Download pdf - 33 - Dr. Kéri Szabolcs Idegfejlődési zavarokgyip.szote.u-szeged.hu/hefop/szakorvosj_kep/85.pdfAz autizmus-spektrum zavarok neuropatológiája Makroszkópos: •Az agy korai gyermekkorban

1

Idegfejlődési zavarok

Kéri Szabolcs

Az idegfejlődési (neurodevelopmentális) zavarok koncepciója

Kórtörténet, etiológia:• Pre- vagy perinatalis komplikációk, genetikai diatézis• Pozitív családi anamnézis• Kedvezőtlen pszichoszociális-családi körülmények

Tünetek:• Motoros és nyelvi fejlődés késése• Viselkedészavar, szociális deficit• ADHD-, OCD-szerű tünetek, hangulatzavarok• Tanulási problémák• Specifikus életkorban kritikus változások

Vizsgálati eredmények:• Minor neurológiai és testi anomáliák• Aspecifikus EEG-eltérések, epilepszia• IQ alacsonyabb tartományban, kognitív deficit• Képalkotás: negatív, nem definitív kamratágulat, aspecifikus eltérések

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

http://www.pdffactory.com

2

Az idegrendszer fejlődésének főkomponensei

• Sejtproliferáció• Sejtmigráció• Sejtdifferencionálódás• Nyúlványok növekedése,

szinapszisformálás• Programozott sejthalál és

szinapsziselimináció (pruning)

I. A proliferáció, migráció és differencionálódás zavarai:- Microcephalia- Lissencephalia- Polymicrogyria- Schizencephalia- Pachygyria- Periventricularis heterotopiák

II. A szinapszisformálás és plaszticitás zavarai - konnektivitási zavarok(enyhe migrációs és mielinformálási deficit is lehet)

- Autizmus-spektrum zavarok- Rett-szindróma- Fragilis X-szindróma- Williams-szindróma- Down-szindróma, „idiopátiás" mentális retardációk- Szkizofrénia

Az idegfejlődési zavarok osztályozása



3

Normál Periventricularishetereotopiák

Laminárisheterotopiák

Pachygyria

Polymicrogyria

Agyria (lissencephalia)

VZ – ventricularis zónaPP – preplate (előlemez)IZ – intermedier zónaCP – cortical plate (kérgi lemez)SP – subplate (allemez)MZ – széli zóna WM – fehérállomány

A cortex fejlődése: proliferáció és migráció



4

tubulin +LIS1doublecortin

aktin

Idegnyúlványok (neuritok) növekedése



5

Szinapszisok kialakulása

BDNF – Brain Derived Neurotrophic FactorNGF – Nerve Growth FactorNT3,5 – NeurotrophinCitokinek, TNF

Programozott sejthalál (apoptosis) és stabilizáció



6

Hickmott et al., 2006

Korreláció a cortex vastagsága és az IQ között különböző életkorokban

Shaw P et al., Nature, 2006, 44, 676.



7

A cortex gyermek- és serdülőkori fejlődése és az IQ

Shaw P et al., Nature, 2006, 44, 676.

Autizmus-spektrum zavarok

• Képviselők: Autizmus, Asperger-szindróma, nem specifikus pervazív fejlődési zavar

• Tünetek: Reciprok társas kapcsolatok, kommunikáció, beszűkült-sztereotip érdeklődés és viselkedés

• Gyakoriság: 0.6%, növekvő (fiúk: 4-5-ször gyakrabban érintettek)

• Testvéreknél: 50-100-szor nagyobb kockázat• Heritabilitás > 90%, poligénes (3-15 génlókusz interakciója)• Diagnózis: 2 éves kor után• Korai jelek: követő vizuális figyelem, imitáció, társas válaszok

(névre reagálás, szemkontaktus, reciprok mosoly), motoros kontroll, ingerekre mutatott reaktivitás, nyelvi fejlődés



