malattie autoinfiammatorie
1
2
3
Febbre mediterranea familiare: mutazione pirina (inibitore dell’inflammosoma)
DOVE? CHI?
VASCOLARIZZATO
PLASMA
INFIAMMAZIONE:
1) ACUTA (ex angioflogosi)
2) CRONICA (ex istoflogosi)
A – Caratteristiche basilari di un letto capillare. La distribuzione del flusso ematico cambia continuamente in
risposta alle modificazioni regionali della domanda tissutale di ossigeno
B – Letto capillare osservato su tessuto vivente
NOXA
DANNO
INFIAMMAZIONE
RISOLUZIONE
DISTRUZIONE,
CONFINAMENTO,
DILUIZIONE dell’agente lesivo
INFIAMMAZIONE
RIGENERAZIONE
RIPARAZIONE
Lesioni, compromissione funzionale
(fibrosi, autoimmunità, etc.)
I MOMENTI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO1. Fase iniziale o della vasocostrizione
2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva
3. Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)
4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)
5. Fase di rallentamento del circolo, o dell’iperemia passiva (stasi)
6. Fenomeni produttivi e riparativi
AGENTI EZIOLOGICI DELL’INFIAMMAZIONE
1.CAUSE ENDOGENE
A. Immunologiche
Stati di ipersensibilità
Malattie autoimmuni
B. Chimiche
Sostanze che originano dal metabolismo intermedio: acido urico, ecc.
AGENTI EZIOLOGICI DELL’INFIAMMAZIONE
2.CAUSE ESOGENE
A. Fisiche
Radiazioni luminose ed eccitanti (raggi U.V.)
Correnti elettriche
Temperatura
Cause meccaniche (traumi)
Ultrasuoni
Corpi estranei inerti
AGENTI EZIOLOGICI DELL’INFIAMMAZIONE
B. Chimiche
Sostanze corrosive alcaline o acide (alcali o acidi forti)
Sostanze flogogene (olio di croton, trementina, calomelano)
Sostanze che si originano dal metabolismo dei nicrorganismi (tossine, veleni, ecc.)
Metalli e minerali vari: asbesto, silicio, berillio, ecc.
C. Biologiche
Batteri, miceti, virus e parassiti
I MOMENTI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO1.Fase iniziale o della vasocostrizione
2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva
3. Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)
4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)
5. Fase di rallentamento del circolo, o dell’iperemia passiva (stasi)
6. Fenomeni produttivi e riparativi
I MOMENTI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO1. Fase iniziale o della vasocostrizione
2.Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva
3. Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)
4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)
5. Fase di rallentamento del circolo, o dell’iperemia passiva (stasi)
6. Fenomeni produttivi e riparativi
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE
PROTEASI PLASMATICHE: IL COMPLEMENTO
-C3a e C5a (anafilotossine) permeabilità,
vasodilat., istamina, LT
-C5a chemiotassi neutro, eo, baso, mono e
affinità legame superficie
-C3b e C3bi opsonizzazione batteri fagocitosi
Attivazione anche da enzimi proteolitici (plasmina, enzimi neutrofili)
Inibizione:
1) Regolazione C3conv e C5conv
-DAF
-Fattore I (taglio proteolitico C3b)
2) Legame proteine plasmatiche
-Inibitore di C1 (C1NIH)
-CD59 (inibitore di superficie del MAC)
Patologie:
- emoglobinuria parossistica notturna (carenza di DAF)
- edema angioneurotico ereditario (carenza di C1INH)
- permeabilità
- chemiotassi
Xa
serin-proteasi
chininasi
ACE
-Vasodilatazione
-Contr. Musc. Liscio
-Dolore
-permeabilità
C5 C5a
(superfici cariche negativamente)
+ importanti: BRADICHININA
C3a e C5a
C5a
TROMBINA
permeabilità
chemiotassi
x
PROTEASI PLASMATICHE: CHININE E COAGULAZIONE
METABOLITI DELL’ACIDO ARACHIDONICO
-Azione locale, decadimento spontaneo ed inattivazione
-Compartimentalizzazione in “corpi lipidici”intracell.
