Miopatii ereditare, metabolice, endocriniene i toxice

Miopatii ereditare, metabolice, endocriniene i toxice

MIOPATII EREDITARE

Termenul de distrofie muscular desemneaz un grup de boli ereditare progresive. Fiecare varietate de distrofie muscular prezint un fenotip i caracteristici genetice unice (tabel 36-1).

Distrofia muscular Duchenne

Aceast boal recesiv legat de X, denumit uneori i distrofia muscular pseudohipertrofic, se observ cu o frecvent de aproximativ 30 la 100000 de nateri masculine. Duchenne a stabilit criteriile de diagnostic i a descris cu precizie biopsia muscular.

Semnele clinice

Distrofia Duchenne este prezent la natere, dar bolnavul devine aparent clinic ntre 3-5 ani. Bietii cad adesea i au dificultti la joac. Dificultatea de a alerga, de a se mentine ntr-un singur picior i de a sri este constant. La varsta de 5 ani, deficitul apare evident la testele musculare. In momentul ridicrii, pacientul trebuie s se ajute de maini pentru a se redresa (semnul Gowers). La unii copii, musculatura moletului este ferm i de obicei mrit ca volum n raport cu o hipertrofie muscular adevrat. Mai tardiv, creterea moletului trebuie s fie denumit pseudo-hipertrofe cci muchiul este nlocuit de grsimi i tesut conjunctiv. Contracturile tendoanelor Achille devin aparente la varsta de 6 ani, cand mersul se asociaz cu o lordoz. Pierderea fortei musculare este progresiv, predominand asupra muchilor proximali ai membrelor i flexorilor gatului

Atingerea membrelor inferioare este mai sever decat a membrelor superioare. Catre varsta de 8-10 ani mersul reclam un sprijin, statiunea n decubit prelungit agraveaz deformrile articulatiilor i limitarea flexiei la nivelul oldului i a extensiei genunchiului, coatelor i pumnului. La varsta de 12 ani, multi pacienti necesit fotoliu rulant. Contracturile se fixeaz i se dezvolt o scolioz progresiv, ce se poate asocia cu o jen dureroas. Deformatia toracic asociat scoliozei altereaz functia pulmonar deja diminuat prin slbiciunea muscular. Catre varsta de 16-18 ani, pacientii pot prezenta infectii pulmonare severe, uneori fatale. Alte cauze de deces sunt cile false alimentare i dilatatiile gastrice acute.

Decesul este rar de origine cardiac dei exist o miocardopatie la aproape toti pacientii. Insuficienta cardiac este rar, cu exceptia unei complicatii severe cum este o pneumopatie. Tulburrile de ritm cardiac sunt rare. Tipic, electrocardiograma arat o alungire net a segmentului RS n V1 unda Q profund i varfuri n derivatiile precordiale i un aspect RSR' sau unde R polifazice n V1. Afectarea inteleclual este frecvent n distrofia Duchenne. Coeficientul intelectual mediu este sub normal. Atingerea functiilor intelectuale nu pare s progreseze i cuprinde capacitatea verbal mai mult decat performantele. IQ al pacientilor atini de boala Duchenne este inferior celui al copiilor avand boli cronice sau invalidante comparabile, indicand faptul c perturbrile mentale n timpul distrofiei Duchenne nu sunt numai reflexul unui handicap fizic. Patogenia acestor tulburri Intelectuale nu este cunoscut.

Examene paraclinice

Concetratia seric de CK este crescut n mod constant de 20-100 de ori fat de normal. Aceste concetratii sunt anormale de la natere, apoi diminua n fazele avansate ale bolii datorit imobilizrii i topirii musculare. EMG pune n evident semne tipice de miopatie. Biopsia muscular arat fibre musculare de talie variabil ca i grupe de fibre pe cale de necroz i de regenerare.

Tesutul conjunctiv i tesutul adipos nlocuiete fibrele musculare disprute. Diagnosticul definitiv de distrofie Duchenne poate fi stabilit prin punerea n evident a unei carente n distrofin pe biopsia muscular sau prin analiza mutatiei pe leucocitele circulante.

Genetic

Distrofia Duchenne transmis recesiv legat de X este provocat printr-o mutatie a genei responsabile de sinteza distrofinei. Aceasta din urm este o protein de 427 kDa situata la fata intern a sarcolemei fibrei musculare.

Gena distrofinei, a crei talie este estimat la 2000 kb, este una din cele mai mari gene umane identificate. Este localizat pe bratul scurt al cromozomului X la Xp21. In zilele noastre, mutatiile genei pot fi identificate (aproximativ dou treimi din pacientii atini de boala Duchenne). Deletia nu este distribuit uniform asupra genei, dar survine spre centrul genei. Intensitatea deletiei nu este corelat cu severitatea bolii. Duplicatiile genei reprezint un alt tip de mutatie, cu toate c este mai putin frecvent, conducand la o distrofie Duchenne.

Identificarea unei mutatii particulare permite de a stabili diagnosticul n caz de dubiu i face posibil depistarea precis a purttorilor i un diagnostic prenatal utilizand celulele lichidului amniotic sau vilozittile corionale. In familiile fr deletie, sau duplicatie, analiza legturilor utilizand sondele ce recunosc fragmentele de restrictie este de asemenea disponibil.

Determinarea distrofinei n tesutul muscular reprezint o metod precis de diagnostic al distrofiei Duchenne. Cantitatea i alterarea taliei distrofinei poate fi stabilit prin analiza western blot a biopsiilor musculare. Pe de alt parte, o coloratie imunocitochimic a muchiului, utilizand anticorpi dirijati contra distrofinei poate fi folosit pentru a demonstra absenta sau carenta distrofinei localizat pe membrana sarcolemal. Purttorii de boal pot prezenta i forma un mozaic dar studiul distrofinei pe biopsia muscular pentru detectia purttorilor nu este posibil.

Tratament

S-a demonstrat o ncetinire semnificativ a progresiunii distrofiei Duchenne pan la 3 ani prin utilizarea prednisonului n doz de 0,75 mg/zi. In ciuda acestor rezultate favorabile, exist pacienti care nu pot tolera glucocorticoizii. Creterea n greutate reprezint un factor limitant semnificativ la anumiti bieti. Tratamentul trebuie adaptat la fiecare individ.

Distrofia muscular Becker

Aceast varietate mai putin sever de distrofie muscular recesiv legat de X a fost descris de Becker i Keiner n 1955. Este adesea denumit forma benign a distrofiei musculare pseudo-hipertrofice. Pan recent, nu s-a tiut dac distrofiile musculare Duchenne i Becker sunt boli genetice diferite. Studiile de biologie molecular arat n prezent c distrofia Duchenne i Becker rezult din anomaliile alelilice ale aceleai gene. Distrofia muscular Becker este aproximativ de dou ori mai putin frecvent decat Duchenne avand o incident de ordinul a 3 la 100 000.

Semne clinice

Aspectul atrofiilor musculare n cursul distrofiei musculare Becker se aseamn strans cu cea observat n boala Duchenne. Este atins n principal musculatura proximal, n special a membrelor inferioare. Cu cat boala progreseaz, cu atat deficitul se generalizeaz. Nu exist deficit marcat al muchilor faciali. Hipertrofia muscular, n special a moletului, este un semn precoce i cardinal.

Majoritatea pacientilor atini de boala Becker ncep s prezinte dificultti ntre 5 i 15 ani, cu toate c se poate observa un debut n a 3-a sau a 4-a decad sau chiar mai tarziu. Prin definitie, bolnavii atini de boala Becker evolueaz dup 15 ani, ceea ce permite a face distinctia clinic ntre distrofia Becker i Duchenne. Pacientii cu distrofie Becker au o sperant de viat redus, dar majoritatea supravietuiesc pan n deceniul 4 sau 5. O ntarziere mental este observat n distrofia Becker, dar nu este la fel de frecvent ca n Duchenne. Atingerea cardiac survine n cursul distrofiei Becker i poate antrena o insuflcieaitcardiac.

Examene paraclinice

Anomaliile CK serice, EMG i ale biopsiei musculare se aseamn cu cele din Duchenne. Diagnosticul de distrofie muscular Becker necesit o analiz n western blot a eantioanelor de biopsie muscular pentru a arta distrofin n cantitate diminuat sau de talie anormal. In distrofia Becker, analiza mutatiilor ADN plecand de la leucocitele circulante permite recunoaterea deletiilor i mutatiilor genei distrofinei aproximativ n aceeai proportie (65%) ca cea observat n boala Duchenne. Talia deletiei ADN nu permite s prevedem severitatea clinic atat n boala Becker cat i Duchenne. Totui, la aproximativ 95% din pacientii atini de distrofie Becker, delectia ADN nu perturb traductia ARN mesager. Aceast mutatie "n cadrul lecturei" permite producerea anumitor distrofine i explic existenta unei distrofine alterate mai curand decat o absent a distrofinei pe analiza n western blot

Variatiile fenotipice ale carentei n distrofin

Discutia de mai sus implic o separare clar ntre pacientii cu maladie Duchenne sau Becker tipice dar, n practic exist un spectru al deficitului motor mergand de la cel mai sever la cel mai moderat.

Un subgrup bine cunoscut de pacienti au caracteristici clinice intermediare ntre Duchenne i Becker. Pe studiile cu western blot a biopsiilor musculare, pacientii purttori ai unui fenotip intermediar au cantitti diminuate de distrofin sau o talie anormal a distrofiei identic cu cea din distrofia Becker.

Tratament

Utilizarea de prednison nu a fost studiat sistematic n cursul distrofiei Becker i a altor boli prin carent moderat n distrofin.

Distrofla miotonic

Aceast afectiune a fost descris de Steinert n 1909 i reprezint cea mai frecvent distrofie muscular a adultului. Are o incident de 13,5 la 100 000 nou nscuti vii i atinge n proportii egale brbatii i femeile.

Semnele clinice

Expresia clinic a distrofiei miotonice este extrem de variabil i atinge multe alte sisteme n afara muchiului.

Atrofia i deficitele musculare temporale, maseteri i facial dau pacientilor cu distrofie miotonic un aspect tipic al fetei. Brbatii au calvitie frontal i femeile au adesea tendinta s piard prul. Muchii gatului, inclusiv flexorii i sternocleidomastoidieni, sunt atini precoce ca i muchii distali ai membrelor. Functia extensorilor pumnului, a extensorilor degetelor i a muchilor intrinseci ai mainii este alterat prin deficit. Deficitul flexorilor dorsali ai piciorului poate antrena o cdere a piciorului. Muchii proximali rman mai puternici n timpul evolutiei, cu toate c se observ la numeroi pacienti o atrofie preferential i un deficit de cvadriceps. Atingerea vlului palatin, a faringelui i a limbii antreneaz o dizartrie, voce nazonat i tulburri de deglutitie. Anumiti pacienti au un deficit al muchilor intercostali i diafragmului ce antreneaz o insuficient respiratorie.

Miotonia care debuteaz n mod obinuit ctre varsta de 5 ani este pus n evident prin percutia eminentei tenare, a limbii i a muchilor extensori ai pumnului. Miotonia provoac o decontractie lent a mainii dup o nchidere fortat. Miotonia este mai dificil de pus n evident n muchii foarte atrofiati.

Distrofla miotonic congenital este o form mai sever de boal observandu-se la aproximativ 25% din copii a cror mam a fost afectat. Ea este caracterizat printr-un deficit sever facial i bulbar i o insuficient respiratorie negnatal. Numeroi pacienti recupereaz dup aceast detres respiratorie. Pacientii atini de distrofie miotonic congenital prezint obinuit o atingere intelectual.

