Zoonosen
U.G. LiebertInstitut für Virologie, Universität Leipzig
Querschnitt Infektion und Immunologie4. Juli 2006
Erregerübertragung von Tieren
WirtsspektrumUmweltbedingungen (z.B. Hygiene, Klima)
Übertragung durch Arthropoden oder anderewirbellosen Vektoren
Übertragung direkt von Wirbeltieren (Zoonosen)
Vektoren
Insekten, Zecken, Läuse
Medizinhistorisch: Fliegen und Pest, Läuse und TyphusGegenwärtig: Anopheles-Mücke und Malaria
Epidemiologie abhängig von Verbeitungsgebiet derVektoren:
auf die Tropen beschränkt: Malaria, Schlafkrankheit, Gelbfieber
weltweites Vorkommen: Pest und Typhus
Arthropoden-übertragene Pathogene
Insekten Viren Togaviren Gelbfieber, Dengue
Hausfliegen Bunyaviren Enzephalitiden, VHFSandfliegenStechmückenLäuse Bakterien Yersinien Pest, Tularämie
Flöhe Rickettsien Rückfallfieber, Typhus
Spirochäten Borreliosen
ArachnoidenZecken Protoozoen Trypanosomen Schlafkrankheit
Milben Leishmanien LeishmaniasisPlasmodium Malaria
Zoonosen
DefinitionZoonosen i.w.S. sind Infektionen, die von infizierten Tieren auf den Menschen(direkt: Kontakt, Nahrungsmittel, indirekt: über Vektoren) übertragen werden.
Übertragungswege: direkter Kontakt, Inhallation, Biß, Kratzwunden, Kontamination von Nahrungsmitteln und Wasser
Zoonosen
Pathogen ErkrankungArenaviren (Nager) Lassafieber, LCM, Bolivian.HFPoxviren Kuhpocken, OrfRhabdoviren TollwutBacilllus anthracis MilzbrandBrucellen MaltafieberChlamydien (Vögel) PsittakoseLeptospiren LeptospiroseListerien Leptospirose (Mb. Weil)Salmonellen (Vögel) SalmonellosenM. tuberculosis TuberkuloseCryptococcus (Vögel) MeningitisCryptosporidien TineaToxoplasmen ToxoplasmoseEchinococcus Echinokokkose, Zysten
Arbovirus-Enzephalitis
EEE (AV) USA Aedes spp. Vögel, Pferde 50% Letalität
WEE (AV) USA Culex spp. Vögel, Pferde 2 % Letalität
St Louis USA Culex spp. Vögel 10% LetalitätEnzephalitis (FV)
Californische USA Aedes spp. Kleinsäuger seltenEnzephalitis (BV)
JEV (FV) Asien Culex spp. Vögel, Schweine 8% Letalität
Murray Valley- AustralienCulex spp. Vögel ~ 70 % LetalitätEnzephalitis (FV)
FSME (FV) Europa Zecken Säuger, Vögel ~ 10 % Letalität
Venezuela Amerika Stechmücken Nager ~ 70 % LetalitätEnzephalitis (AV)
Globale Verbreitung der Arbovirusenzephalitiden
Gelbfieber: Afrika, AmerikaDengue: weltweit Tropen und Subtropen
FSME
Durch Zecken übertragene Flavivirusinfektion+ssRNA-Virus, ∅ 40-60nm, Lipidhülle, 2 Hüllproteine M und E, 1 Kapsidprotein C
Überwiegend inapparente Infektionen, Enzephalitis in 10-30 %Krankheitsverlauf meist biphasisch (Virämie, Organmanifestation)dazwischen symptomfreies Intervall von 6-10 TagenLetalität <2 % in Europa (in Fernost deutlich höher)Residualzustände in 10-20 %
Diagnostik: IgM- und IgG-Antikörper im SerumPrävention: Impfung (formalin-inaktiviertes Vollvirus),
Grundimmunisierung: 3 Injektionen innerhlab von 9-12 Monaten, Auffrischimpfung alle 4 Jahre
