Seminar 803.003 Block 8 Krankheit, Krankheitsursachen und Krankheitsbilder Abwehr Seminar Teil 2 Eva Untersmayr-Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergie Forschung Medizinische Universität Wien
•Funktion
Phagozytose: über CD32, CD16, CD35
und CD11b/CD18
Degranulation:
Oxidative Antwort auf Pathogene:
ROS, O2-, H202, Myeloperoxidase,
HOCl, Chloramine
-Freisetzung von Granulainhalten:
Serinproteasen, Antibiotische Proteine,
Myeloperoxidase, Metalloproteinasen
(Kollagenasen, Gelatinasen),
Antimikrobielle Proteine (Laktoferrin,
Cathelicidin)
-Zytokine: TNF, IL1, IL12, IL8, IFNa, IFNb,
G-CSF, M-CSF, TGFb, MCP-1, GM-CSF,
SCF, IFNg Witko-Sarsat et al. Lab Invest 2000, 80:617–653
•Rezeptoren: FcRIIA (CD32), and FcRIIIB (CD16)— und
Komplementrezeptoren CR1 (CD35) and CR3 (or CD11b/CD18 integrin)
IL8 Rezeptor, LFA-1
Neutrophile Granulozyten?
• Rezeptoren:
– Zytokin-Rezeptoren (IL-3R, IL-5R, GM-CSF rezeptor)
– Chemokin-Rezeptoren (CD11c, CD11c, CD35 and CD88)
– Ig receptors (FcεRI, FcγRIIb)
– TLR
• Mediators:
– vorhanden: Histamin, Heparin, niedrige Tryptase Level
– neu synthetisiert: LTC4, LTD4, LTE4, keine PGD2 Produktion
– Zytokine: IL-4, IL-13, GM-CSF Herkunft von frühem IL4 für Th2 Zell
Differenzierung und Amplifikation von IgE Synthese
• Funktion:
– Physiologische Funktion unbekannt (Host-Defense gegen Parasiten?)
– Natürliche Abwehr (TLR2 Expression)
– Quelle von IL4 für Allergie und Helminth-Infektionen
– Immunmodulation
Basophile Granulozyten?
• Rezeptoren:
IgG Rezeptor (FcγRII/CD32), IgA Rezeptor(FcαRI/CD89), IgE Rezeptor (FceRI)
Komplementrezeptoren (CR1, CR3,CD88 for C3a and C5a)
Zytokin-Rezeptoren(IL-3R, IL-5R; receptors for GM-CSF, IL-1α, IL-2, IL-4, IFN-γ, TNF-
α)
Chemokine Rezeptoren (CCR1, CCR3)
Ahäsionsmoleküle (very late antigen4, α2β7, siglec-8)
Leukotrien Rezeptoren (CysLT1R, CysLT2R, LTB4 receptor)
PG Rezeptor(PGD2 type 2 receptor)
PAF Rezeptor
TLR7/8
• Granula:
Specifische Granula: cationic Proteine: major basic protein MBP, eosinophil peroxidase
EPO, eosinohil cationic protein ECP, eosinophil-derived neurotoxin EDN
Primäre Granula: ähnlich anderen Granulozyten
• Funktion:
Release von proinflammatorischen Molekülen
Rolle bei Airway Remodelling, Airway Hyperreaktivität und Mukus Produktion
Eosinophile Granulozyten?
Phagozytose: Direkt oder durch
Opsonisierung
ADCP: Antibody dependent cellular
phagocytosis
ADCC: Antibody dependent cellular
cytotoxicity
Zerstörung pathogener Keime durch
Sekretion von Granulainhalten
Extrazellular Trap (NET):
erhöht Trapping von
Bakterien
Welche Effektormechanismen?
Cross-linking v. FcgRII
mit Helminth IgG1
Degranulation
Interaktion mit extrazellul.
Vironen Ribonuclease
freigesetzt
LPS extrazelluläre
Traps, Phagozytose
CD11b Interaktion mit
Pilzen EDN
Freisetzung
Interaktion mit T-Zellen
Immunmodulation durch
Zytokine bzw. Agieren als APCs
Freisetzen von Zytokinen
Eosinophile Granulozyten
Shamri. et al. Cell and Tissue Research 2010
Kooperationsmöglichkeiten mit spezf. Abwehr?
Durch Zell-Zell Kontakt und Fresetzung
von Granulainhalten rekrutieren
Neutrophile DCs, Lymphozyten,
Monozyten, Makrophagen, T-Zellen
Gewebsmakrophagen, welche
apoptotische Neutrophile phagozytieren
produzieren IL23 IL17 G-CSF im
Knochenmark Neutrophil Vorläufer
Proliferation
Nathan C et al. Nature Reviews Immunology 2006
Neutrophile Granulozyten
Kooperationsmöglichkeiten mit spezf. Abwehr?
- Neutrophile verlassen Blut und
migrieren zur Stelle der Infektion
- Prozess mediiert durch
Adhäsionsmoleküle
1. Bindung v. Leukozyten an das
Gefäßendothel (E-Selektin)
2. ICAM-1 Induktion stärkere
Bindung v. Leukozyten
3. Leukozyt wandert durch Endothel
(Integrine LFA-1 und CR3)
4. Durchwandern durch
Basalmembran mit Hilfe von Matrix
Metalloproteinasen
5. Migration entlang eines Chemokin-
Konzentrationsgradienten
Wie erfolgt die Rekrutierung?
Stadien der lokalen Entzündung?
Adhärenz Lokale
Infektion
Lokale
Infektion Lymphogene A. Adaptive Imm.