Tulburrile cardiace se observ la majoritatea pacientilor cu distrofie miotonic. Anomaliile electrocardiagrafice sunt frecvente cuprinzand blocuri de gradul I sau o atingere mai extins a sistemului de conducere. Se pot observa blocurile atrio-ventriculare complete i poate interveni moartea subit. O insuficient cardiac congestiv se observ rar dar poate rezulta prin cord pulmonar cronic, secundar unei insuficiente respiratorii. Se observ de asemenea frecvent un prolaps de valv mitral.

Alte semne asociate distrofiei miotonice cuprind o atingere intelectual, hipersomnie, cataract posterioar subcapsular, o atrofie gonadic, rezistent la insulina i o diminuare a motilittii esofagiene i colice.

Examene de laborator

Diagnosticul de distrofie miotonic poate fi stabilit n mod obinuit numai pe criterii clinice, rareori fiind necesare examene paraclinice. Concentratia seric de CK poate fi normal sau moderat crescut. Miotonia electric va fi gsit uor la EMG. Biopsia muscular arat o atrofie muscular, atingerea selectiv a fibrelor de tip I n 50% din cazuri. Tipic, exist o cretere a nucleilor centrali. O necroz a fibrelor musculare i o cretere a tesutului conjunctiv, frecvente n alte distrofii musculare, nu se observ n mod obinuit n distrofia miotonic.

Genetic

Distrofia miotonic este o boal autozomal dominant. Boala este transmis printr-o gen mutant pe bratul lung al cromozomului 19. Lucrrile indic astzi c n19q13.3, pacientii cu distrofie miotonic au o regiune instabil a ADN caracterizat printr-un numr ridicat de repetare a tripletului trinucleotidului CTG. Agravarea severittii bolii n cursul generatiilor succesive, fenomen de anticipatie genetic, este asociat de o cretere a numrului de triplete repetate. Un tip similar de mutatie este identificat pentru sindromul de X fragil. Repetitia tripletului instabil n distrofia miotonic poate fi utilizat pentru diagnosticul prenatal. Cel mai mare grad de severitate a bolii la copiii atini din mame cu distrofie miotonic rmane neexplicat.

Proteina codat de gena distrofiei miotonice are o compozitie n acizi aminati omolog cu o proteinkinaz (de unde numele su de miotonin-proteinkinaz).

Tratament

Miotonia n alte forme ale bolii miotonice, cum este miotonia congenital rspunde bine la tratament. Miotonia n cursul distrofiei miotonice reclam totui rar un tratament. Fenitoina reprezint tratamentul preferential pentru care indivizii primesc un drog antimiotonic. Alti agenti. n special chinina i procainamida, pot agrava conducerea cardiac. Implantarea unui stimulator cardiac trebuie avut n vedere la pacientii cu sincope inexplicate sau cu tulburri de conducere evoluand cu un bloc atrio-ventricular de gradul II sau anomalii de conducere trifascicular cu alungirea marcat a intervalului PR.

Orteze potrivite, destinate s adapteze ortostatiunea i mersul vor putea ajuta pacientul care are un deficit distal al membrelor inferioare i preveni cderile.

Distrofia muscular facioscapulohumeral

Aceast varietate de distrofie muscular, denumit i distrofie Landouzy-Dejerine, are o incident de aproximativ 1 la 20 000.

Semne clinice

Aceast afectiune debuteaz tipic n timpul copilriei sau n perioada adultului tanr. In majoritatea cazurilor, deficitul facial reprezint prima manifestare traducandu-se printr-o imposibilitate de a surade, de a sufla sau de a nchide complet ochii. Deficitul centurii scapulare, mai curand de cat al muchiilor faciali, conduce pacientul la medic. Pierderea muchilor stabilizatori ai umrului antreneaz o dificultate de ridicare a bratelor. Decolarea omoplatilor devine evident n tentativele de abductie sau antepulsie a bratelor. Bicepsul i tricepsul pot fi sever atini cu o conservare relativ a deltoizilor. Deficitul de extensie a pumnului este n mod constant mai marcat decat cel de flexie a pumnului, i deficitul muchilor anteriori ai gambelor pot duce la o cdere a piciorului.

La majoritatea pacientilor, deficitul rmane limitat la nivelul fetei, membrelor superioare l al muchilor distali ai membrelor inferioare. In 20% din cazuri, deficitul este progresiv, intereseaz muchii centurii pelviene rezultand un handicap functional sever cu posibilitatea de a rmane n fotoliu rulant.

In mod caracteristic, pacientii cu distrofie facio-scapulohumeral nu prezint afectri ale altor organe, cu toate c o hipertensiune arterial labil este frecvent; apare o frecvent crescut a surdittii neurologice.

Examene de laborator

CK seric poate fi normal sau moderat crescut. EMG arat n mod obinuit un traseu miopatic. Biopsia muscular arat semne nonspecifice de miopatie. Un infiltrat inflamator n prim plan, adesea cu repartitie multifocal, este uneori ntalnit n biopsii. Cauza sau semnificatia acestui aspect este necunoscut.

Genetic

O transmitere autosomal dominant cu o penetrant aproape complet a fost demonstrat, dar presupune examinarea fiecrui membru al familiei pentru a fi confirmat, cci aproximativ 30% din pacientii atini nu au contiinta bolii lor. Gena distrofiei facioscapulo-humerale este situat n portiunea distal a bratului lung n cromozomul 4. O sond genetic localizat n locus genei permite detectia purttorilor i diagnosticul prenatal. Cercetri utilizand aceast sond indic faptul c cea mai mare parte a cazurilor sporadice reprezint noi mutatii.

Tratamentul

Nici un tratament specific nu este disponibil. Ortezele sunt utile pentru pacientii cu picior czut. Metodele de stabilizare a umrului amelioreaz decolarea omoplatului dar nu amelioreaz starea functional.

Distrofia centurilor

Acest termen, ce grupeaz mai multe boli, este utilizat pentru a descrie deficitele musculare ce se observ atat la brbati cat i la femei cu un debut ntre sfaritul primului deceniu i cel de-al 4-lea deceniu. Transmiterea autosomal recesiv sau autosomal dominant sunt posibile i se observ viteze de evolutie variabile. Practic, distrofia centurilor cuprinde pacientii care nu pot fi inclui n clasificrile bine definite.

Semnele clinice

In distrofia centurilor, primele simptome de slbiciune muscular proximal a membrelor inferioare apar n mod obinuit n al 2-lea sau al 3-lea deceniu. Atingerea membrelor superioare cu o decolare a omoplatului apare mai tarziu. Debutul poate fi diferit pan la al 3-lea sau al 4-lea deceniu. Se poate observa o insuficient respiratorie prin paralizia diafragmului. Repartitia deficitului i viteza de progresiune variaz de la o familie la alta. La anumiti pacienti, o atingere cardiac poate antrena o insuficient cardiac congestiv sau tulburri de ritm. Uneori, pacientii pot prezenta o cardiomiopatie. Functiile intelectuale rman normale.

Examenele de laborator

Creterea CK serice, un EMG de tip miopatic i biopsia muscular probeaz miopatia. Este necesar o mare atentie pentru a ndeprta bolile fenotipic apropiate cum este atrofia muscular spinal i miopatiile metabolice i inflamatorii. Disponibilitatea unei analize n western blot a distrofinei permite o distinctie sigur ntre distrofia centurilor i distrofia muscular Becker.

Genetic

O transmitere autosomal recesiv sau autosomal dominant se poate observa n functie de familie. O varietate de distrofie a centurilor, autosomal dominant, a fost asociat cromozomului 5.

In alte cazuri, cu transmitere autosomal recesiv n cazul copilului, a fost identificat un deficit n una din glicoproteinele asociate distrofinei ce reprezint un enorm complex de glicoproteine sarcolemale fixand distrofin la matricea extracelular.

Tratament

Nici un tratament specific nu poate fi propus.

Distrofia oculofaringee

Termenul de oftalmoplegie extern progresiv (OPE) se aplic bolilor caracterizate printr-o ptoz lent progresiv i o limitare a micrilor oculare cu pstrarea reactiilor pupilare la lumin i la acomodare.

In mod obinuit, pacientii nu se plang de diplopie ce se produce n bolile caracterizate de o paralizie mai brutal a muchiilor oculari (de ex. miastenia). Distrofia muscular oculofaringee reprezint una din aceste, boli distincte care se manifest prin OPE. Dou alte boli, miopatia centronuclear i miopatiile mitocondriale cu OPE, vor fi discutate n capitolele urmtoare.

Semne clinice

Distrofia muscular oculofaringian este caracterizat printr-o ptoz i/sau tulburri de deglutitie aprute ntre al 4-lea i al 6-lea deceniu. Tulburrile de deglutitie pot deveni invalidante i conduc la o acumulare a secretiilor i episoade repetate de false ci alimentare. Se observ de asemenea un deficit moderat la nivelul gatului i extremittilor.

Examenul de laborator

CK seric poate fi crescut de dou sau de trei ori fat de normal. Un EMG miopatic tipic. Pe biopsie muscular, fibrele contin vacuole care n microscopie electronic contin o acumulare de glicogen si alte componente lisosomiale non specifice i modificri membranare. Un semn distinctiv al distrofiei oculofaringee este prezenta filamentelor tubulare de 8,5 nm diametru n interiorul nucleilor musculari."

Genetic

Distrofia oculofaringee se transmite autosomal dominant cu o penetrant complet. Canadienii de origine francez reprezint un grup etnic frecvent atins! Boala se observ de asemenea cu o frecvent crescut n familiile americane de origine spaniol n Sud-Vestul Statelor Unite. A fost raportat, de asemenea, o mare linie de evrei originari din Europa de Est

Tratamentul

Tulburrile de deglutitie pot antrena o afagie i pot face din distrofia muscular oculofaringee o patologie care amenint existenta. Miotomia cricofaringee poate ameliora tulburrile de deglutitie, cu toate c ea nu previne cile false.

Distrofia muscular congenital

Aceast boal rar corespunde uneia sau mai multor entitti genetice; clinic poate fi divizat ntr-un grup, asociat unei atingeri a SNC i ntr-un alt grup caracterizat numai prin atingerea muscular scheletic.

Semnele clinice

Una din formele de distrofie muscular congenital, prezent la natere sau n primele luni de viat, este caracterizat printr-o hipotonie, un deficit proximal al membrelor i contracturi articulare la nivelul cotului, oldului, genunchi i glezne. Contracturile prezente Ia natere sunt asimilate artrogripozei. Se poate observa un deficit al muchilor faciali; muchii inervati de ceilalti nervi cranieni sunt respectati.

Severitatea este foarte variabil, dar aproximativ jumtate din pacientii atini nu vor putea niciodat s fie capabili de a se tine n picioare fr ajutor. Decesul poate rezulta dintr-o insuficient respiratorie precoce. Anumiti pacienti nvat s mearg cu toate c exist dificultti motorii. In alte forme de distrofie muscular congenital, pacientii au o atingere a SNC. O varietate bine cunoscut este distrofia muscular congenitala Fukuyarna care asociaz crize de epilepsie generalizat tonico-clonice i un retard de dezvoltare atat n domeniul verbal cat i mental. Se observ o microcefalie i o dilatatie ventricular. A IlI-a varietate, distrofia muscular cu displazie oculocerebral, este caracterizar de anomalii corneene, cataract, displazie retiniana i hipoplazie a nervului optic. O hipomielinizare a substantei albe cerebrale poate fi observat la pacientii cu distrofie muscular congenital.

Examene de laborator

Creterea CK serice variaz de la 1 pan la 20 ori fat de normal. EMG arat un traseu de tip miopatic; anomaliile biopsiei musculare nu sunt specifice dar relev semne distrofice. O analiz a distrofinei trebuie s fie efectuat n toate cazurile de distrofie muscular congenital pentru a o putea distinge de forma cu debut precoce a distrofiei musculare Duchenne.

