Patologii hematologice

Patologii hematologice

Asist. Univ. Dr. Cristina CiufuCuprinsI. Bolile celulei stemII. Bolile limfoproliferativeIII. AnemiileIV. Sindroame hemoragiceV. TrombofiliileI. Bolile celulei stem1. Bolile mieloproliferative cronice2. Leucemiile acute3. Sindroamele mielodisplazice4. Anemia aplastica Bolile mieloproliferative cronice(neoplasmele mieloproliferative)1. Leucemia mieloida cronica2. Neoplasmele mieloproliferative Ph negative :- Policitemia vera- Trombocitemia esentiala- Mielofibroza idiopatica- Leucemia cu neutrofile- Leucemia cu eozinofile si sindromul hipereozinofilic- Mastocitoza sistemica- Sindroamele mieloproliferative cronice neclasificabile

Neoplasmele mieloproliferativeGrup heterogen de neoplasme ale celulei stemProliferare in exces a uneia sau mai multor linii ( eritroida, mieloida, megakariocitara) si maturare normalaCresterea numarului de eritrocite, leucocite, trombocite in sangele perifericMecanismul patogenic comun activare tyrozin-kinazicaSplenomegalia si hepatomegalia caracteristici clinice comunePotential de progresie catre mielofibroza, hematopoieza ineficienta sau transformare blastica. Leucemia mieloida cronica - boala clonala a celulei stem, caracterizata prin prezenta cromozomului Ph ( t(9,22)- 3 faze : faza cronica (3-6 ani), faza accelerata si faza blastica- semne si simptome : 30% - asimptomatici; oboseala, scadere ponderala, transpiratii profuze; splenomegalie ( produce satietate precoce, durere in hipocondrul stang); hepatomegalie; ocazional semne de leucostaza

LMC investigatii si diagnosticHLG : leucocitoza cu deviere la stanga a FL, anemie, trombocitoza/trombocitopenieLDH, acid uric - valori crescuteBiopsie osteomedulara : hipercelularitate cu seria granulocitara crescutaExamen citogenetic din sange periferic si MO t (9,22)Examen molecular pt transcriptul BCR-ABLLMC1.Criteriile WHO pentru faza accelerata10-19% blasti in sangele periferic si/sau MOBazofilie >20%Trombocitopenie persistenta ( nelegata de tratament) sau trombocitoza neresponsiva la tratamentCresterea in dimensiuni a splineiEvolutie clonala ( aparitia de noi modificari citogenetice)

2. Criteriile WHO pentru faza blasticaBlasti >20% in SP sau MOProliferare blastica extramedularaConglomerate de blasti de BMO3. Criteriile pentru faza cronica- Absenta criteriilor de faza accelerata sau blasticaLMC tratamentul fazei cronice1. Inhibitor de tyrozin-kinaza Imatinib ( Glivec) 400 mg/zi- Raspunsul la tratament este monitorizat periodic ( raspuns hematologic,citogenetic, molecular)Tratamentul se schimba in cazul raspunsului suboptimal , intoleranta la tratament sau esec2. Dasatinib (Sprycel) 100 mg/zi la pacientii rezistenti sau intoleranti la Imatinib tratament linia II3. Nilotinib (Tasigna) 400 mg X 2/zi tratament linia II4. Hydreea - pentru controlul leucocitozei, trombocitozei5. Interferon6. Transplant de celule stem la pacientii tineriLMC tratamentul fazei avansate1. Imatinib 600-800 mg/zi 2. Chimioterapie in faza blastica3. Dasatinib la cei ce nu raspund la Imatinib 4. Transplant celule stem LMC - complicatii- infectii- progresie catre faza blastica 75% puseu blastic mieloid, 25% puseu blastic limfoid- puseu blastic limfoid tratament cu inhibitori de tirozin kinaza _ protocol pentru leucemie acuta limfoblastica- puseu blastic mieloid refractar la chimioterapia conventionala, supravietuire 2-5 luni11Policitemia VeraBoala clonala a celulei stem , caracterizata prin proliferare excesiva a seriilor eritroida, mieloida, megakariocitaraRisc crescut de complicatii trombotice arteriale si venoaseIn sangele periferic cresterea masei de eritrocite (RCM)JAK2 prezent in >95% din cazurile de PVVarsta medie 60 ani, rar sub 30 aniSimptome : tromboze (la debut in 40% din PV), hemoragii ( pana la 20%), cefalee, ameteli, astenie fizica, transpiratii, tulburari vizuale, prurit dupa baie (in 50% din cazuri), paresteziiExamen clinic : eritromelalgie, facies hiperemica, conjunctive hiperemice, splenomegalie (67%), hepatomegalie (40%).POLICITEMIA VERA - INVESTIGATIIHLG ; Hb crescuta, Ht crecsut, leucocitoza, trombocitozaJAK2 poztivEritropoietina serica scazuta sau normala; daca este crescuta eritrocitoza secundaraBiopsie osteomedulara MO hipercelulara, cu hiperplazia tuturor seriilor, dar mai ales eritroida si megakariocitara); depozite de fier scazute; in 30% - fibroza reticulinicaBiochimie : acid uric crescut, pseudohiperpotasemieSaturatia arteriala O2 - > 92%POLICITEMIA VERA DIAGNOSTIC CRITERIILE WHOCriterii majore :Hb > 18,5 g/dl ( la barbati), > 16,5 g/dl ( la femei)Prezenta JAK2