-Biosintesi transcellulare
Cox1
Cox2FLAPneutrofili
endotelio piastrine
Cox
IL-1
TNF
NOS
lipocortina
- adesione e chemiotassi neutro
- azione pro- e anti-flogistica
- modulatori negativi endogeni di LT
OSSIDO NITRICO
TNF, IFN
Effetti pleitropici
Rilassamento muscolatura liscia
Prodotti da endotelio, m, alcuni neuroni
GMPc rilassamento
Emivita: pochi secondi effetto locale
NO + gruppi tiolici S-nitrosoprot altri effetti
3 tipi di NOS:
eNOS (topi KO sono ipertesi)
nNOS
iNOS
Effetti:
adesione ed aggregazione piastrine
alcuni fenomeni mediati da mastociti
adesione e reclutamento leucocitario (compensazione)
attività microbicida(S-nitrosotioli, perossinitr., NO2)
Ruolo in: aterosclerosi, diabete, ipertensione, shock settico)
Endotelina e sue regolazioni
NEUROPEPTIDI
Sostanza P (fibre nervose polmone e digerente)
-trasmissione dolore
-stimolazione cellule endocrine
- permeabilità vasale
-recettore a 7 domini transm. NK-1R (G protein)
-assente nella talpa eterocefalo glabro (resistente al dolore e a sangue freddo)
Neurochinina A
I MOMENTI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO
1. Fase iniziale o della vasocostrizione
2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva
3.Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)
4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)
5. Fase di rallentamento del circolo, o dell’iperemia passiva (stasi)
6. Fenomeni produttivi e riparativi
Essudato Trasudato Plasma
Densità oltre 1.018 sotto 1.012 1.027
Proteine oltre 2-3 g% mlsotto 2 g%
ml7-8 g% ml
Leucocitinumerosi: granulociti, linfociti, monociti secondo la causa
rari 7-8 x103/mm3
Eritrocitinumerosi nelle infiammazioni emorragiche
assenti 4-5 x103/mm3
Fibrinogeno
solo in alcune infiammazioni
assente2-300 mg%
ml
pH anche inferiore a 6attorno alla neutralità
7.4
CARATTERISTICHE GENERALI DELL’ESSUDATO E DEL TRASUDATO RISPETTO AL PLASMA
LA REAZIONE DI RIVALTA PERMETTE DI DISTINGUERE UN ESSUDATO DA UN TRASUDATO
I MOMENTI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO1. Fase iniziale o della vasocostrizione
2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva
3. Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)
4.Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)
5. Fase di rallentamento del circolo, o dell’iperemia passiva (stasi)
6. Fenomeni produttivi e riparativi
Principali fasi della migrazione dei neutrofili che porta alla formazione dell’essudato infiammatorio
Prevalentemente nei granulociti
Adesione tra molecole omologhe
Difetti genetici:
1) Sindrome da ridotta adesione leucocitaria 1 (alterazione catene 2 integrine)
2) Sindrome da ridotta adesione leucocitaria 2 (Sialil Lewis X)
Risultati:
Neutrofili 6-24h
Monociti 24-48h
Eccezioni (specifici microrganismi, etc.)
-CHEMIOTASSI
-DUE COPPIE DI CISTEINE CONSERVATE LEGATE CON DUE PONTI S-S
1) (CXC) neutrofili (indotte da IL-1 e TNF)
2) ( CC ) (MCP-1; eotassina, MIP-1, RANTES)
3) ( C ) (no C1 e C3) linfotattina
4) (CX3C) (frattalchina sol. e di membr. ades. e chemiot. mono/m
- Possono essere immobilizzate dalla matrice (gradienti di [c])
- I recettori CXCR o CCR sono a 7 anse transmembrana
- + recettori sulle stesse cellule
Chemochine
HIVChemochine
Trascrizione
Metaboliti attivi
CHEMIOTASSI
-movimento orientato lungo un gradiente chimico
-agenti:
a) esogeni: prodotti batterici
(N-formil-Met terminale, lipidi)
a) Endogeni:
- componenti C’
-LT
-chemochine (IL-8, RANTES; etc.)
Check ad ogni passo (gradienti di [c], altri R, etc.
GLI STESSI PROCESSI SONO ALLA BASE DELL’
ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA
FORMAZIONE DEL FAGOSOMA
FAGOCITOSI E KILLING
PEROSSIDAZIONE LIPIDICA
ALOGENAZIONE
Collectine
FcRCR1, 2, 3(Mac1)
2O2 + e- 2O2 +NADP+ + H+.NADPH ossidasi
O2 + 2H+.dismutaz. spont H2O2 + O2
Fattori separati controllo vs. attivazione inappr.