Genetic

Majoritatea cazurilor de distrofie muscular congenital fr atingerea SNC survine sporadic. Principalul mod de transmitere al distrofiei musculare congenitale de tip Fukuyama i al displaziei musculare cu displazie oculocerebral este autozomal recesiv. In varietatea Fukuyama, exist o expresie anormal a proteinelor asociate distrofinei.

Tratament

Tratamentul simptomatic i n special msurile de postur pentru ameliorarea amplitudinii micrilor articulatiilor este important n distrofia muscular congenital. Este nevoie de fotolii rulante i scaune adaptate pentru dezvoltarea cat mai bine posibil a functionalittilor.

Miopatiile distale

Este dificil de clasat pacientii care au un deficit cu predominent distal i semne histologice evocatoare de distrofie muscular. Patru din aceste boli rspund definitiei de "distrofie muscular" datorit naturii lor ereditare i evolutiei progresive, cu toate c n literatur ele sunt asimilate miopatiilor distale.

Aceste miopatii distale pot fi subdivizate n dou varietti care debuteaz la o varst adult tardiv i n dou varietti debutand la o varst adult tanr.

Varietatea cu debut tardiv cea mai cunoscut a fost descris de Welander. Aceast boal este observat predominent n familiile scandinave. Se transmite autosomal dominant i debuteaz n al 5-lea deceniu. Deficitul ncepe la maini, n timp ce atingerea distal a membrelor inferioare se observ mai tarziu n evolutie. Atingerea membrelor inferioare ncepe prin muchii lojei anterioare a gambei (gambienii anteriori i peronieri. CK seric apare fie normala, fie moderat crescut. Modificrile pe biopsie muscular sunt de tip miopatic cu vacuole n anumite fibre musculare.

O alt varietate de miopatie distal, care debuteaz la adultul n varst este de asemenea ereditar autosomal dominant, dar se observ la pacientii n afara trilor scandinave. Deficitul intereseaz la nceput lojile anterioare distale ale membrelor inferioare. CK seric este normal sau moderat crescut. Biopsia muscular arat o miopatie cu numeroase fibre vacuolare.

Miopatiile distale care debuteaz la adultul tanr au o transmitere autosomal recesiv. Intr-o varietate, deficitul ncepe n lojile anterioare ale membrelor inferioare, cu toate c uneori poate debuta la maini. CK seric este moderat crescut i biopsia muscular arat o miopatie cu numeroase fibre ce contin vacuole. O alt form de miopatie distal debutand la adultul tanr se distinge printr-un deficit care ncepe n lojele posterioare, adic muchii gemeni ai gambei. CK seric este net crescut i biopsia arat o miopatie fr fibre cu vacuole. Aceast boal cu o predilectie a deficitului pentru muchii gemeni a fost numit miopatia tip Miyoshi.

MIOPATIILE CONGENITALE

Aceste boli rare se deosebesc de distrofiile musculare prin existenta unor anomalii musculare histochimice i morfologice particulare. La nceput, descrierea acestora a fost introdus pentru a distinge bolile musculare nonprogresive, care exist de la natere, de distrofiile musculare progresive. Miopatiile congenitale pot fi severe i chiar mortale.

Au fost descrise trei mari varietti: boala cu "central core", miopatia cu bastonae i miopatia centronuclear sau miotubular. Alte varietti cum sunt boala multicore, miopatia cu corpi zebrati i miopatia sarcotubular nu sunt discutate n lucrare.

Boala central core

Semne clinice

Pacientii cu boala central core pot avea o reducere a micrilor fetale i o prezentatie pelvin. Anomaliile scheletice cuprind luxatia congenital de old, scolioza i picior scobit. Se observ de asemenea o deformatie cu degetele n ciocan. Exist o hipotonie i achizitiile motorii sunt ntarziate, n special mersul. Mai tarziu, n timpul copilriei, pacientii au probleme la urcatul scrilor , la alergat i n ridicarea din pozitia ghemuit. La examen, exist un deficit moderat al muchiilor faciali i flexori ai gatului, ca i al muchilor proximali ai membrelor, n special inferioare. Majoritatea cazurilor nu sunt progresive, dar au fost raportate exceptii.

Examene de laborator

CK seric este normal n mod obinuit. EMG este de tip miopatic, biopsia muscular permite diagnosticul artand fibre cu zone unice sau multiple, centrale sau excentrice (core) lipsite de enzime oxidative aprand slab la coloratia PAS.

Genetic

Transmisia autosomal dominant este caracteristic. Se observ de asemenea cazuri sporadice. Gena afectiunii in central core a fost localizat pe bratul lung al cromozomului 19.

Tratament

Pacientii cu central core nu reclam n mod obinuit nici un tratament special; totui recunoaterea acestei boli este important cci exist o predispozitie bine stabilit la o hipertermie malign cu ocazia anesteziilor generale.

Miopatia nemalinic

Termenul nemalin se refer la prezenta unor bastone sau o modificare structural de tip filamentar (nema= filament) n fibrele musculare.

Semne clinice

Se poate observa o hipotonie neonatal sever cu o detres respiratorie precoce. O ntarziere n achizitiile motorii este frecvent. Aspectul fizic poate fi frapant: aspect alungit al fetei i a capului, bolt ogival, prognatism. Alte anomalii scheletice cuprind toracele, cifoscolioza, picior scobit i deformarea degetelor n ciocan. Frecvent se observ un deficit muscular facial i generalizat. Evolutia este variabil, anumiti pacienti se stabilizeaz n timp ce altii se agraveaz ajungand progresiv la fotoliul rulant. Boala poate fi mortal n perioada copilului mic sau n copilrie. Atingerea miocardic reprezint o manifestare neobinuit i poate fi asociat unei varietti de boal debutand la varst adult.

Examene de laborator

CK seric este n mod obinuit normal sau uor crescut. EMG n muchii deficitari arat un traseu miopatic uneori cu potentiale de fibrilatle. Bopsia muscular permite diagnosticul artand depuneri de mici bastone sau n spiral. Bastonaele se observ preferential, dar nu exclusiv, n fibrele musculare de tip I - i biopsiile arat adesea o predominant a fibrelor musculare de tip I. Bastonaele deriv din constituentii stelei Z a fibrei musculare.

Genetic

Este n favoarea unei transmiteri autosomal dominante cu penetrant incomplet. Se observ i cazuri sporadice.

Tratament

Nu exist un tratament specific. Anumiti pacienti reclam un aparataj sau o interventie chirurgical pentru scolioz ca i orteze pentru glezn i. picior n caz de deficit distal al membrelor inferioare.

Miopatia centronuclear

Semne clinice

Se observ trei varietti diferite. O form neonatal de miopatie centronuclear, este caracterizat printr-o hipotonie sever i un deficit la natere. Poate fi necesar asistent respiratorie i tulburrile de deglutitie pot justifica o sond gastric. Aceast form de boal are un foarte ru prognostic i adesea un sfarit fatal.

Forma infantil tardiv de miopatie centronuclear se caracterizeaz, prin absenta tulburrilor la natere, dar cu achizitii motorii ntarziate, n special mersul. Mai tarziu, dificulttile la alergat i urcarea scrilor devin manifeste. Ptoza este variabil n cadrul oftalmoplegiei variabile, reprezint semnele distinctive importante ale acestei miopatii congenitale. Sunt caracteristice un profil marfanoid, un morfotip longilin, o fat alungit i ngust, o bolt ogival. Pot exista scolioz i deformri cu degete n ciocan. Aceast boal se poate stabiliza sau poate evolua ctre un deficit necesitand recurgerea la un fotoliu rulant. O a treia varietate rar, forma juvenil sau adult de miopatie centronuclear, debuteaz n al 2-lea sau al 3-lea deceniu. Pacientii conserv integritatea micrilor oculomotorii i rareori prezint ptoz. Pacientii au un deficit moderat non progresiv al membrelor i nu au anomalii scheletice asociate.

Examene de laborator

Valori normale sau uor crescute de CK se observ n fiecare din variettile de miopatie centronuclear; EMG arat unde ascutite pozitive i potentiale de fibrilatie, descrcri complexe i repetitive i descrcri miotonice. Biopsia muscular pe cupele longitudinale arat randuri de nuclei centrali nconjurati adesea de un halou. Pe cupele transversale, nucleii centralizati sunt observati n 25-80% din fibrele musculare.

Genetic

Forma neonatal de miopatie centronuclear se transmite recesiv legat de X n mod cert. Gena pentru forma legat de X a fost localizat pe cromozomul Xq28 permitand identificarea vectorilor. In formele Infantile tardive ale bolii transmiterea se face autosomal recesiv iar n forma juvenil sau adult a miopatiei centronucleare, transmiterea se face autosomal dominant.

Tratament

In forma neonatal de miopatie centronuclear se impune o atentie special pentru asistarea respiratorie i alimentatie. La pacientii cu forma infantil tardiv, pot fi necesare sprijinirea mersului, dispozitivele ortopedice i, mai putin frecvent, fotoliul rulant. Anumiti pacienti pot beneficia de chirurgia scoliozei.

BOLI ALE METABOLISMULUI ENERGETIC AL MUCHIULUI

Muchiul scheletic utilizeaz n mod esential dou surse de energie: acizii grai i glucoza. Tulburrile metabolismului glucozei sau lipidelor pot s produc tablouri clinice distincte. Aspectul clinic poate fi foarte variabil de la un sindrom dureros acut cu rabdomioliz i mioglobinurie pan la un deficit muscular cronic progresiv simuland o distrofie muscular.

Deficitul metabolismului glicogenului i al glicolizei

Exist patru principale tulburri ale metabolismului glicogenului (tipurile II, III, IV, V) i patru tipuri de tulburri ale glicolizei (tipurile VII, LX, X, XI), asociate cu manifestri musculare scheletice importante.

Deficit n maltaz acid (Glicogenoz tip II)

Maltaza acid este o enzim lisosomal, hidrolaz acid posedand activitate a-1,4 i a 1,6 glucosidaz, ce transform glicogenul n glucoza.

Semne clinice

Exist trei forme clinice de deficit n maltaz acid. Forma infantil de deficit n maltaz acid este cea mai frecvent, cu un debut al simptomelor n cursul primelor trei luni de viat.

Nou nscutii dezvolt un deficit muscular sever, o cardiomegalie, o hepatomegalie, o insuficient respiratorie. Acumularea de glicogen n neuronii motori ai mduvei spinrii i din trunchiul cerebral contribuie la accentuarea deficitului muscular. Moartea survine n mod obinuit pan la un an.

In forma juvenil a deficitului n maltaz acid, tabloul se aseamn cu cel din distrofia muscular. Intarzierea n dezvoltarea motorie antreneaz un deficit muscular proximal al membrelor i o atingere a muchilor respiratori. Cordul poate fi atins, dar ficatul i creierul nu sunt atinse.

Forma adult a deficitului n maltaz acid ncepe n al 3-lea sau al 4-lea deceniu. Insuficienta respiratorie i paralizia diafragmatic sunt adesea manifestrile inaugurale precedand deficitul muscular proximal progresiv. Cordul i ficatul nu sunt atinse.

Examenele de laborator

CK seric este crescut n mod obinuit (de 2-10 ori fat de normal). EMG este de tip miopatic, dar exist i alte semne distinctive cuprinzand descrcri miotonice, bufee de fibrilatie i unde pozitive i descrcri complexe repetitive. In timp, aceste descrcri EMG particulare predomin larg n muchii paravertebrali lombosacrati. Biopsia muscular arat vacuole ce contin glicogen i enzima lisosomal fosfataz acid. Datorit microscopiei electronice, se regsesc depozite de glicogen liber sau n structurile membranare. Diagnosticul de certitudine este stabilit prin msurarea activittii enzimatice n muchi.