Criterii minore :Proliferarea seriilor celulare (BM)Eritropoietina serica scazutaCresterea coloniilor sponane eritroide in vitro

Diagnostic pozitiv : 2M + 1 m sau primul M + 2 m. POLICITEMIA VERA - TRATAMENTPacienti cu risc scazut de tromboza varsta 60 ani +/- istoric de tromboza si factori de risc cardiovascular : Hydreea, Interferon, Anagrelide ( scade numarul de trombocite)

Tratamentul complicatiilor : pentru tromboza anitcoagulant; pentru hemoragii antifibrinolitic, concentrat de factor von Willebrand, normalizarea numarului de trombocite (hemoragia apare la tr>1,5 mil/mmc)Hidratare adecvata (2 l/zi), allopurinol

Evolutie naturala mielofibroza idiopatica, leucemie acutaTROMBOCITEMIA ESENTIALATE caracterizata prin trombocitoza persistenta, care nu e reactiva (secundara altei conditii) sau in cadrul altui neoplasm mieloproliferativ (ex. PV)Asociata in 50% din cazuri cu JAK2 risc pentru complicatii trombotice mai mare decat in cazul pacientilor cu TE JAK2 negativ.Simptomatologie : 50% din pacienti sunt asimptomatici; cefalee tulburari vizuale, parestezii, eritromelalgie; hemoragii (25%) echimoze, hamoragii gastrointestinale; tromboze (20%) arteriale > venoase.Examen clinic : splenomegalie (in 40% din cazuri)TROMBOCITEMIA ESENTIALA - INVESTIGATIIHLG : T > 450.000/mmc, Hb si L de obicei normale; frotiu de sange periferic : anizocitoza trombocitara, trombocite gigante, agregate trombocitareJAK2 + in 50% din cazuri; prezenta JAK2 confirma TE, dar absenta nu exclude TEPBO : serie megakariocitara crescuta cu megakariocite cu nuclei hiperlobulati, seriile mieloida si eritroida normale sau doar usor crescute; fara fibrozaBiochimie : acid uric crescut, pseudohiperpotasemieTROMBOCITEMIA ESENTIALA CRITERIILE DE DIAGNOSTIC WHO1. Trombocitoza persistenta > 450.000/mmc.2. Proliferare megakariocitara cu megakariocite mari, mature; minima sau absenta proliferarii eritroide si mieloide3. Absenta criteriilor WHO pentru LMC, PV, MI, SMD sau alte neoplasme mieloide4. Prezenta JAK2 sau a altui marker clonal sau, in absenta unui marker clonal, fara cauza de trombocitoza reactiva.