Meccanismi O2 indipendenti:
-proteina permeabilizzante battericida BPIfosfolipasi alterazioni membrana
-lisozima idrolisi peptidoglicano
-lattoferrina
-MBP (eosinifili) (cationica)
-difensine (cationiche)
Cellule che intervengono nella risposta flogistica
Ematiche:•Granulociti neutrofili
•Granulociti basofili
•Granulociti eosinofili
•Monociti
•Linfociti
•Piastrine
Non ematiche:•Tessuto danneggiato
•Mastcellule
•Endotelio
•Macrofagi tissutali
•fibroblasti
DANNI TISSUTALI MEDIATI DAI LEUCOCITI
-enzimi lisosomiali
-metaboliti reattivi dell’O2
-PG e LT
Come:
1) Rigurgito durante l’ingestione
2) Fagocitosi ostacolata (su superfici)
3) Fagocitosi di superficie
4) Rilascio citotossico (dopo ingestione fattori tossici)
5) Esocitosi
I MOMENTI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO1. Fase iniziale o della vasocostrizione
2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva
3. Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)
4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)
5.Fase di rallentamento del circolo, o dell’iperemia passiva (stasi)
6. Fenomeni produttivi e riparativi
I MOMENTI DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO1. Fase iniziale o della vasocostrizione
2. Fase della vasodilatazione arteriosa, o iperemia attiva
3. Aumento della permeabilità capillare e fuoriuscita dai vasi di liquido (essudazione)
4. Fuoriuscita dai vasi di elementi cellulari (chemiotassi e diapedesi)
5. Fase di rallentamento del circolo, o dell’iperemia passiva (stasi)
6.Fenomeni produttivi e riparativi
INFIAMMAZIONE ACUTA: CARATTERISTICHE CLASSIFICATIVE
INFIAMMAZIONE SIEROSA e SIEROFIBRINOSA
-essudato abbondante (tra derma ed epiderm. o tra strati basali e superf. epiderm. , sierose)
-eventuale organizzazione di fibrina (briglie ed aderenze)
INFIAMMAZIONE FIBRINOSA
-essudazione ricca di fibrina (permeabilità) e drenaggio parte del liquido
-aderenze, sfregamenti (pericardico, pleurico)
-frequente origine batterica
-sulla trama di fibrina (se non viene eliminata) si organizza la reazione fibroblastica
-tipica: polmonite da pneumococco
-pseudomembrane difterite
INFIAMMAZIONE CATARRALE
-tipica dei tessuti capaci di elaborare muco
-l’iperemia aumenta la produzione stessa di muco che prevale nell’essudato
-può essere anche muco-purulenta
INFIAMMAZIONE PURULENTA
-confinata: ascessi, pioartri, empiemi, pioceli
-non confinata:flemmone
-in genere cencio necrotico cntrale e membrana piogenica
INFIAMMAZIONE EMORRAGICA E NECROTICO EMORRAGICA
-rottura di vasi o grande alterazione permeabilità
-la componente necrotica deriva dai fattori tossici o vascolari (tifo)
INFIAMMAZIONE ALLERGICA
-eosinofilia marcata
SCHEMA DI VARI TIPI DI INFIAMMAZIONE DEL POLMONE, LORO PROCESSI DI GUARIGIONE E LORO COMPLICANZE
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE CARATTERISTICHE DELL’EVOLUZIONE DELL’ESSUDATO NELLA POLMONITE
LOBARE
POLMONITE LOBARE: STADIO DELLA CONGESTIONE(Col. E.E. 190 X)
POLMONITE LOBARE: STADIO DELLA EPATIZZAZIONE ROSSA(Col. E.E. 148 X)
POLMONITE LOBARE: STADIO DELLA EPATIZZAZIONE GRIGIA(Col. WEIGERT PER LA FIBRINA 263 X)
POLMONITE LOBARE: STADIO DELLA EPATIZZAZIONE GIALLA(Col. VAN GIESON 255 X)
POLMONITE CRONICA (Col. ELASTICA-VAN GIESON 152 X)
FIBROSI POLMONARE INTERSTIZIALE (Col. E.E. 560 X)