Genetic

Cele trei forme de deficit n maltaz acid se transmit autosomal recesiv. Gena localizat pe bratul lung al cromozomului 17 a fost izolat i secventializat, ceea ce face posibil diagnosticul prenatal al deficitului n maltaz acid.

Tratament

Nici o metod convenabil de nlocuire enzimatic nu a fost stabilit i nu exist nici un regim alimentar a crei eficacitate s fie probat.

Deficit n enzim debranant (Glicogenoz tip III)

Degradarea complet a glicogenului pe cale fosforilitic reclam o enzim debranant. Absenta acestei enzime antreneaz o diminuare a disponibilittii n glicogen muscular.

Semne clinice

Aspectul cel mai frecvent al unui deficit n enzim debranant este asocierea unei hepatomegalii, ntarziere n cretere i o hipoglicemie. Atingerea muscular trece neobservat, cu toate c hipotomia i ntarzierea motorie pot exista. Aceste semne, n mod obinuit, se atenueaz sau dispar la pubertate i o form lent progresiv a deficitului muscular se poate dezvolta la varst adult. Rareori se observ o mioglobinurie.

Examenele de laborator

CK seric este crescut. Proba de efort a antebratului nu arat nici o cretere a lactatului venos. Biopsia muscular arat o acumulare de glicogen sub sarcolem i ntre miofibrile. Diagnosticul definitiv este stabilit prin analiza activittii enzimtice n muchi sau ficat.

Genetic

Deficitul n enzim debranant se transmite autosomal recesiv. Tratament

Nu a fost identificat un tratament special. Trebuie evitate hipoglicemiile n timpul episoadelor infectioase intercurente. Unii pacienti reclam un tratament al unei insuficiente cardiace congestive.

Deficit n enzim branant (Glicogenoz de tip IV)Este o boal rar i fatal.a metabolismului glicogenului.

Semne clinice

Se caracterizeaz printr-o ntarziere n cretere i o hepatomegalie. Hipotonia i atrofia muscular se pot observa dar manifestrile musculare scheletice sunt relativ moderate n comparatie cu insuficienta hepatic.

Examene de laborator

Diagnosticul se stabilete obinuit demonstrand un deficit n enzim branant n fibroblati cutanati sau leucocitele circulante.

Genetic

Aceast boal este transmis autosomal recesiv.

Tratament

Un singur pacient a fost tratat cu succes prin transplant hepatic.

Deficit n fosforilaz muscular (Glicogenoz de tip V).

Descrierea clinic a deficitului n miofosforilaz n 1951 de McArdle a condus mai tarziu la identificarea enzimei deficiente.

Semne clinice

Intoleranta la exercitii este principalul semn al acestei boli. Simptomele obinuite observate la nceput n perioada adolescentei sunt caracterizate prin dureri musculare i o fatigabilitate dup un exercitiu intens, cum ar fi alergatul sau purtarea unor obiecte grele. Numeroi pacienti semnaleaz fenomenul celui de al II-lea suflu", aprand dup un scurt repaus sau o reducere a intensittii exercitiului, permitand pacientilor de a continua activitatea lor o perioad mai lung de timp. Surmenajul fizic poate conduce la o rabdomioliz i o mioglobinurie, ceea ce poate antrena o insuficient renal. Exist variante n raport cu prezentarea clasic, anumiti pacienti neplangandu-se decat de fatigabilitate, altii avand un deficit progresiv i, mai rar, pacienti care au un deficit sever i o insuficient respiratorie de mic copil.

In formele obinuite ale bolii McArdle, examenul ntre episoade este normal. Alte organe nu sunt atinse.

Examene de laborator

CK seric fluctueaz enorm i poate fi crescut chiar n perioada asimptomic. Testul de efort al antebratului nu arat creterea acidului lactic; un astfel de test este un punct important n explorarea pacientilor care au o mioglobinurie. EMG este adesea normal n afara cazului cand este practicat dup un episod de rabdomioliz, atunci cand exist o instabilitate muscular (potentiale de fibrilatie i unde pozitive).

Biopsia muscular arat adesea vacuole sub-sarcolemale continand glicogen i se noteaz absenta coloratiei histochimice la miofosforilaz. Aceste semne trebuie s fie confirmate de studiul biochimic.

Genetic

Deficitul n miofosforilaz este n mod obinuit transmis autosomal recesiv cu o predilectie neexplicat la brbati. Gena fosforilazei musculare a fost localizat pe bratul lung al cromozomului 11.

Tratament

Pacientii pot conserva o activitate moderat, cunoscand limitele de efort. Aportul alimentar n glucoza sau n fructoz nu amelioreaz simptomele.

Deficit n fosforilaza b kinaz

Fosforilaza muscular exist sub dou forme: o fosforilaza a, enzim activ declanand degradarea glicogenului i o form inactiv, fosforilaza b. Fosforilaza b kinaz, transform fosforilaza inactiv n fosforilaza activ. Deficitul n fosforilaza b kinaz este o boal rar cu prezentri heterogene. Copiii au o slbiciune muscular i o hepatomegalie, iar adultii pot avea o intolerant la exercitii i o mioglobinurie. Modul de transmitere a deficitului n fosforilaza b kinaz nu este stabilit.

Deficit n fosfofructochinaz (Glicogenoz de tipul VII)

Aceast boal este mai putin frecvent decat boala McArdle, care prezint manifestri similare.

Semne clinice

Mialgiile i fatigabilitatea se observ dup un exercitiu i reprezint principalele manifestri clinice. Contrar bolii McArdle, pacientii cu un deficit n fosfofructokinaz i pot agrava starea prin ingesti de hidrati de carbon. Pacientii prezint o rabdomioliz i o mioglobinurie. Un deficit permanent al membrelor este mai putin frecvent decat n boala McArdle. Din cauza deficitului eritrocitar n PFK, se observ o anemie hemolitic moderat, care poate fi util pentru diagnostic.

Examene de laborator

Concentratiile crescute de CK sunt frecvent ntalnite. O reticulocitoz este un semn frecvent, ca i o uoar anemie i o cretere a bilirubinei. Biopsia muscular arat vacuole subsarcolemale continand glicogen. O coloratie histochimic a fosfofructokinazei poate demonstra deficitul dar diagnosticul definitiv presupune studiul biochimic al muchiului.

Genetic

Deficitul n PFK este transmis autosomal recesiv. Exist o mare predominent masculin i o prevalent forte la evreii ashkenases.

Tratament

Anemia prin deficit n PFK n mod obinuit nu reclam un anumit tratament. Tratamentele dietetice nu modific simptomele musculare.

Deficit n fosfoglicerat kinaz (Glicogenoz de tip IV)

Semne clinice

Semnele clinice ale deficitului n fosfoglicerat kinaz (PGK) se caracterizeaz, printr-o anemie hemolitic non sferocitar. Au fost descrise o atingere a SNC cu retard mental i crize de epilepsie. O form rar a deficitului n PGK poate de asemenea s se prezinte sub forma unei intolerante la exercitiu i mioglobulinurie.

Examene de laborator

CK seric poate fi crescut. Testul la exercitiu al antebratului arat o diminuare a concentratie de acid lactic comparat cu martori. Biopsia muscular arat o cretere moderat a glicogenului. Studiul biochimic al muchiului confirm diagnosticul.

Genetic

Deficitul n PGK este transmis recesiv legat de X. Gena este localizat pe bratul scurt al cromozomului X.

Tratament

Nu exist un tratament dispenibil. La pacientii cu anemie hemolitic, splenectomia poate fi benefic.

Deficit n fosfoglicerat mutas (Glicogenoz tip X)

Semnele clinice

In aceast boal rar, pacientii prezint mialgii, crampe i o mioglobulinurie dup un exercitiu intens. Nu exist alte atingeri organice.

Examene de laborator

CK serice sunt crescute i testul de exercitiu al antebratului arat o diminuare a creterii lactatului venos.

Genetic

Modul de transmitere este probabil autosomal recesiv.

Tratament

Nu exist un tratament.

Deficit n lactat deshidrogenaz (glicogenoz de tip XI).

Lactat dehidrogenaza (LDH) este o enzim tetrameric compus din dou subunitti M i H. Izoenzimele subunittii M predomin n muchii scheletici, n timp ce izoenzimele continand subunittile H sunt principalele constituante ale LDH la cord.

Semnele clinice

Pacientii cu un deficit n LDH-M au o intolerant la exercitiu, dureri musculare, mioglobulinurie din adolescent. Nu exist alt atingere organic.

Examene de laborator

CK seric apare n mod previzibil crescut n cursul mioglobinuriei, dar LDH seric nu poate s creasc. Aceasta corespunde la o anomalie a LDH-M. Testul de efort al antebratului antreneaz o cretere minim de acid lactic dar piruvicemia crete notabil, ceea ce indic faptul c anomalia intereseaz transformarea piruvatului n lactat. Diagnosticul poate fi confirmat prin studiul biochimic al tesutului muscular care arat o diminuare marcat a subunittii LDH-M. Se poate de asemenea pune n evident o diminuare a subunittii M n eritrocite i leucocite cu toate c aceste alte structuri cuprind ambele subunitti M i H ale LDH.

Genetic

Boala pare s fie ereditar i se transmite autosomal recesiv. Subunitatea M a LDH este localizat pe cromozomul 22. Un deficit al subunittii H de LDH, izoform cardiac, a fost descris dar nu este asociat cu simptome musculare scheletice.

Tratament

Nu exist.

TULBURRI ALE METABOLISMULUI LIPIDIC

Lipidele constitue o surs energetic important pentru muchi n timpul repausului i n cursul exercitiilor de intensitate prelungit i sustinute. Acizii grai deriv din lipoproteine de foarte mic densitate, din LDL circulante n sange sau din trigliceridele stocate n fibrele musculare. Oxidarea acizilor grai se produce n mitocondrii. naintea intrrii n mitocondrii, acizii grai trebuie s suporte o prim transformare n "acizi grai activati" acylCoA. Acidul gras coenzim A trebuie s fie legat de carnitin prin enzim carnitin palmitil-transferaz 1(CPT1) pentru transportul su n interioarul mitocondriei. CPT1 este prezent pe fata intern a membranei externe a mitocondriei, carnitin este eliberat de CPT2, o enzim ataat pe versantul intern al membranei mitocondrialc interne permitand transportul de acid coenzim A ctre matricea mitocondrial pentru B oxidare.

Deficitul n carnitin

Deficitul n acest substrat important este la originea unei boli miopatice i a unei boli generalizate.

Forma miopatic a deficitului n carnitin este asociat unui deficit muscular generalizat care ncepe n mod obinuit n copilrie. Semnele clinice acoper semnele distrofiei musculare i ale polimiozitelor. Pacientii prezint o slbiciune muscular progresiv proximal i dureroas.

Se poate observa o cardiomiopatie sever. Concetratia seric de CK poate fi moderat sau net crescut (de 10 ori fat de normal). Biopsia muscular arat o acumulare caracteristic de lipide. Carnitina seric este normal. Cauza diminurii carnitinei musculare nu este cunoscut. Majoritatea cazurilor sunt sporadice, dar este probabil o transmitere ereditar dup un mod autosomal recesiv.

Anumiti pacienti rspund la administrarea oral a unui supliment de carnitin; aceasta trebuie ncercat n toate cazurile. Alti pacienti rspund la prednison, la raboflavin sau la propranolol. A fost utilizat n unele cazuri un regim care s nlocuiasc trigliceridele cu lant mediu cu trigliceride cu lant lung.