Cauze de trombocitoza reactiva : infecie, post interventie chirurgicala, postsplenectomie, neoplasm, trauma, boli de colagen, sangerare, deficienta de fier, recuperare dupa aplazia medulara (ex. Postchimioterapie).TROMBOCITEMIA ESENTIALA - TRATAMENTPacienti cu risc scazut pentru tromboza (aceleasi criterii ca in PV) : Aspirina 75 mg/ziPacienti cu risc intermediar pentru tromboza : Aspirina, tratament citoreductor Hydreea daca T . 1,5 mil/mmc; Interferon, anagrelide pentru pacientii tineriPacienti cu risc crescut pentru tromboza : Aspirina, Hydrea

Complicatii : hemoragii (cel mai frecvent la T>1,5 mil/mmc) se opreste tratamentul antiagregant, se administreaza tratament citoreductor, agenti antifibrinolitici; tromboze arteriale se administreaza Aspirina, tratament citoreductor; tromboze venoase tratament anticoagulant, tratament citoreductorMIELOFIBROZA IDIOPATICANeoplasm mieloproliferativ caracterizat prin fibroza medulara, splenomegalie, hematopoieza extramedulara, tablou leuco-eritroblastic si picaturi in sangele perifericJAK2 + in 58% din cazuri se coreleaza cu supravietuire mai scazutaHematopoieza extramedulara se dezvolta in splina, ficat, ganglioni, pieleSimptomatologie : 20% din pacienti asimptomatici; astenie fizica, dispnee, scadere ponderala, transpiratii nocturne, febra, satietate precoce, infectii, sangerariExamen clinic : splenomegalie ( >90%) medie-masiva, hepatomegalie (pana la 70%), adenopatii ( 20% - principalul criteriu de diagnosticUneori este necesara BOM evidentiaza mielofibroza ( LAM7)LA diagnostic pozitivModificari hematologiceMedulogramaImunofenotiparea sangelui periferic si a aspiratului medularLAL - clasificareClasificare morfologica nu are utilitate practica deosebita, nu se coreleaza semnificativ cu evolutia si raspunsul la terapie

Clasificare imunologica se foloseste in practicaLAL- clasificareClasificarea morfologica FAB ( grupul de studiu Franco-Americano- Britanic) :

L1 = LA microlimfoblasticaL2 = LA macrolimfoblasticaL3 = LA cu celule Burkitt-like ( prognostic prost)LAL - clasificareClasificarea imunologica

LAL de linie B :LAL proB HLA-DR+, TdT+, CD19+ LAL comuna HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+LAL preB HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+/-imunoglobuline M citoplasmatice +LAL B matur HLA-DR+, CD19+, CD20+/-, CD 10 +/-