Andere durch Zecken übertragene Flaviviren:Powassan (Rußland, Canada, USA): ZNS-SymptomeKyasanur-Forest-Disease Indien): hämorrhagisches FieberOmsk (Sibirien): hämorrhagisches Fieber
Charakteristika vonRickettsien-Infektionen
• keine direkte Mensch-zu-Mensch Übertragung
• Q-Fieber untypisch• Typhus selten, da kein
Tierreservoir und Überträger (Läuse) an Infektion sterben,
keineSchorfbildung
Anthropozoonotische Enzephalitiden(Arbovirus-Infektionen)
Familie Bunyaviridae, Flaviviridae, Togaviridae
Vorkommen: Süd- und Nord-Amerika, Karibik, Ost-Asien
Übertragung: Moskitos
Mensch ebenso wie große Haus-/Nutztiere lediglich Endwirt
Anamnese: Auftreten von Enzephalitiden bei Pferden
Inkubationszeit: einige Tage
Symptome: Fieber und Enzephalitis sowie z.B. Arthritis, Exanthem
Labor: Serologie, Liquor-Antikörper, PCR
Anthropo-zoonotische Enzephalitiden(Arbovirus-Infektionen)
Virus IZ Vektor Verbreitung
Togaviren (Alphavirus)EEEV, VEEV, WEEV 5-10 Tage Moskito USA, Lateinamerika
Bunyaviren (Bunyavirus)Kaliforn. Enzephalitisvirus 5-15 Tage Moskito westl. USA, Kanada,
Alaska
Flaviviren (Flavivirus)JEV 5-16 Tage Moskito Japan, Ost-Asien,
Malaysia, IndienSt.Louis-EV 2-21 Tage Moskito USA, Trinidad, Panama
Viral haemorrhagic fevers
• Insidious onset: fever, myalgia, malaisebut: Yellow Fever, CCHF, Rift Valley Fever
• Bradycardia, conjunctivitis, diffuse erythema• GI symptoms (pain, nausea, vomiting)• Pharyngitis (Lassa Fever!)• Maculopapular rash (Marburg/Ebola Fever)
• Capillary leak syndrome with haemoconcentrationpetechia, bleeding from gums, vagina, GIT, GUT
• Leukopenia (cave: WBC↑ in Lassa, Dengue, HFRS)• Liver enzymes• Jaundice (Yellow Fever, Rift Valley Fever)• Oligouria (HFRS)
Viral haemorrhagic fevers
DD MeningococcaemiaRickettsial diseasesLeptospirosisMalariaTyphoid feverBacterial sepsisInfectious mononucleosisViral exanthematous disease
Treatment symptomaticfluidblood transfusionsupport of organ functionsRibavirin (Lassa, HFRS)
Gelbfieber VirusPrototyp der Flaviviridae
Vorkommen: Afrika, Mittel- + Süd-Amerika (endemisch in tropischen Regenwäldern), nicht in Asien
Übertragung: Moskitos (Haemagogus, Aedes spp.) aus Tierreservoir (Affen) und zwischen den Menschen
Inkubationszeit: wenige Tage
Symptome: biphasischer Krankheitsverlauf, initial (3 Tage) Schüttelforst, Erbrechen, hohes Fieber (>40°C). Kurze Erholung (24 Stunden) → Virämie →Intoxikationsphase: Zerstörung der Kapillarendothelienbes. Leber (Ikterus), Haut- und Schleimhaut Hämorrhagien → Kreislaufinsuffizienz, toxischer Nierenschaden, hypovolämischer Schock
Prognose abhängig von frühzeitiger symptomatischer Therapie.klassisches Gelbfieber: 20 - >50 % Letalität
Gelbfieber: Typischer Verlauf
Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9
KopfschmerzenSchwindelMyalgieÜbelkeitBradykardieErbrechenHämorrhagieGelbsuchtOligurieHypotensionSchock
40°C
39°C
38°C
37°C
36°C
Initialstadium Remisssion Intoxikationinfektiös �
Gelbfieber: Typischer Verlauf
40°C
39°C
38°C
37°C
36°C
Initialstadium Remisssion Intoxikationinfektiös!
Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9
�
Leukos ↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑Proteinurie + ++ +++ +++ +++ +++AST/ALT ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑Azotämie ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑
Virämie +++ +++ +++ +PCR + + + + +Antikörper +/- + ++ +++ ++
Gelbfieber
Laboruntersuchung:
Leukos, ALT, AST, Nierenfunktion
Virologische Untersuchungen:
HHT
ELISA (cave: starke Kreuzreaktion mit anderen Flaviviren, insbesondere Dengue, monatelange Persistenz von IgM-Antikörpern)
PCR
nicht Virusisolation versuchen (Sicherheitslabor Stufe 3)
Gelbfieber
Therapeutisch: Passive Immunisierung (wirksam wenn unmittelbar angewendet)
Prophylaktisch: Aktive Immunisierung (attenuierter Lebendimpfstoff)
→ Virämie nach 3-4 Tagen:95% Immunität bereits nach 10 Tagen → Schutzdauer 10 Jahre; Nebenwirkungen !KI: Hühnereiweißallergie, Schwangerschaft, Immunsuppression
umhüllte ssRNA-VirenProteine C, E, M, NS1-NS5 (Protease, Helikase, Polymerase)
3 geographische Topotypen (RNA-Sequenz für E-Protein)Ia (Westafrika); Ib (Amerika); II (Zentral- und Ostafrika)
Transmissionszyklen von Gelbfieber- und Dengue-Viren
urbaner Zyklus
Mensch Mensch
Aedes aegypti
Aedes aegypti
sylvatischer Zyklus
Primaten/Affen
Aedes spp.Haemagogus
Primaten/Affen
Aedes spp.Haemagogus
Dengue
weltweit am weitesten verbreitetes Flavivirus: 4 SerotypenVorkommen: Afrika, Amerika, Hinterasien (Subtropen),
Südstaaten der USA
Übertragung durch Stechmücken (Aedes spp.)Primärinfektion meist harmlosInkubationszeit: 2-7 Tage
Pathogenese und Symptome:Virämie, Kapillarendothelien, kurzfristig Fieber, Arthralgien, Exanthem
gefährlich ist Zweitinfektion mit anderem Serotyp →hämorrhagischer Dengue-Schock (DHF, DSS): Immunkomplexe mit nichtneutralisierenden Antikörpern undKomplementaktivierung (Antibody Enhancement)
Dengue-Fieber: Klassischer Verlauf
Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9
40°C
39°C
38°C
37°C
36°C
Leukos ↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓Virämie/PCR +++ +++ +++ ++ +/-Antikörper +/- + ++ +++ ++++
PhotophobieÜbelkeit/ErbrechenRhinitis/HustenBradykardieExanthemLymphadenopathieHyperästhesie(milde) Hämorrhagie
KopfschmerzenArthralgie
Dengue: DHF/DSS
Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9
40°C
39°C
38°C
37°C
36°C
Hämatokrit ↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑↑↑Serumproteine ↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓Thrombozyten ↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓ ↓↓↓↓↓↓↓↓
Klassisches DFHinfälligkeitepigastr. Schmerzen IrritabilitätHypotensionHämorrhagieHepatomegalieSchock
Dengue
Pathogenese und Symptome:Virämie, Kapillarendothelien, kurzfristiges zweigipfligesFieber, Arthralgien, Exanthem Gefährlich ist Zweitinfektion mit anderem Serotyp →hämorrhagischer Dengue-Schock (DHF, DSS): Immunkomplexe mit nichtneutralisierenden Antikörpern und Komplementaktivierung (Antibody Enhancement)
Diagnostik: HHT (auch IFT, ELISA) cave: Kreuzreaktionen Virusisolierung aus EDTA-Blut, Tierversuch (i.c. in Mäusen), auch Zellkulturen, PCR
keine passive oder aktive Impfung verfügbar