Forma generalizat a deficitului n carnitin se prezint de obicei la nou nscut i la copii mici, fiind caracterizat printr-un deficit progresiv, episoade de encefalopatie hepatic cu greturi, vrsturi, confuzie, com i deces precoce. Carnitina este diminuat n muchi, ficat, rinichi, inim, dar determinarea carnitinei serice este util n special pentru a distinge aceast boal de forma miopatic. Nici un mecanism unic nu a fost identificat pentru a explica scderea carnitinemiei. O diminuare a sintezei hepatice explic anumite cazuri n timp ce n alte cazuri este observat o cretere a excretiei urinare. CK seric poate fi uor crescut. Biopsia muscular arat o acumulare lipidic. In anumite cazuri ficatul, cordul i rinichiul arat o acumulare lipidic. Tratamentul cu supliment de carnitin oral sau cu glucocorticoizi este util n anumite cazuri.

Un deficit secundar n carnitin asociaz o varietate de boli n care deficitul n carnitin este explicat printr-o diminuare a sintezei (ciroz), o insuficient de aport (nutritie parenteral) sau deperditii excesive (dializ renal, sindrom Fanconi sau acidemie organic). Un deficit n carnitin poate de asemenea s fie observat n distrofiile musculare unde el pare s fie o consecint nonspecific a topirii tesutului muscular. Nu s-a demonstrat c tratamentul pe baz de carnitin aduce beneficiu la pacientii atini de aceste deficite secundare.

Deficit n carnitin palmitiltransferez (CPT)

Aceast boal este cauza cea mai frecvent identificabil de mioglobinurie recidivant, mai frecvent decat anomaliile glicozei.

Semne clinice

Debuteaz n mod obinuit n adolescent sau ctre 20 de ani. Dup un exercitiu prelungit apar dureri musculare i o mioglobulinurie. Abtinerea de la alimentatie predispune la declanarea simptomelor. Contrar anomaliilor glicolizei unde crampele musculare sunt urmarea unor activitti fizice scurte dar violente, mialgiile n deficitul de CPT nu apar decat atunci cand posibilittile energetice sunt epuizate i cand necroza muscular a nceput deja. Episoadele de rabdomioliz pot provoca deficite severe. Invers fat de ceea ce se ntampl n deficitul de carnitin, forta muscular este normal ntre accese.

Examenele de laborator

CK seric i EMG de obicei sunt, amandou, normale ntre accese. O cretere normal a lactacidemiei n timpul testului de efort al antebratului distinge aceast boal de anomaliile glicolizei, n special de deficitul n fosforilaz. Biopsia muscular nu arat acumulare lipidic i ea este n mod obinuit normal ntre accese. Diagnosticul reclam o msurare direct a CPT muscular.

Genetic

Deficitul n CPT este cel mai frecvent sporadic la brbat cu toate c se crede c aceast boal ar putea ii transmis autosomal recesiv.

Tratament

A fost avansat ideea c mese frecvente i un regim srac n grsimi i bogat n hidrati de carbon ar putea ameliora toleranta la exercitiu. Alti autori sugereaz nlocuirea trigliceridelor cu lant mediu n regim alimentar. Nici unul din aceste tratamente nu s-a dovedit satisfctor.

Deficit n mioadenilat desaminaz

Mioadenilat desaminaz muscular convertete 5"-adenosin-monofosfat (5'-AMP) n inozin monofosfat (IMP) cu eliberarea de amoniac. Mioadenilat desaminaz trebuie s joace un rol n reglarea concentratiilor de adenazin trifosfat (ATP) n muchi. In 1978 a fost descris, la pacientii cu mialgii i intolerant la exercitiu, un deficit ntr-o izoenzim muscular (mioadenilat desaminaz).

Totui aparitia acestui deficit se observ incidental la cel putin 1% din biopsiile musculare i este relevat printr-o reactie histochimic asupra muchiului. Producerea de amoniac de ctre muchi este diminuat dup contractia muchilor antebratului la pacientii avand un deficit n mioadenilat desaminaz.

Majoritatea subiectilor avand un deficit n mioadenilat desaminaz, este asimptomatic. La pacientii cu mialgii i desaminaz, relatia cauz-efect ntre simptomele musculare i deficitul enzimatic rmane neclar. Pan n prezent se poate doar spune c ntreaga semnificatie clinic a deficitului n mioadenilat desaminaz nu este bine determinat.

MIOPATII MITOCONDRIALE

Miopatiile mitocondriale reprezint un grup eterogen de boli caracterizate prin acumularea de mitocondrii anormale n fibrele musculare anormale denumite "ragged red fibers" (fibre roii zdrentuite). Numele este sugerat de coloratia cu tricrom n care pe muchiul proaspt congelat apar acumulri mitocondriale roii. In microscopie electronic, mitocondriile in fibrele roii zdrentuite sunt mrite, adesea cu form bizar, deformate de cristale i incluziile cristaline.

Mitocondriile joac un rol cheie n productia energetic. Oxidarea principalelor substante alimentare derivate din hidratii de carbon, lipide i proteine conduce la producerea unor derivati (2H). Acetia din urm sunt transportati traversand lantul respirator de procesul de fosfoxilare oxidativ responsabil de productia de ATP. Lantul respirator este constituit de patru complexe multienzimatice: complexul I (NADH, coenzima Q oxidoreductaz); complexul II (succinat, coenzima Q oxidoreductaz); complexul III (coenzima Q, citocrom C oxidoreductaz) i complexul IV (citocrom c oxidaz). Pe de alt parte, exist doi transportori de electroni cu greutate molecular joas, coenzima Q i citocromul C.

Energia produs de reactiile de oxidoreducere ale lantului respirator este stocat sub forma unui gradient electrochimie cuplat la sinteza ATP plecand de la ADP prin ATP sintetaz sau complexul V.

Este important compozitia genetic a mitocondriilor. Fiecare mitocondrie posed un genom ADN distinct de ADN nuclear. ADN mitocondrial (ADN mt) consist ntr-o molecul de ADN circular bicatenar compus din 16569 perechi de baz.

ADN mt codeaz pentru 22 ARN de transfer, 2 ARN ribosomali i 13 polipeptide ale enzimelor lantului respirator. Complexul I format din 25 polipeptide n 7 codri prin ADN mt, complexul III-I a 11 codri prin ADN mt, complexul IV cuprinzand 13 polipeptide din care trei deriv din ADN mt; 2 din 12 polipeptide ale complexului V provin din ADN mt. Numai polipeptidele complexului II nu provin din ADN m.

Genetica bolilor mitocondriale este diferit de cea a bolilor cromozomice. ADN mitocondrial este direct motenitor al citoplasmei celulelor germinale, n principal ovocitul. Sperma d foarte putin din aceste mitocondrii embrionului n momentul fecundrii. Genele mitocondriale provin deci aproape exclusiv de la mam, ceea ce explic transmiterea matern a bolilor mitocondriale.

Sindromul de oftalmoplegie extern progresiv i ragged red fibrers

Majoritatea pacientilor care prezint oftalmoplegie asociat cu o ptoz fix nou fluctuant cu evolutie insidioas progresiv au o miopatie mitocondrial.

Sindromul Kearns-Sayre

Aceast boal debuteaz naintea varstei de 20 ani. Nu exist istoric familial. Semnele caracteristice constituie o triad clinic: OEP, degenerescent pigmentar a retinei i bloc auriculoventricular. Se mai pot ntalni: ataxie, surditate, dement, talie mic, aparitia ntarziat a caracterelor sexuale secundare, hipoparatiroidie, hipotiroidie i neuropatie periferic.

Diagnosticul se bazeaz pe biopsia muscular ce pune n evident ragged red fibers. ADN mt extras din muchi poate arta dou populatii (heteroplasmie): una artand deletiile ADN mt de talie variabil i alta normal. Talia deletiilor ADN mt nu este corelat cu manifestrile clinice.

Sindromul Kearns-Sayre reprezint o boal sporadic non ereditar. Se crede c unele mutatii conducand la atingerea unui individ se produc n oul fecundat.

Sindromul OEP familial

Semnele clinice ale acestei boli contrar sindromului Kearns-Sayre, sunt limitate la muchi fr atingerea altor organe. Se observ curent grade variabile de OEP i deficit proximal al membrelor. Rareori deficitul poate progresa, bolnavul ajungand n fotoliu rulant. Mutatiile ADN mt responsabile de aceast boal nu au fost nc identificate.

O form rar de OEP familial se transmite autosomal dominant. Pacientii au ragged red fibers pe biopsia muscular i leziuni multiple ale ADN mt. Mutatia explicand transmisia autosomal dominant se observ ntr-o gen nuclear ce codeaz pentru o protein interesat n controlul replicrii ADN mt. O fixare insuficient sau ntrerupere a acestei proteine nucleare n timpul replicrii ADN mt este responsabil de multiple deletii.

Epilepsia mioclonic i ragged red fibers

Aceast boal, denumit MERRF syndrome const ntr-o miopatie mitocondrial, mioclonii, crize de epilepsie generalizat, o deteriorare intelectual, ataxie i surditate. OEP nu se observ n cursul MERRF.

Ca i n alte boli mitocondriale, exist manifestri variabile. Sindromul MERRF are o transmitere matern. La majoritatea pacientilor, o anomalie a ADN mt a fost identificat sub forma unei mutatii punctuale n gena ARN de transfer pentru lizin (ARN lys) al ADN mt. Aceast anomalie poate fi detectat n ADN mt izolat din leucocitele circulante sau din muchiul scheletic i este util pentru diagnostic clinic l sfatul genetic.

Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidoza tactic i episoade pseudo-vasculare cerebrale

Aceast boal este desemnat n mod obinuit sub eponimul MELAS. Aceast encefalopatie mitocondrial multisistemic debuteaz n copilrie dup o natere i o dezvoltare initial normale. Pacientii prezint o ntarziere n cretere i episoade recidivante de pseudo-accidente vasculare cerebrale cuprinzand hemiparez, hemianopsie sau cecitate cortical. Se pot observa episoade de vrsturi iar unii pacienti prezint surditate.

Pot exista crize de epilepsie focal sau generalizat i o epilepsie mioclonic. In expresia sa complet, boala conduce la dement, la o stare grabatar i deces adesea nainte de varst de 20 ani. MELAS poate fi transmis pe cale matern, dar cazurile sporadice sunt mai frecvente. La majoritatea pacientilor, a fost identificat o mutatie punctual a genei codante pentru ARN de transfer al leucinei ARN, ADNmt. Analiza mutatiei ofer un test diagnostic specific ce poate fi realizat pe leucocitele circulante sau muchiul scheletic.

Deficit n succinat dehidrogenaz (Complexul II)

Aceast boal survine n copilrie sub forma unei intolerante la exercitiu. Exercitiul fizic, chiar de intensitate modest, provoac o epuizare asociat cu o respiratie scurt i palpitatii. Dac activitatea fizic persist poate surveni o rabdomioliz cu dureri, contracturi i edeme musculare asociate unei mioglobinurii. Examenul clinic este in mod obinuit normal, cu toate c anumiti pacienti pot avea muchii moletului hipertrofiati. Dispneea indus de exercitiu i tahicardia pot fi puse n evident la bolnavii urcand scrile. Diagnosticul se pune pe biopsia muscular ce arat ragged red fibers i un deficit n succinat dehidrogenaz n fibrele musculare. Analiza biochimic a muchiului arat o alteratie marcat a oxidrii de succinat.

Complexul II al lantului respirator este codat n totalitatea sa de ADN nuclear. Aceast boal este transmis autosomal recesiv.

Citocrom c oxidaza (deficit n complex IV)

Exist trei sindroame clinice stabilite de deficit n citocrom c oxidaz (COX): dou miopatii infantile i o boal atingand predominant creierul (encefalopatia necrozant subacut, denumit i boala Leigh). O form letal de deficit n COX transmis recesiv autosomal prezint o miopatie a noului nscut cu. insuficient respiratorie. Nici o atingere a SNC nu este observat. Aceti pacienti au o tubulopatie renal conducand la aminoacidurie (sindromul De Toni-Fanconi-Debre). Deficitul n COX poate fi demonstrat histochimic sau biochimic pe biopsia muscular. Anticorpii contra subunittilor COX arat o pierdere selectiv a subunittii 7a,b a COX reprezentand o anomalie a unui polipeptid nuclear din lantul respirator.