LAL de linie T : LAL pre T TdT +, CD3+, CD7+LAL T matur TdT +, CD3+, CD5+LAM - clasificareClasificarea morfologica FABLAM0 citologic neidentificabila ( aparenta de linie mieloida poate fi identificata numai imunofenotipic)LAM1 mieloblastica fara diferentiereLAM2 mieloblastica cu diferentiereLAM3 promielocitaraLAM4 mielomonocitara ( componenta monocitara monoblasti > 20% in MO)LAM5 monoblastica ( componenta monocitara > 80% in MO)LAM6 eritroleucemia acuta ( eritroblasti >50% din celulele medulare, mieloblasti > 30% din celulele medulare non-eritroide)LAM7 megakarioblastica ( mielofibroza acuta)LAM - clasificareClasificarea OMS - include date morfologice + analiza citogeneticaLAM cu anomalii citogenetice recurente- LAM cu t(8,21)- LAM cu eozinofilie si inv(16) sau t(16,16)- Leucemia acuta promielocitara cu t(15,17)LAM cu anomalii ale cromozomului 11q23LAM cu displazie multilinearaDupa SMDFara SMD anteriorLAM legat de chimio/radioterapie anterioaraDupa agenti alkilanti/radioterapieDupa inhibitori de topoizomeraza-2LAM neclasificate altfelLAM cu diferentiere minima corespunde tipului FAB LAM0LAM fara maturatie ( LAM1)LAM cu maturatie ( LAM2)LAM mielo-monocitara ( LAM4,5)Eritroleucemia (LAM6)Leucemia acuta megkariocitara ( LAM7)LAL - prognosticBun la copii vindecari in 70% din cazuri dupa chimioterapia conventionalaLa adulti - vindecari in 20-30% din cazuri. Dupa transplant allogenic de celule stem vindecare 40-50%Factori de prognostic negativ :1. leucocitoza > 40.000/mmc2. imunofenotip T si B matur 3. prezenta infiltratului SNC4. prezenta cromozomului Ph ( translocatia (9,22))Factori de prognostic pozitiv :imunofenotipul comun si preBAdenopatii mediastinale in LAL-TLAM investigatii suplimentareAnaliza citogenetica impact prognostic :- t(8,21), t(15,17), inv 16, t(16,16) prognostic favorabil- cariotip normal prognostic intermediaranomaliile crz 3,5,7 prognostic prostGenetica moleculara poate detecta anomalii care nu sunt evidentiate la examenul citogeneticLAM prognosticPrognostic variabil in functie de mai multi factori :1. varsta > 60 ani nefavorabil ( afectiuni asociate, toleranta scazuta la chimioterapie, cu mai multe efecte secundare, forme de leucemie cu prognostic prost)2. leucocitoza > 40.000/mmc nefavorabil3. LAM3, subtip de LAL4 - favorabilLAM prognostic4. profil citogenetic- Favorabil : t(15,17), t(8,21), inv 16 supravietuire de lunga durata la 40-60% din pacientiDefavorabil anomalii ale crz 3,5,7 supravietuire de lunga durata la 38 gr. C hemoculturi, urocultura, cultura sputa si tratament antibiotic cu spectru larg : cefalosporina de generatia 2-3 + aminoglicozid + antifungic

LA masuri de ordin general si tratament suportivTransfuzii1. MER - daca Hb< 7 g/dl2. concentrat trombocitar daca tr < 10.000/mmc. Daca exista fenomene hemoragice, se poate administra transfuzie cu CT si la Tr > 10.000/mmc.3. plasma proaspata congelata daca pacientul prezinta coagulare intravasculara diseminata - Factori de crestere factor de crestere granulocitar in caz de neutropenie severa scurteaza perioada de aplazie post-chimioterapieLAL tratament specificChimioterapiaPolichimioterapie asociere de antracicline, corticoterapie, alcaloizi de vinca rosea, agenti alchilanti;doze si ritmuri diferiteProtocoale diferite pentru adulti si copii; la adulti doze mai mari ( prognostic mai prost)Etape : inducerea remisiunii, profilaxia afectarii SNC, consolidarea remisiunii, tratament de intretinereInductia si consolidarea cca 6 luni, chimioterapie intensiva, intermitentaIntretinerea 2-3 ani doze mici de citostatice, continuuLAL - tratamentForme particulare de LAL1. LAL Ph + - asociaza t(9,22) se adauga la schemele de chimioterapie inhibitor de tirozin-kinaza continuu2. LAL-B blastii exprima antigenul CD20 se asociaza anticorp anti CD 20 ( Rituximab) la chimioterapieLAL - tratamentTratamentul recaderiiDaca recaderea apare la > 18 luni de la obtinerea RC se poate obtine o noua RC cu shemele initialeDaca apare recaderea < 18 luni doze mai mari sau chimioterapie mai agresivaDaca se obtine a -2-a sau a-3-a remisiune completa se indica transplantul alogenic de celule stem hematopoietice sansa de vindecare 40-60%LAM tratament specificChimioterapie de inducere a remisiunii (inductie), urmata de tratament de consolidare; cure 7+3 (Cytosar perfuzie continua + antraciclina)Chimioterapia de consolidare dupa obtinerea remisiunii complete; Cytosar doze mariTratamentul de intretinere nu este util in LAM (cu exceptia LAM3) spre deosebire de LALProfilaxia determinarilor SNC nu se face decat in LAM 4 si 5LAM - tratament- Transplantul alogenic de MO la pacientii > 60 ani, cu donator compatibil, de preferinta din familiecomplicatii severe boala grefa contra gazda- Transplantul autolog de MO la pacientii < 60 ani, in absenta unui donator compatibil. Procent de vindecare estimat la 30-50%.LAM-tratamentTratamentul LAM3