Dengue Fever in Lateinamerika
500.000
400.000
300.000
200.000
100.000
1955 1960 1970 1980 1990- 1959 -1959 -1979 -1989 -1999
Du
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Fäl
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Hämorrhagische Virusinfektionen
Virus Risiko- Erkrankung Wirt/ Verbreitunggruppe Vektor
Flaviviren (Flavivirus)
Gelbfieber 3 Gelbfieber Mensch, Affen/ SA, trop. AfrikaStechmücken
Dengue 3 Dengue-Fieber, Mensch/ Lateinamerika, DHF, DSS Stechmücken Afrika,Asien
Omsk 3 Omsk-HF Nagetiere/ Sibirien, Zecken Rumänien
Kyasanur- 3 Kyasanur-Forst- Affen?/ Indien, PakistanForst Krankheit Zecken
Hämorrhagische Virusinfektionen
Virus Risiko- Erkrankung Wirt/Vektor Verbreitunggruppe
ArenavirenLassa 4 Lassa-Fieber Nagetiere/- West-AfrikaJunin 4 argentinisches HF ArgentinienSabia 4 brasilianisches HF BrasilienMachupo 4 bolivianisches HF BolivienGuanarito 4 venezolanisches HF Venezuela
FilovirenEbola 4 Ebola-Fieber unbekannt/- Afrika+PhilippinenMarburg 4 Marburg-Krankheit Afrika
Togaviren (Alphavirus)Chikungunya 3 Chikungunya- Mensch,Primaten/ Afrika/Asien
Fieber Stechmücken
Machupo-Virusinfektion:Bolivianisches
Hämorrhagisches Fieber
Fieber, Myalgie, EnanthemHämorrhagie, Schock, ZNS-SymptomeLetalität 15 %
1962 Ausbruch in Bolivien• keine Insektenvektoren• im natürlichen Wirt Calomys callosus
harmlose persistierende Infektion
Ebola
geringe Mutationsrate - komplexer Lebenszyklus
primäre Zielzelle: Monozytensekundäre Infektion von Endothelzellen (Zerstörung der Gefäßwände)
und von Leberzellen (Blutgerinnungsstörung)
„cytokine storm“ →→→→ Induktion von Apoptose benachbarter Lymphozyten (Immunsuppression)
→→→→ intravaskuläre Gerinnung (Fibringerinsel z.B. in der Milz)
⇒⇒⇒⇒ Hämorrhagisches Fieber
Tiermodell für Impfung in Maus und Meerschweinchen: DNA-Vakzine für gp(Nature 408:605-9, 2000; Emerg.Infect.Dis. 8:503-7, 2002)
Passive Immunprophylaxe post-expositionell (JID 179 (suppl.1): S18-23, 1999; J.Virol. 76:6408-12, 2002)
Enhancing Antibodies (J.Virol. 75: 2324-2330, 2001; Virology 293: 15-19, 2002)
Filovirus outbreaks
Virus Subtype Year Location human cases (deaths)
Marburg 1967197519801987since1998
Germany/YugoslaviaZimbabweKeniaKeniaDemocraticRepublicCongo
32321
>90
(7)(1)(1)(1)
(>50)
Ebola SudanZaireZaireSudanRestonRestonRestonZaireIvoryCoastZaireZaireZaireRestonSudan
19761976197719791989199219921994199419951996199619962000200220032003
SudanZaireZaireSudanUSAPhilippinesItalyGabonIvoryCoastKikwit (Zaire)GabonGabonUSAUgandaGabon/Congo -BrazavilleCongo-BrazavilleCongo-Brazaville
284318
134400
unknown1
31550540
42533
14311
(141)(280)
(1)(22)(0)
(0)(243)(25)(41)
(224)(24)
(128)(11)
day 3-5:liver and spleen
day 1:infection
day 5-7:pantropic infection
endothelia
Pathogenesis of filovirus infection
Filovirus disease
Pathogenetic mechanisms
- Severe hemorrhagic manifestation- Marked hepatic involvement- Shock syndrome
- Vascular leakage- Dysregulation of cytokine release- Immune suppression
Virus entry
Mono/Mac
Monocytes/macrophagesbecome activated and
produce infectious particlesInfection of tissueby transmigratingMonocytes/MΦ.