8

Funkcionális eltérések autizmus-spektrum zavarokban

• Arcfelismerés, érzelemfelismerés

• Közös figyelmi fókusz• Mentalizáció• Imitáció, tükörsejt-

rendszer eltérései

IFG – inferior frontalis gyrus (arckifejezések utánzása, tükörsejtek)STS – superior temporalis sulcus (arckifejezések feldolgozása, szemkontaktus)SFG – superior frontalis gyrus (mentalizáció)A – amygdala (érzelmek felismerése, affektív reakciók)FFA – fusiform face area (arcok felismerése)

Az autizmus-spektrum zavarok neuropatológiája

Makroszkópos:• Az agy korai gyermekkorban abnormálisan nagy, ez később

csökken (3-4 éves korban 5-10%)• Cerebellaris magvak kisebb térfogata (vermis)• Agytörzs, oliva inferior dysplasia

Mikroszkópos:• Cerebellum Purkinje-sejtjeinek száma csökkent• Piramissejtek dezorientációja• Fokozott corticalis neuronsűrűség és neuronszám• Minicolumnák szélessége kisebb (GABA-erg laterális gátlás

zavara, fokozott lokális és csökkent hosszabb konnektivitás)



9

Az autizmus-spektrum zavarok molekuláris patológiája

• Linkage-vizsgálatok: 2q, 7q, 16p• >100 kandidáns gén, rosszul reprodukálható• ENGRAILED2 – cerebellaris morfognezisben fontos gén,

esetek 40%-ában szerepet játszhat• Bcl-2, p53, reelin• 15q – Angelman-szindróma: UBE3A, GABA-receptor

alegységek• 17q – szerotonin transzporter• Sclerosis tuberosa: hamartin és tuberin gének• Neuroligin 3,4 (szinaptikus adhéziós molekulák)• Oxytocin, vasopressin (társas kötődés)• Intrauterin vírusfertőzés, anya thalidomid és valproat-

szedése, autoimmun folyamatok

Rett-szindróma

• 1/15000 lánygyermek• 6-18 hónap normál fejlődés után hanyatlás a

nyelvi funkciókban és a kézügyességben• Microcephalia, ataxia, apraxia, epilepszia,

scoliosis, apnoe-hyperpnoe, növekedés elmaradása

• MeCP2 (metil-CG binding protein 2) gén, X-kr.: a DNS metilált CG dinukleotidjaihoz kapcsolódófehérje, transzkripció gátlása



10

Fragilis X-szindróma

• 1/1000 fiú (mentális retardációk 10%-a), 1/3000 lány

• Hosszú arc, nagy fülek, arcközépi hypoplasia, strabismus, nagy herék, flexibilis izületek

• FMR-1 gén (Xq) inaktivációja, CGG-repeat (>200), metiláció (fejlődőszinapszisok, dendrittüskék)

Williams-szindróma

• 1/7500 (a mentális retardációk 6%-a)• 7q11 deléció, 28 gént érint• „Manó" arc, széles homlok, ritka fogak, iris alakjának eltérése, szív,

vese, thyroidea betegségei, hiperkalcémia• Az autizmus ellentéte: hiperszociabilitás; kifejezett vizuospatialis deficit• Agy mérete csökkent• Corpus callosum alakja, sejtek mérte és denzitása a primer

látókéregben megváltozott• Gének:

- ELN (elastin), - LIMK1 (LIM domain kinase 1): a fejlődő agyban aktin szabályozása, axonnövekedés és szinapszisformálás – vizuospatialis deficit- CYLN2 (cytoplasmatic linker 2): mikrotubulusok szabályozása- Frizzled 9: wnt kaszkád receptora, neurotrophikus hatás -hippocampus spatialis memória- Syntaxin 1: szinaptikus vezikuladokkolás



11

Meyer-Lindenberg et al., 2006

Szkizofrénia

• Gyakoriság: 0.8-1%• Heritabilitás: 80%, testvérekben 10-szeres kockázat• Kezdet: késői adolescens - fiatal felnőttkor, de évekkel

előtte már kognitív, szociális, motoros és affektív deficit• Gyermekkori forma (childhood onset schizophrenia,

COS) – súlyosabb, progresszív agyi elváltozások (kamratágulat)

• 5-6 kritikus gén + környezeti tényezők (pre- és perinatalis komplikációk [hipoxia, éhezés, vírusfertőzés], bevándorlás, téli-tavaszi születés, nagyvárosi környezet, expressed emotion)