O form benign de miopatie infantil printr-un deficit n COX este la nceput imposibil de a o deosebi de forma fatal a deficitului n COX.

Pacientii cu forma benign nu au tubulopatie renal. Recuperarea spontan se observ adesea n cursul primului an de viat i copilul este normal la varsta de 2-3 ani.

Modificrile la biopsia muscular n cursul perioadei neonatale se aseamn cu cele care au un deficit letal n COX. Imunomarcajul totui arat c n afara absentei subunittii 7a,b nucleare a COX exista o pierdere a subunittii 2 codate de ADN mt. Imunomarcajul acestei subunitti se normalizeaz atunci cand starea clinic se amelioreaz. Recunoaterea acestei distinctii pe imunomarcaj ntre formele fatal i benign ale deficitului n COX este de important capital n diagnostic.

Boala Leigh

Aceast boal, denumit i encefalo-mielopatte necrozant subacut, are mai multe cauze. Cel putin o form este provocat de un deficit n COX. Un aspect tipic se observ n perioada neonatal cu hipotonie i vomismente recidivante. Mai tarziu, survine cecitatea i surditatea cu crize de epilepsie. In anumite cazuri, debutul bolii Leigh poate fi ntarziat pan la aparitia mersului. La aceti pacienti ataxia i declinul intelectual acompaniaz deficitul muscular. Pacientii cu boala Leigh au o concentratie crescut de lactat i piruvat n LCK i n sange. Deficitul n COX poate fi recunoscut pe biopsia muscular. Imunomarcajul arat c toate subunittile COX, n acelai timp mitocondriale i nucleare, sunt absente. n majoritatea cazurilor boala Leigh este sporadic, dar aceast boal se observ de asemenea la frati i surori, sugerand o transmisie autosomal recesiv.

MIOPATIILE ENDOCRINIENE I METABOLICE

Deficitul motor apare n multe afectiuni endocrine. Oboseala muscular este mai frecvent decat deficitul muscular real. Originea deficitului muscular n aceste maladii nu este bine determinat. Nu este cert nici faptul c deficitul motor rezult mai mult dintr-o atingere muscular decat dintr-o alt parte a unittii motorii, cci CK seric este adesea normal, exceptand hipotiroidia iar histologia muchiului este caracterizat printr-o atrofie mai eurand decat printr-o distructie a fibrelor musculare. Aproape toate miopatiile endocrine sunt sensibile la tratament.

BOLILE TIROIDEENE

Anomaliile functiei tiroidiene pot provoca un evantai foarte larg de tulburri musculare. Aceste boli sunt legate de rolul important al hormonilor tiroidieni n metabolismul hidratilor de carbon i lipidelor ca i n accelerarea sintezei proteice i n productia enzimatic. Hormonii tiroidieni stimuleaz de asemenea calorigeneza n muchi, crescand nevoile musculare n vitamine i mresc sensibilitatea muscular la cotecolaminele circulante.

Hipotiroidie

Pacientii hipotiroidieni au frecvent tulburri musculare, dar un deficit muscular real se observ numai la o treime din pacienti. Deficitul, cand exist, are predominent proximal. Crampe musculare, dureri i tensiune se observ frecvent. Semnele pseudo-miotonice caracterizate prin lentoare a contractiei i a relaxrii musculare survenind la 25% dintre pacienti i sunt adesea acompaniate de mixedem (contractia local produs prin percutarea muchiului).

Faza de relaxare a reflexelor de ntindere muscular este alungit n mod caracteristic. CK seric este adesea crescut (de peste 10 ori fat de normal) chiar cand nu exist decat o boal muscular clinic putin aparent.

La copii i la adulti a fost descris un sindrom diferit. Copii atini de hipotiroidie sever, n special bietii, pot prezenta sindromul Debre-Kocher-Semelaigne caracterizat printr-un deficit motor, o lentoare a micrilor i o hipertrofie muscular caracteristic la originea unui "aspect herculeean". La adultul hipotiroidian, sindromul Hoffman const ntr-o hipertrofie muscular i un deficit predominant cu duritate muscular. Originea hipertoniei musculare n aceste dou sindroame nu este determinat. Biopsia muscular art numai o atrofie muscular.

Hipertiroidia

Pacientii cu tireotoxicoz au frecvent un deficit muscular la examenul clinic, dar se plang rar de acest deficit. Deficitul i atrofia proximal cu prezervarea i adesea exagerarea reflexelor de ntindere muscular caracterizeaz miopatia tirotoxic. Se poate observa o atrofie predominant asupra centurilor scapulare, asociat unei decolri de omoplat. Muchii bulbari, respiratori i chiar esofagieni pot fi atini uneori, producand tulburri de deglutitie, disfonie i ci false. Cand exist o atingere bulbar, ea este asociat de obicei de un deficit cronic proximal al membrelor, dar el poate uneori exista n absenta unei miopatii tirotoxice generalizate. Alte tulburri neuromusculare se observ n cursul hipertiroidiei i cuprind paralizia periodic, miastenia i o miopatie ocular progresiv asociat cu proptosis (oftalmopatie Graves). Concentratiile serice ale CK sunt joase n miopatia tirotoxic. Histologia muscular relev n mod curent numai o atrofie a fibrelor musculare.

BOLI PARATIROIDIENEHiperparatiroidia

Deficitul muscular face parte integrant din hiperparatiroidiile primitive i secundare. Deficitul muscular proximal, atrofia muscular i exagerarea reflexelor de ntindere musculare sunt principalele semne ale acestei endocrinopatii. CK seric este normal sau uor crescut. Calcemia i fosforemia nu sunt corelate cu manifestrile clinice neuromusculare. Biopsiile musculare arat numai grade variabile de atrofie, fr degenerescent a fibrelor musculare.

Hipoparatiroidia

O miopatie evident datorit hipocalcemiei este observat rar. Simptomele neuromusculare sunt de obicei ataate unei tetanii localizate sau generalizate. CK poate fi crescut secundar leziunilor musculare dup tetanie. O hiporeflexie sau o areflexie sunt de obicei prezente i contrasteaz cu hiperreflexia observat n hiperparotiroidie.

BOLILE SUPRARENALE

Conditiile asociate unui hipercorticism antreneaz o miopatie i n fapt, miopatia steroidic este miopatia endocrin cel mai frecvent diagnosticat. Hipercorticismul fie iatrogen, fie endogen, antreneaz deficite proximale ale membrelor n grade variabile. Atrofia muscular poate fi spectacular. Un aspect cuingoid precede sau acompaniaz semnele clinice de miopatie. CK seric este normal n miopatia steroid. Biopsia muscular arat o atrofie predominent pe fibrele de tip 2. Nu exist obinuit degenerescent a fibrelor musculare. Insuficienta suprarenolian antreneaz frecvent oboseal muscular. Un deficit obiectiv survine mai putin frecvent i este n general moderat. Pacientii avand o miopatie i o insuficient suprarenal prezint curent hipo sau hiperkaroliemie. In anumite cazuri, ea poate rezulta dintr-o distructie a glandei suprarenale afectand n acelai timp glucocorticoizii i mineralocorticoizii.

In hiperaldosteronismul primar, sau sindromul Conn, complicatiile neuromusculare sunt date de depletia potasic. Tabloul clinic este de deficit muscular persistent.

Hiperaldosteronismul vechi poate conduce la un deficit motor proximal al membrelor i la o atrofie. CK poate fi crescut. O biopsie muscular poate arat fibre degenerate, uneori cu vacuole. Aceste modificri ataate hipokaliemiei nu sunt un efect direct al aldosteronului asupra muchiului scheletic.

BOLILE HIPOFIZARE

Deficitul muscular n acromegalie se dezvolt insidios i reprezint o manifestare relativ tardiv a endocrinopatiei. Pacientii prezint obinuit un deficit proximal moderat fr atrofie muscular; muchii apar adesea hipertrofiati, ns cu o fort sczut. Durata acromegaliei, mai curand decat concetratia seric a hormonilor de cretere, este corelat cu gradul miopatiei.

Diabet

Complicatiile neuromusculare ale diabetului sunt cel mai adesea ataate unei neuropatii cu paralizii de nervi cranieni i periferici (spinali) sau unei polineuropatii senzitivo-motorii distale. "Amiotrofia diabetic" este uneori considerat ca o complicatie muscular primitiv, dar este demonstrat c este vorba de o varietate de neuropatie atingand principalele trunchiuri' nervoase proximale i plexurile lombosacrate. Denumirile cele mai potrivite ale acestei boli sunt neuropatie proximal diabetic, plexopatie Iombosacrat sau sindromul Bruns-Garland.

Miopatia cea mai important a diabetului este legat de infarctul ischemic al muchilor coapsei. Aceast patologie survine la diabetici ru controlai i se caracterizeaz printr-un debut brutal al unor dureri, tensiune muscular i edem al coapsei cu o mas palpabil. Muchii adesea atini sunt vastul extern, adductorii coapsei i biceps. Scannerul sau IRM pot arta anomalii localizate n muchii atini. Imageria muchiului poate evita biopsia muscular.Carena vitaminic

Vitamina D furnizeaz cel mai bun exemplu c o miopatie se observ ca parte integrat a unei carene vitaminice. Deficitul n vitamina D provenind fie dintr-o diminuare a aportului sau o diminuare a absorbiei ca i o atingere a metabolismului vitaminei D, cum se observ n cursul nefropatiilor poate conduce la un deficit muscular cronic. Durerea probeaz o boal osoas subiacent (osteomalacie). Nu s-a demonstrat c o caren a altor vitamine ar provoca o miopatie.MIOPATII N BOLILE GENERALE

Boli generale, cum este insuficienta respiratorie cronic, o insuficient cardiac sau o insuficient hepatic sunt frecvent asociate unei amiotrofii severe i slbiciune muscular. Testarea muscular demonstreaz adesea un deficit moderat la aceti pacienti. Absenta induratiei este mai semnificativ.

Miopatia poate fi o manifestare a unei insuficiente renale cronice individualizate i distinct de polineuropatia uremic bine cunoscut. Anomalii ale homeostaziei fosfocalcice i ale metabolismului osos prin insuficient renal cronic sunt date de o diminuare a 1,25-dihidroxivitamina D ce conduce la o diminuare a absortiei intestinale de calciu. Hipocalcemia accentuat nc prin hiperfosforemie datorit diminurii clairance-ulul renal fosforat conduce la o hiperparatiroidie secundar. Osteodistrofia renal rezult din acest hiperparatiroidism compensator ce conduce la osteomalacia prin diminuarea disponibilittii n calciu i o osteit fibroas prin exces de hormon paratiroidian.

Tabloul clinic al miopatiei din insuficienta renal cronic este identic cu cel din hiperparotiroidia primitiv a osteomalaciei. Exist un deficit proximal al membrelor inferioare cu dureri osoase.

Gangrena calcic reprezint o complicatie individualizat rar i uneori fatal a insuficientei renale cronice. In aceast patologie, existenta calcificrilor arteriale difuze conduc la ischemie. Necroze cutanate extensive se pot observa n asociere cu miopatia dureroas i chiar o mioglobinurie.

Termenul de miopatie canceroas a fost utilizat pentru a explica aparitia frecvent a unei atrofii musculare la pacientii atini de cancer. In mod obinuit, la canceroi, deficitul muscular este moderat. La pacientii cu deficit sever, trebuie avute n vedere alte boli cum sumt miopatiile inflamatorii, tumori care produc hormoni ce antreneaz o hipercalcemie, o secretie ectopic de ACTH sau un sindrom Lambert-Eaton. Acesta din urm este provocat printr-o anomalie al eliberrii de acetilcolin la jonctiunea neuromuscular i nu este o miopatie.