- LAM3 sensibilitate la acidul all-trans-retinoic(ATRA) , care induce diferentierea promielocitelor leucemice la stadiul de granulocit matur; actioneaza ca agent reversor, nu citotoxic- Remisiunea completa apare lin, fara perioada de aplazie medulara caracteristica chimioterapiei- Se administreaza tratament de intretinere cu ATRA 2 ani, asociat cu Purinethol si MethotrexatIn formele rezistente la ATRA si chimioterapie trioxid de arsenic induce apoptoza preferential in celulele leucemice

Tratamentul formelor rezistente/recadere cure foarte agresiveLA criterii de raspuns complet- lipsa hepatosplenomegaliei, adenopatiilor- in sangele periferic : neutrofile>1500/mmc, trombocite>100.000/mmc, fara blasti pe frotiu- < 5% blasti in MO- LCR normal- fara anomalii citogeneticeSindroamele mielodisplaziceSMD sau sindroamele preleucemice = boli clonale ale celulei stemCitopenii cu maduva hipercelulara sau normocelulara, cu semne de dishematopoieza multiliniaraProgresie spre leucemie acutaSMD - etiopatogenezaSMD primare 80% din cazuriSMD post chimioterapie/radioterapiePosttransplant allogenic de celule stemFactori genetici : sindrom Down, anemia FanconiSMD tablou clinic50% din pacienti asimptomaticiAnemie, infectii, sindrom hemoragiparHepatomegalie 10%, splenomegalie 20%Adenopatii mai rarSMD tablou hematologic1. anemia prezenta in 90% din cazuri- normocroma, normocitara sau macrocitara- nr de reticulocite variabil- punctatii bazofile in hematii- uneori apar eritroblasti, megaloblasti pe frotiul de sange perifericSMD tablou hematologic2. neutropenia in 50% din cazuri

- anomalii morfologice ale granulocitului neutrofil : hipo-/agranulare, hiposegmentare ( granulocit pseudo Pelger Huet), hipersegmentare