12

Neuronális rendszerek sérülékenységePraefrontalis cortex, hippocampus,Mesolimbikus dopaminerg rendszerStressz-rendszer

GénekPre- és perinataliskomplikációk

Neuronális rendszerekműködési zavara

Funkcionálishanyatlás

Szinaptikusremodelling

Szociáliskörnyezeti tényezők,drogok

Születés Fiatal felnőttkor

Kognitív, motoros ésviselkedészavar

Prodromálistünetek

PSZICHÓZIS

A szkizofrénia etiopatogenezisének modellje

Cannon et al, 2002; Walley et al., 2005



13

Harris JM et al. Biol Psychiatry 2004; 56: 182.



14

Konradi et al., 2001



15

Critchlow et al., 2006

DAAO – D-aminosav oxidáz, PRODH – prolin dehidrogenáz,CN – kalcineurin, DTNBP1 – dysbindin, NRG1 – neuregulin, GRM3 – metabotrop glutamát receptor-3,GAD – glutamát dekarboxiláz, RGS4 – G-protein regulátor-4,COMT – katekol-O-metiltranszferáz, CHRNA7 – kolinerg receptor alfa 7, DISC – Disrupted in Schizophrenia



16

SzkizofrSzkizofréénia nia éés a s a velocardiofacialisvelocardiofacialis szindrszindróóma ma (22q11 (22q11 mikrodelmikrodeláácicióójaja))

• A craniofacialis régióban az organogenezisrendellenességei

• Agyi strukturális anomáliák• Neuropszichológiai zavarok

(figyelem, ingerszűrési zavar, nyelvi készség, tanulás)

• Átlagosnál jóval gyakrabban társul major pszichiátriai betegséggel

• COMT, PRODH génje

Glutamát GRM3 (7q21-22)receptor-génváltozatának hatása

Egan et al., 2004; Callicott et al., 2005

DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1)-gén(1q42) változatának hatása

Egyéb kognitív endofenotípust befolyásoló gének:Dysbindin (DTNB1) (6p22)Neuregulin 1 (8p12-21)RGS4 (1q21-22)



17

DISC1 haplotípussal kapcsolódó szürkeállomány-csökkenés

HEP 1 - TCGrs3890280rs1000731rs6675281

AATGrs751229rs3738401rs766288rs1615409Cannon TD et al., AGP 2005;62:1205.

Az 1-es kromoszóma mikrotranszlokációi és a pszichózisok(DISC1 és PDE4B)



18

Millar JK et al., Science 2005;310:1187.

Oligodendroglia-gének expressziója szkizofréniában

- Quaking gén (QKi) szabályozó szerepe- NRG1 kockázati haplotípus két SNP-je (G221132, G243177) befolyásoljaaz MTF1 (myelin trasnsription factor-1) kötődését

Aberg et al., 2006, Law et al., 2006



19

Vizuális jelfeldolgozás: létezik-e közös fenomenológiai nevező az idegfejlődési

zavarok sokszínűségében?

Corpus geniculatum laterale:a retinából érkező látópályaátkapcsolódás

Mozgás- (A) és formakoherencia (B): a dorsalis és a ventralis rendszer tesztjei



20

Braddick et al., 2003; Kogan et al., 2004

Mozgás-forma disszociáció:- Autizmus- Williams-szindróma- Fragilis X-szindróma- Gyermekkori paresis- Kis születési súly- Szkizofrénia

M pM páálya lya -- dorsalis rendszerdorsalis rendszersséérrüülléékenyskenyséégege

Az FMR1 génjének produktumaaz M és P sejtekben

Az idegfejlődési zavarok közös nevezői

• IQ és specifikus kognitív részfunkciók: végrehajtó, vizuospatialis, memória és nyelvi funkciók

• Szociális kogníció• Dendritek elágazódása, tüskék (szinaptikus diszfunkció: fejlődés és

plaszticitás) + enyhe migrációs deficit• Diffúz agyi diszfunkció, de különösen érintett: fronto-striato-thalamikus

körök, hippocampus, cerebellum, occipito-parietalis rendszer• Gén-gén és gén-környezet kölcsönhatások