MIOPATIILE TOXICE

Clasificarea miopatiilor toxice este reprezentat n tabelul 36-2. Medicamentele i substantele chimice pot produce leziuni localizate sau generalizate ale muchiilor scheletici.

Cauza cea mai frecvent a unei leziuni localizate este injectia analgezic narcotic. In special trei ageriti, pentazocina, meperidina i heroina pot antrena reactii fibroase severe ale muchiului. Principalele situri ale injectiei cuprind deltoidul, tricepsul, marele fesier i cvadricepsul.

Muchii se indureaz i pot abceda local. Se pot observa ulceratii cutanate i pierderi de substant. Se pot dezvolta contracturi severe ale articulatiilor.

Alte medicamente pot antrena un deficit muscular global cu predominent proximal. In majoritatea cazurilor, mecanismul exact al toxicittii medicamentoase este insuficient cunoscut. D-penicilamlna antreneaz un tablou simuland semnele clinice i patologice ale polimiozilei. Un tablou identic a fost raportat la cimetidina. Procainamida poate cauza o miozit n cadrul unui lupus sistemic indus.

Tabel 36-2. MIOPATII TOXICE

Miopatii localizate: pentazocin, meperidin, heroin Miopatii generalizate:

A. Inflamatoare: cimetidin, D-penicilamin, procainamid.

B. Deficit muscular i mtalgii: zldovudin, clorochin, cloflbrat, colchicin, glucocorticoizi, emetin, acid e-aminocaproic, labetalol, perhexilin, propranolol, vincristin, niacin, ciclosporin.

C. Rabdomioliz i mioglobulinurie: alcool, heroin, amfetamina, cloflbrat, lovastatin, gemflbrozil, acid e-aminocaproic, fenciclidin, barbituric, cocain.

D. Hipertermie malign: halotan, etilen, dietil eter, metoxilluran, cloric de etil, tricloroetilen, galamin, succinilcolina, lidocain, mepivacain.

Zidovudina utilizat n tratamentul SIDA antreneaz o slbiciune muscular proximal i dureri. Pe biopsia muscular, zidovudina determin alteratii patologice distincte ale muchiului scheletic asemntoare fibrelor roii zdrentuite (ragged red fibers). La anumiti pacienti, reintroducerea zidovudinei n doze mai mici poate fi bine tolerat.

Administrarea de clorochin poate antrena o miopatie vacuolar.

Agentii hipocolesterolemianti cum este clofibratul, lovastatina, gemfibrozilul i niacina au fost implicate n producerea miopatiei. Lovastatina, singur sau asociat cu gcmfibrozil, a antrenat rabdomiolize i mioglobulinurii. Clorhidrat de emetin (utilizat n tratamentul amibiazei), acidul e-aminocaproic (agent antifibrinolitic) i maleatul de perhexilin (utilizat n angina pectoral) au fost raportate la originea deficitului muscular i necrozei fibrelor musculare dup cateva sptmani de tratament.

Miopatiile iatrogene asociate unui deficit proximal se observ n cursul corticoterapiei.

Derivatii de tipul triamcinolon, dexametazon i P-metazon sunt cel mai des incriminate, dar administrarea cronic a tuturor glucocorticoizilor inclusiv prednisonul provoac un deficit. Prizele pluricotidiene provoac deficite mai severe decat prizele unice dimineata. Priza unic, o zi din dou este nc mai putin toxic. Diagnosticul clinic al unui deficit muscular indus de corticoizi este dificil dac medicamentul este utilizat pentru tratarea unei miopatii inflamatorii-subiacente. Prezenta unei concentratii serice normale a CK fr sau cu putine semne de miopatie Ia EMG i atrofia fibrelor musculare de tip 2 la biopsie sunt utile pentru a respecta o miopatie cortico-indus.

Alcoolul provoac un deficit muscular acut cu rabdomioliz i mioglobulinurie prin mai multe mecanisme diferite ce cuprind: intoxicatia prelungit, crizele de epilepsie, hipokaliemie i hipofosforemie. Miopatia cronic ce antreneaz un deficit lent progresiv este controversat. Alcoolicii sunt adesea slabi dar tabloul clinic rezult n mod obinuit dintr-o neuropatie, o malnutritie i alte procese.

O afectiune iatrogen foarte grav, hipertermia malign survine la subiecti predispui dup folosirea unor anestezice generale i curarizante depolarizante. n anestezie local, lidocaina i mepivacaina au fost incriminate ca factori declanatori.

Miastenia

Miastenia (miastenia gravis - MG) este o boal neuromuscular caracterizat printr-un deficit motor i o fatigabilitate a muchilor scheletici. Aceste manifestri sunt date de o diminuare a numrului de receptori de acetilcolin (AchR) disponibili n jonctiunile neuromusculare; ele sunt consecinta unui proces autoimun mediat de autoanticorpi. Tratamentul actual al MG este foarte eficace chiar dac o terapeutic specific a bolii rmane s fie descoperit.

Fiziopatologie

Pentru diagnostic i tratamentul bolnavilor cu MG este esential de a ntelege functionalitatea jonctiunii neuromusculare i modificrile sale n timpul proceselor patologice (Fig. 37-1). Acetilcolin (Ach) este sintetizat n butonul presinaptic i stocat n vezicule (quante) ce contin aproximativ 10.000 molecule fiecare. Cuantele de Ach sunt eliberate spontan, dand natere potentialelor postsinaptice miniaturale. Cand potentialul de actiune ajunge la terminatia presinaptic, Ach din 150-200 vezicule este eliberat pentru a se fixa pe AchR, ce sunt situati n mare densitate pe crestele pliurilor membranare postsinaptice. Canalele de AchR se deschid permitand intrarea rapid a cationilor, n special a sodiului, ce produce depolarizarea regiunii elementului postsinaptic ce apartine fibrei musculare. Dac depolarizarea este suficient de important, declaneaz un potential de actiune care este propagat de-a lungul fibrei musculare i declaneaz contractia acesteia. Acest proces este rapid oprit datorit difuziunii Ach prin decuplajul receptorilor si i hidroliza Ach prin acetilcolinesteraz (AchE).

MG este caracterizat printr-o diminuare a numrului de AchR disponibili pe membrana postsinaptic muscular. Crestele pliurilor postsinaptice sunt aplatizate sau "simplificate" (Fig. 37-1B). Aceste anomalii antreneaz o eficacitate diminuat a transmisiei neuromusculare. Astfel, n ciuda unei eliberri normale de Ach, potentialele postsinaptice produse sunt de mic talie i nu ajung s declaneze potentiale de actiune muscular. Insuficienta transmiterii ntr-un numr important de jonctiuni neuromusculare duce la slbiciunea contractiei musculare.

Cantitatea de Ach eliberat de fiecare impuls scade n mod normal n timpul unei activitti repetitive (fenomen denumit epuizare presinaptic). La pacientul miastenic, eficacitatea diminuat a transmisiei neuromusculare asociate unei epuizri fiziologice antreneaz activarea unui numr din ce n ce mai mic al fibrelor musculare i deci crete slbiciunea sau oboseala miastenic. Acest mecanism este responsabil de asemenea de rspunsul dccremential al unei stimulri nervose repetitive aa cum se vede la electromiogram.

Anomaliile neuromusculare ale MG sunt induse de un rspuns autoimun mediat de anticorpii anti-AchR specifici. Aceti anticorpi reduc numrul de AchR disponibili n jonctiunile neuromusculare prin 3 mecanisme diferite: (1) AchR pot fi degradati mai rapid printr-un mecanism implicand cuplajul lor ncruciat urmat de o endocitoz accelerat; (2) Siturile active ale AchR, adic locurile n care n mod normal se leag de Ach, pot fi blocate de anticorpi; (3) membrana postsinaptic muscular poate fi deteriorat de anticorpii asociati la complement.

Mecanismele ce sunt la originea rspunsului autoimun i persistenta sa n MG nu sunt complet elucidate. Totui, timusul pare s joace un rol n acest proces. Timusul este anormal la aproximativ 75% din pacientii atini de MG; la aproximativ 65% dintre ei, timusul este "hiperplazic" cu prezenta centrilor germinativi activi, n timp ce 10% au tumori timice (timoame). Celulele pseudomusculare ale timusului (celulele mioide) ce exprim AchR pe suprafata lor extern pot servi drept surs de autoantigene i pot declana reactia autoimun n interiorul timusului.

Manifestrile clinice

Miastenia nu este rar, avand o prevalent de 1 Ia 10.000.

Poate atinge subiectii de orice varst, dar incidenta sa maximal apare la femeile tinere i brbatii ntre 50-60 ani. n mod global, femeile sunt mai des afectate decat bbtii, cu sex ratio de aproximativ 3/2. Simptomele clinice caracteristice sunt slbiciunea i oboseala muscular. Slbiciunea se accentueaz n timpul activittii repetitive (oboseal) i se poate ameliora dup repaus i somn.

Evolutia MG este adesea variabil. Exacerbri i remisiuni pot surveni, n special n timpul primilor ani de la debutul bolii. Remisiunile sunt rare, complete sau permanente. Infectiile intercurente sau bolile sistemice pot accentua slbiciunea miastenic, sau chiar precipita crizele miastenice.

Topografia slbiciunii musculare este caracteristic.

Muchii cranieni, n special ai pleoapelor i oculomotori, sunt adesea atini precoce i diplopia i ptoza palpebral sunt semne revelatoare frecvente. Deficitul motor facial este responsabil de "grimasa" pe care pacientul o exprim atunci cand are tendinta s surad. Slbiciunea muchilor masticatori este mai evident dup un efort prelungit de masticatie. Vocea poate fi nazal din cauza slbiciunii muchilor palatului i pot s apar tulburri de vorbire datorit slbiciunii musculaturii limbii. Tulburrile de deglutitie sunt consecinta slbiciunii muchilor palatului, limbii i faringelui i pot antrena o regurgitatie nazal sau ci false alimentare. La aproximativ 85% din pacienti, slbiciunea muscular este generalizat, atingand de asemenea musculatura membrelor. Deficitul motor al membrelor n MG este adesea proximal i poate fi asimetric. n ciuda slbiciunii musculare, reflexele osteotendinoase sunt conservate. Dac deficitul motor al muchilor respiratori sau ai deglutitiei devine sever, ncat pacientul are nevoie de o asistent respiratorie i intubatie, el este considerat n criz miastenic.

Diagnostic i evaluare

Diagnosticul de MG este evocat pe baza unei slbiciuni i a unei oboseli musculare avand o topografie tipic precum cea descris mai sus i fr tulburri de reflexe tendinoase, de sensibilitate sau a unei alte functii neurologice.

Diagnosticul clinic, odat evocat, trebuie s fie confirmat nainte de a ncepe un tratament: aceasta este esential deoarece: (1) alte boli tratabile se pot asemna cu MG; (2) tratamentul MG poate comporta interventii chirurgicale i o utilizare prelungit a unor medicamente ce posed efecte secundare.

TESTUL LA ANTICOLINESTERAZICE

Medicamentele care inhib enzima AchE permit Ach de a actiona n mod repetat pe un numr limitat de AchR, ceea ce antreneaz o ameliorare a fortei muchilor miastenici. Edrofonium (Tensilon) este cel mai utilizat datorit actiunii sale rapide (30s) i de scurt durat (aproximativ 5 min.). Efectul la edrofoniu trebuie s fie evaluat dup criterii obiective. Examinatorul trebuie s aib n vedere una sau dou grupe musculare deficitare i s evalueze obiectiv forta acestora. Criteriile obinuite sunt, de exemplu, slbiciunea muchilor extraoculari, a tulburrilor de vorbire sau timpul n care pacientul este capabil de a mentine bratele n antepulsie.