Release of cytokinesand chemokines
-IL-1β, IL-6non fatal infection
-IL-1, IL-10fatal infection
-INF-γ, TNF-α
Immune response
+-
vascular leakagecoagulation disordersdysregulation of the vascular tone
Soluble viral glycoproteinsReleased from infected cells
sGP, GP1, ∆-peptide
?
Transcription
Replication
Translation
Assembly
Formation of nucleocapsids
Folate receptor
ASGP-RMBGV
MBGVEBOV
Replication cycle of filoviruses
Hämorrhagische Virusinfektionen
Virus Risiko- Erkrankung Wirt/Vektor Verbreitunggruppe
Bunyaviren (Phlebovirus)Rift-Valley 3 Rift-Valley-Fieber Wiederkäuer/ Afrika/Madagaskar
Stechmücken Sandfliegen Sandfliegenfieber ?/Stechmücken Mittelmeerraum
Bunyaviren (Nairovirus)Krim-Kongo 4 Krim-Kongo-HF Wiederkäuer+ Osteuropa, Afrika,
Kleinsäuger/Zecken Asien
Bunyaviren (Hantavirus)Hantaan 3 fernöstliches HFRS Nagetiere/- OstasienDobrava 3 Balkan-HFRS Balkan/DeutschlandSeoul 3 mildes HFRS weltweitPuumala 2 Nephrop. epidemica EuropaSin-Nombre 3 HPS USA, Südamerika
Hantaviren
Familie Bunyaviridae: mehrere Typen
historisch: Hantaan-Fluß, Korea (infektiöse hämorrhagischeNephritis bei US-Soldaten)
Puumala: nicht hämorrhagische Nephritis epidemica bei finnischen und deutschen Soldaten im 2. Weltkrieg
1994: hantavirus pulmonary syndrome (HPS) = Navajo-Fieber= sin nombre
Erregerreservoir: Nagetiere
Inkubationszeit: 2-3 Wochen
Symptome (2 Krankheitsphasen)1. Fieber und Myalgien,
2. Hämorrhagie und/oder Nephropathie bzw. Pneumonie
Labordiagnostik: ELISA, IFT, WB (!), PCR, (Isolation)
Sandfliegenfieber (Pappataci-Fieber)Endemisches Dreitage-Fieber
Familie Bunyaviridae
Vorkommmen: Italien, Mittelmeerländer, Amerika
Übertragung: Stich der Phlebotumus-Mücke
Inkubationszeit: einige (3-8) Tage
Symptome: hoch fieberhafter Infekt (40°C) u. starke Bradykardie, Muskel- und Gliederschmerzen lytischer Fieberabfall nach 1-5 Tagencharakteristische Stichstellen der Haut, gelegentlich Meningitis, gutartiger Verlauf,
Labordiagnostik: Leukopenie, Virus-Serologie, PCR
Zoonosen
Pathogen ErkrankungArenaviren (Nager) Lassafieber, LCM, Bolivian.HFPoxviren Kuhpocken, OrfRhabdoviren TollwutBacilllus anthracis MilzbrandBrucellen MaltafieberChlamydien (Vögel) PsittakoseLeptospiren LeptospiroseListerien Leptospirose (Mb. Weil)Salmonellen (Vögel) SalmonellosenM. tuberculosis TuberkuloseCryptococcus (Vögel) MeningitisCryptosporidien TineaToxoplasmen ToxoplasmoseEchinococcus Echinokokkose, Zysten
Manuskript aus 13. Jahrhundert
Abdallah ibn al-Fadl (Schule von Bagdad)beschreibt die Krankheit:
“Und sie schwitzen. Manche von ihnen fliehen das Licht, andereerfreuen sich daran. Manche von ihnen bellen wie Hunde. Und wennman ihnen zu nahe kommt, wird man in ähnlicher Weise heimgesucht. Die Leute berichten, sie hätten zwei oder drei Menschen gesehen, die gebissen wurden und verschont blieben.”