1. Ascesso vestibolare
2. Ascesso della regione sottomandibolare
3. Ascesso che si solleva dalla fossa canina
4. Angina di Ludwig
5. actinomicosi
1
2
3
4
5
CELLULE TIFOSE DETTE “CELLULE DI RINDFLEISH”(Col. E.E. 640 X)
TIFO: ESCARA CON ULCERAZIONE (Col. E.E. 82 X)
TIFO: ESCARA CON ULCERAZIONE (Col. E.E. 9 X)
INFIAMMAZIONE CRONICA
INFIAMMAZIONE CRONICA
Coesistenza di:
-flogosi attiva
-distruzione tissutale
-riparazione
Infiltrato di cellule mononucleate e manicotti perivascolari
Distruzione tissutale
fibrosi
Forme:
-diffusa (interstiziale)
-granulomatosa
Cause:
-infezioni persistenti (TBC, sifilide)
-esposizione prolungata ad agenti lesivi
-autoimmunità
Esempi:
-AR
-LES
-aterosclerosi
-TBC
-BPCO
Possibili risultati dell’incontro tra i macrofagi e materiale estraneo (vivente o meno)
C5a
MCP1
TGF
fibrina
Polarizzazione delle risposte infiammatorie croniche
JAK1+JAK3 STAT6
L-ornitinaprolinacollagene
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DI VARIE CELLULE GIGANTI OSSEVABILI IN CONDIZIONI NORMALI E PATOLOGICHE
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DI VARIE CELLULE GIGANTI OSSEVABILI IN CONDIZIONI NORMALI E PATOLOGICHE
ASPETTI ISTOLOGICI DEL TUBERCOLO. EVOLUZIONE DEL TUBERCOLO NEL POLMONE
TUBERCOLO MILIARE (Col. E.E. 99 X)
TUBERCOLO MILIARE (Col. E.E. 99 X)
CAVERNA TUBERCOLARE (Col. E.E. 8 X)
CAVERNA TUBERCOLARE (DETTAGLIO) (Col. VAN GIESON 82 X)
SILICOSI POLMONARE (Col. E.E. 15 X)
ASBESTOSI (Col. E.E. 255 X)
ANTRACOSI POLMONARE (Col. E.E. 48 X)
ACTINOMICOSI (Col. E.E. 300 X)
Il granuloma apicale consiste quindi in una reazione infiammatoria
proliferativa aspecifica che provoca l’estesa distruzone del legamento parodontale
e dell’osso alveolare adiacente con possibile riassorbimento apicale
SCHEMA EZIOPATOGENETICO E CORRELAZIONE DELLE LESIONI
PULPITE
PULPITE NECROTICA
+
SOVRAINFEZIONE
Focolaio carioso, Traumi, Manovre/Sostanze iatrogene
Canale radicolare diffusione microbica/prodotti
permeazione elementi di disfacimento cellualere
propagazione dei mediatori flogistici e progressione del processo infiammatorio
ASCESSO
GRANULOMA
CISTITessuti
periapicali
1. Ascesso vestibolare
2. Ascesso della regione sottomandibolare
3. Ascesso che si solleva dalla fossa canina
4. Angina di Ludwig
5. actinomicosi
1
2
3
4
5
1. Patogenesi di una cisti follicolare
2. Patogenesi di una cisti radicolare
3. Ampia cisti follicolare biloculare con il terzo molare non spuntato
4. Sezione attraverso la parete di una cisti follicolarei
1
2
3
4
SCHEMA DEL DECORSO DELL’INFIAMMAZIONE REUMATICA
RIGONFIMENTO FRIBINOIDE RECENTE (Col.E.E.280 X)
GRANULOMA DI ASCHOFF “FLORIDO” (Col.E.E.120 X)
GRANULOMA DI ASCHOFF “FLORIDO” (Col.E.E.330 X)
SCHEMA DELLE CARATTERISTICHE DELLA SOSTANZA FIBRINOIDE
NECROSI FRIBINOIDE DI UN’ARTERIA
SCHEMA DI VARI TIPI DI INFIAMMAZIONE DEI VASI
Effetti sistemici dell’infiammazione: citochine
Caratteristiche della fase acuta
Proteine di fase acuta
Letture consigliateLetture consigliate
Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier Italia
www.pubmed.org
Rubin “Patologia” 2006 Casa Editrice Ambrosiana
C. A. Janeway ”IMMUNOBIOLOGIA - Il sistema immunitario in stato di salute e malattia”, III ed. Piccin
Abbas “Immunologia cellulare e molecolare” 2006 Elsevier