O doz initial de 2 mg de edrofoniu este administrat intravenos.

Dac exist o ameliorare cert, testul este considerat pozitiv.

Dac nu exist nici o schimbare, pacientul va primi suplimentar 8 mg de edrofoniu intravenos. Doza este administrat n dou etape deoarece anumiti pacienti au efecte secundare - greturi, diaree, hipersalivatie, fasciculatii i, rar, sincop. Dac aceste simptome devin alarmante, trebuie s injectm atropin (0,6 mg) intravenos.

Teste fals pozitive pot surveni la anumiti pacienti atini de alte boli neurologice cum este scleroza lateral amiotrofic sau la subiecti sensibili - placebo. Exist de asemenea teste fals negative i echivoce. n anumite cazuri este preferabil de a utiliza un test la neostigmin, medicament ce are un timp de actiune mai lung i care poate fi administrat pe cale oral; aceasta permite de a avea mai mult timp pentru a evalua n detaliu forta muscular. n toate cazurile este de dorit de a efectua toate examenele pentru un diagnostic cert.

Teste de electrodiagnostic

Stimularea nervoas repetitiv este adesea util pentru diagnosticarea unei MG.

Medicamentele anticolinesterazice trebuie s fie oprite cel putin 6 ore naintea testului. Este preferabil de a examina muchii cu slbiciune clinic sau grupele musculare proximale. Se stimuleaz nervii corespunztori prin ocuri electrice cu o frecvent de dou sau trei pe secund i potentialele de actiune sunt nregistrate asupra muchilor. La subicetii normali, amplitudinea potentialelor de actiune muscular obtinut nu se schimb la aceast frecvent de stimulare. Totui, la miastenici, se constat o reducere rapid a amplitudinii rspunsurilor obtinute cu peste 10-15%.

O doz unic de edrofoniu poate fi administrat n scopul suprimrii sau diminurii acestui decrement.

Anticorpii antireceptori de acetilcolin. Anticorpii anti-AchR sunt detectabili n ser n aproximativ 80% din ansamblul pacientilor miastenici, dar numai la 50% din pacientii atini de o miastenie ocular. Prezenta anticorpilor anti-AchR confirm practic diagnosticul de MG; n schimb, un test negativ nu elimin nimic. Rata anticorpilor anti-AchR nu este bine corelat cu severitatea MG n cea mai mare parte a cazurilor. Totui, la anumiti pacienti, o diminuare a ratei anticorpilor indus de tratament este adesea asociat unei ameliorri clinice.Diagnostic diferential

Numeroase boli antrenand o slbiciune a muchilor cranieni i/sau somatici pot fi considerate n diagnosticul diferential al unei MG: miastenia indus de medicamente, sindromul miastenie Lambert-Eaton, neurastenie, hipertiroidie, botulism, leziuni expansive intracraniene i oftalmoplegia extern progresiv. Tratamentul cu penicilamin (utilizat n sclerodermie sau artrit reumatoid) poate declana o veritabil MG, dar slbiciunea este uoar i recuperarea se face n cateva sptmani sau luni dup oprirea administrrii medicamentului. Alte substante cum sunt antibioticele din clasa aminoglicozidelor n ' doze 'mari i de asemenea procainamida pot fi responsabile de o slbiciune neuromuscular la subiectii normali sau de exacerbarea slbiciunii la miastenici.

Sindromul miastenic Lambert-Eaton

Este o afectiune a jonctiunii neuromusculare presinaptice caracterizat printr-o slbiciune muscular similar cu cea din MG. Muchii proximali ai membrelor inferioare sunt cel mai frecvent atini, dar pot fi atini de asemenea alti muchi. Deficit al nervilor cranieni, cu ptoz palpebral i diplopie, survine la aproximativ 70% din pacienti asemnandu-se cu manifestrile clinice ale MG. Totui, cele dou boli sunt uor de deosebit cci pacientii cu un sindrom Lambert-Eaton au o diminuare sau abolire a reflexelor, tulburri vegetative (gur uscat, impotent etc.) i, dup o stimulare nervoas repetitiv, au un rspuns de tip increment. Este astzi demonstrat c sindromul Lambert-Eaton este determinat de autoanticorpi dirijati contra canalelor de calciu ale butonilor presinaptici ai nervilor motori, ceea ce mpiedic eliberarea de Ach. Majoritatea acestor pacienti au o neoplazie asociat, cel mai frecvent un carcinom cu celule mici pulmonar care este probabil la originea rspunsului autoimun. Un sindrom Lambert-Eaton poate revela existenta unei tumori nainte ca aceasta s poat fi detectat, ceea ce permite o exerez tumoral precoce. Tratamentul acestei boli neuromusculare comport plasmaferez i o imunosupresie ca i pentru MG.

ASTENIA NERVOAS

Astenia nervoas se poate manifesta printr-o slbiciune i o oboseal, dar testarea muscular evoc o boal non organic i astenia de care se plange pacientul corespunde mai mult unei apatii decat unei fatigabilitti n timpul micrilor repetate. Hipertiroidia este uor diagnosticat sau eliminat prin testele functiei tiroidiene, ce trebuie practicate sistematic la pacientii suspectati de MG. De notat c anomaliile functiei tiroidiene (hiper sau hipotiroidie) pot crete slbiciunea miasteniei. Botulismul poate s produc o slbiciune asemntoare cu miastenia, dar apar anomalii pupilare frecvent i, la stimularea nervoas repetitiv, exist un rspuns de tip incrementicd.

O diplopie, considerat ca o manifestare de MG, poate fi dat ocazional de un proces expansiv tntracranian care comprim nervii OCulomotori (de exemplu, un meningiom de jugum sfenoidal), dar cannerul sau IRM al craniului i orbitelor permit n mod obinuit l punem n evident leziunile.

Oftalmoplegia extern progresiv

Este o boal rar caracterizat printr-un deficit motor al muchilor extraoculari ce se pot acompania de o slbiciune a muchilor proximali ai membrelor i diferite alte semne sistemice. Majoritatea acestor pacienti au boli mitocondriale ce pot fi detectate la biopsia muscular.

Cercetarea bolilor asociate

Pacientii miastenici au o incident crescut la mai multe boli asociate. Anomaliile timice exist la aproximativ 75% din pacienti.

Transformarea neoplazic (timom) poate produce o mrire a timusului ce este bine vizualizat de scanner sau IRM n mediastinul anterior. O cretere a timusului survenind la un pacient de peste 40 ani este evocatoare pentru un timom.

Hipertiroidia aprand la 3-8% din pacienti poate agrava slbiciunea miastenic. Trebuie s fie practicat un bilant tiroidian. Din cauza asocierii cu alte boli autoimune, o cercetare a factorului reumatoid i a anticorpilor antinucleari, trebuie s fie practicate la toti pacientii. Afectiunile cronice de toate tipurile pot exacerba MG i vor trebui cutate cu atentie. n fine, testele functiei ventilatorii sunt utile din cauza frecventei i gravittii tulburrilor respiratorii la pacientii miastenici.

Tinand seama de efectele secundare ale glucocorticoizilor i altor agenti imunosupresori utilizati n tratamentul MG, un bilant medical aprofundat trebuie s fie realizat pentru cercetarea n special a infectiilor latente sau cronice (cum este tuberculoza sau hepatita), hipertensiunea, diabetul, insuficienta renal i glaucomul.

TRATAMENTUL MEDICAL I CHIRURGICAL

Prognosticul MG s-a ameliorat net gratie unor mijloace terapeutice; aproape toti pacientii miastenici pot, cu un tratament bine condus, s-i reia o viat normal. Modalittile terapeutice cele mai importante n tratamentul MG comport medicatia anticolinosterazic, agentii imunosupresori, timectomia i plasmaferez.

Medicamentele anticolinesterazice

Acest tip de tratament amelioreaz majoritatea miastenicilor, dar putini pacienti reintr ntr-o viat complet normal. Nu exist diferent substantial ntre diferitele medicamente anticolinesterazice; piridostigmina pe cale oral este larg utilizat n SUA. n general, efectul benefic al piridostigminei orale ncepe dup 15-30 minute i dureaz 3-4 ore, dar rspunsul individual este variabil. Tratamentul debuteaz cu doze moderate, de exemplu 60 mg de 3-5 ori pe zi. Ajustarea posologiei, adic frecventa i doza trebuie s fie adaptat necesittilor individuale de-a lungul ntregii zile. De exemplu, pacientii cu slbiciune a muchilor masticatori i de deglutitie, pot fi ameliorati printr-o priz de medicament naintea meselor, n aa fel ncat eficacitatea optimal s coincid cu momentul mesei. Piridostigmina sub form de comprimate cu actiune prelungit poate fi util pentru a permite pacientului de a parcurge noaptea dar nu va trebui niciodat prescris ca terapeutic diurn din cauza absorbtiei sale variabile. Dozele matinale eficace de piridostigmin nu depesc decat rareori 120 mg la fiecare trei ore n timpul zilei. Supradozajul de anticolinesterazice poate fi responsabil de o agravare a slbiciunii musculare i de alte efecte secundare. La anumiti pacienti, efectele secundare muscarinice ale medicamentelor anticolinesterazice (diaree, crampe abdominale, hipersalivatle, greturi) pot limita dozele utilizate. n acest caz propantelin bromidul poate fi utilizat pentru a bloca efectele adverse vegetative fr a modifica efectele benefice asupra muchiului scheletic. Loperamidul (Imodium) este utilizat pentru tratamentul diareii.

Timectomia

Trebuie s distingem dou indicatii diferite: exereza chirurgical a unui timom i timectomia ca tratament al miasteniei. n cazul timomului exereza chirurgical este necesar din cauza posibilittii de extensiune tumoral local, chiar dac majoritatea timoamelor sunt benigne. n absenta tumorii, datele actuale sugereaz c pan la 85% din pacienti se amelioreaz dup timectomie i printre acetia aproximativ 35% pot ajunge la o remisiune fr medicament. Totui, ameliorarea este ntarziat, timp de luni i ani. Avantajul timectomiei const n aceea c ea ofer posibilitatea unui beneficiu pe termen lung n anumite cazuri, diminuand sau eliminand necesitatea unui tratament medical. Tinand seama de beneficiul potential i de riscul neglijabil al interventiei unei maini experimentate, timectomia este larg acceptat ca tratament al MG. Consensul actual este n favoarea unei timectomii la toti bolnavii cu o form generalizat de MG ntre varsta puberttii i 55 ani cel putin. Dac timectomia trebuie s fie recomandat n mod sistematic la copii, la adultii peste 55 ani i la pacientii avand o form ocular de MG, rmane o problem n dezbatere. Timectomia va trebui practicat n serviciile cu experient n acest tip de interventie i unde personalul este familiarizat n conduita pre i postoperatorie, anestezie i tehnicile chirurgicale de timectomie total.

Imunosupresia

Imunosupresia indus de glucocorticoizi, azotioprin i alte medicamente este eficace la aproape toti bolnavii de MG. Alegerea medicamentului trebuie s fie ghidat de beneficiile i riscurile calculate la fiecare pacient. n general, ameliorarea clinic apare mai rapid la corticoizi decat la alti agenti imunosupresori. Efectele secundare ale fiecrui medicament pot limita utilizarea la anumiti pacienti.Corticoterapie

Glucocorticoizii utilizati n mod corespunztor amelioreaz slbiciunea miastenic la marea majoritate a pacientilor. Doza initial de prednison trebuie s fie relativ sczut (15-25 mg/zi) pentru a evita agravarea slbiciunii miastenice ce survine la aproximativ o treime din pacientii tratati de la nceput cu doze mari. Posologia este crescut progresiv, n raport cu toleranta pacientului fin mod obinuit 5 mg/zi la fiecare 2-3 zile