Krankheitsverlauf der Tollwut
Initiale Symptome (Prodromi)
Neurologische Erkrankung• enzephalitische Form
- psychiatrische Symptome- Bewußtlosigkeit/normales Verhalten- Hydrophobie, Aerophobie- Dysfunkton des autonomen Systems
• paralytische Form
Terminales StadiumKoma, Tod
Krankheitsverlauf der Tollwut
50
40
30
20
10
7-10 10-20 21-28 1-3 3-6 6-12 >12Tage Monate
% d
er F
ä ll e
nach Thongcharoen et al., 1988
Tollwut: Unterbrechung von Infektketten
Hund
Hund
Impfung der Hunde
Impfung der Menschen
orale Impfung der Füchse
Fuchs
Fuchs
KatzeRindetc.
Fledermaus Fledermaus
Mensch
Der Schwarze Tod
Holzschnitt, 15.Jh, Deutschland
urspüngliches Endemiegebiet von Yersinia pestis Fernost
Januar 1348 Einschleppung nachGenua (Gewürzhandel)• rasante Ausbreitung über ganz
Europa, London im Dezember 1348• Lungenpest: Ausbreitung Mensch-
zu-Mensch, bes. in Winter-• Beulenpest in Sommermonaten• hohe Letalität, europaweit ca. 35 %
der Bevölkerung (25 Millionen)
letzte Pandemie: 1894 in China, Erregeridentifizierung durch Yersinund Kitasato
Leptospirose: hämorrhagische
Konjunktivitis und Gelbsucht
Leptospira interrogans-Erkrankungen
Serogruppe Wirt Vorkommen Klinikcanicola Hund weltweit grippeähnlich, Canicola-Fieber, ictero- Ratte weltweit 7-Tage-Fieber haemorrhagiae → aseptische Meningitis, hebdomadis Maus, Japan, Leber- & Nierenschäden
Ratte,Rind Europa (Mb. Weil)
19 verschiedene Serogruppen (seroja & pomona Schwein), 172 Serotypen
Leptospirose:
Pathogenese: Eintritt über Mukosa oder Haut (Läsionen) beimSchwimmen, Hantieren mit Wasser (Bergleute, Bauern, Klärwerksarbeiter, Wassersport)
ca. 100 Infektionen pro Jahr in Deutschland
nur selten Übertragung Mensch-zu-Mensch
Immunität ist Serotyp-spezifisch
Erreger: Spirochäten, 2 Flagellen, aktive rotierende Bewegung
Tenazität: empfindlich gegen Trocknen, Hitze, Detergentienaber infektiös für Wochen im feuchten Boden, und in stehenden Gewässern
Leptospirose: Klinik
Inkubationszeit: 1-2 WochenSymptome: grippeähnlich, Fieber (in 90% ohne weitere Folgen)
bei Vermehrung der Bakterien:Morbus Weil (in 5-10 %) mitHepatitis, Gelbsucht, BlutungUrämie, Bakteriurieaseptische Meningitis, hämorrhagische Konjunkti-vitis, Glaskörperblutungen, ZNS-Blutungen
Diagnose: Bakterien in Urin (SCF und Blut)Antikörper (Agglutinationstests)
Therapie: Penicillin, Tetrazykline (Beginn am 1. oder 2. Tag)Doxycyclin
Prävention: Rattenbekämpfung, Schutzkleidung, Penicillin
Brucellose
Erreger: Gram-negative Kokken, intrazelluläre Replikation
Antigene: A (Brucella abortus)M (Brucella melitensis)Endotoxin
3 Spezies mit Prädilektion für einen natürlichen WirtÜbertragung auf Mensch und andere Wirbeltiere
B. abortus: Kühe, weltweit verbreitet, Elimination in IndustrieländernB. melitensis: Ziegen & Schafe, Malta, Mexiko, SüdamerikaB. suis: Schweine, USA, Südamerika, SO-Asien
Plazentainfektion → AbortInfektion der Milchdrüsen → Ausscheidung in der MilchAusscheidung über Urin und Faeces