SMD tablou hematologic 3. trombocitele scazute in 25-50% din cazuri- anomalii morfologice megalotrombocite, hipogranulare- anomalii functionale alterarea agregarii la colagen si adrenalinaSMD maduva osoasaDe obicei normo sau hipercelulara15% din cazuri hipocelulara seria eritroblastica : megaloblastoza, eritroblasti multinucleati cu nucleu inmugurit, vacuole citoplasmatice, sideroblasti inelariseria granulocitara : hipo sau hipersegmentare nucleara, procent crescut de mieloblasti in AREBseria megakariocitara : micromegakariocite cu nucleu hipolobulat, hipogranulare citoplasmaticaSMD biopsia osteomedularaMO normo sau hipercelularaInsule de celule blastice AREBLocalizare atipica a precursorilor imaturi mieloblastii sunt situati central in cavitatea medulara in locul dispozitiei normale pe suprafata endostealaFibroza mai rar in SMD hiperfibroticSMD examen citogenetic anomalii citogenetice la 70-80% din pacientivaloare prognostica !Cariotip normal risc LA 10%Cariotip anormal risc LA 30-50% - anomalii ale crz 7,5,8, 17SMD - clasificareClasificarea FAB in functie de procentul de mieloblasti in MO si sangele periferic, prezenta de sideroblasti inelari in MO, prezenta de monocite in sangele periferic :1. anemia refractara(AR)2. anemia refractara cu sideroblasti inelari(ARSI)3. anemia refractara cu exces de blasti ( AREB)4. anemia refractara cu exces de blasti in transformare (AREB-T)5. leucemia mielo-monocitara cronica (LMMC)SMD - diagnosticElemente sugestive pentru dg :Pancitopenie sau bicitopenieAnomalii morfologice granulocitare, eritrocitare, megakariocitarePrezenta mieloblasti pe frotiu, monocitozaMieloblasti medulari < 20%SMD evolutie, prognosticEvolutie :1. cresterea progresiva a procentului de mieloblasti, cu accentuarea pancitopeniei2. transformarea rapida in LA3. boala stabilaPrognostic :Depinde de anomaliile citogentice, prezenta ALIPExista sisteme de scor prognostic care utilizeaza diversi parametri : blasti medulari, numar granulocite, nr trombocite, valoare HbSMD - tratament1. Tratament suportiv - transfuzie MER; chelator de fier ( tinta feritina < 1000 micrograme)- transfuzie concentrat trombocitar- antibiotice in caz de neutropenie + febra- factori de crestere eritropoietina, factor de crestere granulocitarSMD - tratament2. chimioterapia - se aplica la categoriile cu risc intermediar si ridicatin doze mici in scop paleativ3. tratament cu agenti demetilanti : 5-azacitidina, decitabina4. tratament imunosupresor in SMD hipoplazic ciclosporina, Thalidomida ( agenti antiangiogenic)SMD - tratament5. transplantul de celule stem global nu afecteaza supravietuirea- transplantul de la donator HLA identic neinrudit - supravietuire la 2 ani 29%.- autotransplant de celule stem rol necunoscut in SMDANEMIA APLASTICADefinitie : reducerea marcata sau absenta precursorilor hematopoietici in toate cele 3 linii celulare medulare, rezultand pancitopenie in sangele periferic. Recuperarea spontana este neobisnuita.Clinic : sindrom hemoragipar purpura, echimoze; infectii, in special respiratorii, cutanate, perianale; simptomele anemiei de obicei putin severe, datorita instalarii lenteInvestigatii : HLG releva pancitopenie, reticulocite absente, BM reducerea marcata a tuturor seriilorComplicatii : transformare in LA in 10% din cazuriTratament : Ciclosporina, tratament suportiv ( transfuzii MER, CT), transplantSINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE1. Leucemiile limfoide cronice- leucemia limfatica cronica- leucemia prolimfocitara- leucemia cu limfocite mari granulare- leucemia/limfomul cu celule T al adultului- leucemia cu celule paroase2. Gamapatiile monclonale- gamapatia monoclonala cu semnificatie neprecizata- mielomul multiplu- macroglobulinemia Waldenstrom- boala lanturilor grele- amiloidoza primara3. Limfoamele maligne Hodgkin si nonHodgkin Anemiile1. Anemii hipocrome microcitare- anemia feripriva- anemia cronica simpla- anemiile sideroblastice- hemoglobinopatiile2. Anemii macrocitare- anemii megaloblastice prin deficit de vitamina b12, folati3. Anemii normocome normocitare- anemii hemolitice congenitale ( sferocitoza ereditara)- anemii hemolitice dobandite anemii hemolitice autoimuneSindroame HEMORAGICE1. Purpurele vasculare : teleangiectazia familiala hemoragica, purpure vasculare imunologice, purpure vasculare infectioase2. Trombocitopenii- de cauza centrala : hipoplazia seriei megakariocitare, leucemii acute, boli infiltrative- de cauza periferica : distructie imunologica (autoimuna idiopatica sau secundara in infectii, sarcina, boli de colagen, medicamente), distructie non-imunologica microangiopatii trombotice (CID, PTT, sindrom hemolitico-uremic)3. Trombopatii4. Boala von Willebrand5. Anomalii de coagulare deficitele factorilor de coagulareTrombofiliiDefinitie : stare patologica asociata cu cresterea riscului de tromboze, in special venoaseTrombofilii primare datorate unor defecte congenitalea mecanismelor naturale anticoagulante. Ex : factorul V leiden, mutatii la nivelul protrombinei, deficite ereditare de proteina C, S, antitrombina IIITrombofilii secundare - in neoplazii, sindromul antifosfolipidic, sindromul nefrotic, sarcina