Natürlich Abwehr, nicht antigenspezif., sofort (0-4 Std)
keine immunologische Memory
Flora
Lokale
Faktoren
Phagozyten
Wundheilung
Antibakt. Prot.
γδ T Zellen
Phagozyten
Komplement
Zytokine
Phagozyten
Zytotoxizität
Infektion unter Kontrolle
halten bis adaptive Immun-
antwort entwickelt
1) Kapilläre Dilatation (Histamin), postkapillär Vasokonstriktion
RUBOR, CALOR
2) Permeabilitätssteigerung: Aufgrund metabol. Unterversorgung
postkapilläre Dilatation und Exsudat TUMOR
Auslöser: Schäden an Basalmembran oder Mediatoren (Histamin,
Substanz P, Prostaglandine)
3) Schmerz: direkt, Kalium, Histamin, Bradykinin, Prostaglandine
Erregung nociceptiver Neurone Afferenz DOLOR; Substanz P
(Rückkoppl.!)
4) Functio laesa
Lokale Reaktionen akute Entzündung?
Antwort auf Verletzungen
• Vasodilatation (Rötung)
• Kapillarpermeablität
(Quaddel)
• Depolarisationswelle
Substanz P Freisetzung
Vasodilatation und
Mastzellaktivierung
pos. Rückkopplung
Triple response:
Initiale Rötung,
initiale Schwellung (Quaddel),
diffuse Rötung der Umgebung
Histamin
Substanz P
Lokale Reaktionen auf Reize - Axonreflex?
• Persistierende Reize
• Fremdkörper
• Tumore
• Autoimmun
• Extrazelluläre
Mikroorganismen
• Chron. physikalische
und chemische Reize
Makrophage
Aktiv. T-Zelle
EZ
IL-1
Fibroblasten Proliferation
Kollagen Sekretion
LK
Fibrosierung
FAF
Kapsel Kapsel
Epitheloidzellen, Riesenzellen
FAF
Granulom
Lokale Reaktionen – chron. Entzündung?
12. Systemische Zeichen d. Entzündung Gesamtnild unf typische Zeichen?
• Systemische
Entzündung
beinhaltet:
– Leukozytose
– Fieber
– Akut-Phase-Proteine
– Erhöhte BSG
– Tachkardie
• >400 bekannte APPs
• CRP: Marker für systemische
Entzündungsreaktion, bindet
Phsophocholine auf Bakterien
• MBL: Komplement aktivierend
• Fibrinogen: beeinflusst BSG
• SAA (Seumamyloid-Protein A):
bei chronische Entzündungen
od. Tumoren abgelagert
sekundäre Amyloidose
• APPs bedecken Oberfläche
von Bakterien
Opsonisierung
Wie wirken Akut Phase Proteine an der Abwehr mit?
CRP – C1q Bindung MBL
Was ist die Beziehung zum Kompementsystem?
Mannanbindendes Lektin bindet an Mannosereste
Makrophage bindet
C1q
• …tritt schnell auf und hat den Sinn, Abwehrzellen
aus Arealen zu mobilisieren, wo sie nicht so
dringend gebraucht werden. Auch nach körperlicher
Anstrengung werden Granulozyten aus dem
terminalen Kapillarstrombett abgezogen und
vermehrt im peripheren Blut gefunden.
• Vermehrt reife Leukozyten
• Gegensatz: Produktionsleukozytose:
Linksverschiebung (vermehrt unreife Granulozyten)
Verteilungsleukozytose?
Regulation des
Temperaturreglers im
Hypothalamus durch
exogene Pyrogene (z.B.
Bakterienprodukte) oder
endogene Pyrogene
(Zytokine aus Makrophagen
(IL1, IL6, TNF, PgE2)
http://physio1.uthsc.edu:8080/cocoon/PageEdit/do
cuments/clients/blatteisc.interestImg
Wie und warum entsteht Fieber?
Effekt von Antigenpräsentation auf naive T-Zelle
Fehlende co-stimulatorische Signale Signal 1 + Signal 2
MHC
TCR
B7.1 or B7.2
CD28
DP (Double-positive) Thymozyten generiert im Thymuskortex
Selektion für TCR Spezifität durch Interaktion mit Peptid-MHC Komplex
auf kortikalen Thymus Epithelzellen (cTEC)
Positiv selektierte Thymozyten exprimieren CCR7 Single positive
(SP) Thymozyten
Angelockt von CCL18 und CCL21 von medullären TECs (mTECs)
Weitere Selektion: durch AIRE exprimierende mTECs autoreaktive
Zellen getötet
Wie reagieren Thymozyten auf AG-Präsentation durch thymische Epithelzellen?
Signal 1: TCR – Ag-MHC Komplex
Apoptose
Signal 3: negativ regulierende Signale:
CTLA-4, PD-1 u. Rez. CD86, PD-L1,
PD-L2 sowie IL10 u. TGFb
Signal 1+3 Apoptose/Anergie
Signal 1+2 Aktivierung
Wie reagieren T Zellen auf AG-Präsentation durch professionelle APC?
Effekt von Antigen Bindungsstärke
Th-Zelle produziert bei Aktivierung B-Zell
stimulierende Zytokine (IL4, IL5, IL6)
Differenzierung und Proliferation in
Richtung Antikörper-sezernierende
Plasmazelle
Aktivierte B-Zelle kann alternativ eine
memory B-Zelle werden.
B-Zell – Th-Zell Interaktion
Welche Konsequenz hat AG-Präsentation von B-Zellen zu Effektor T-Helfer Zellen?
Schutz des extrazellulären Raumes
Welche Konsequenz hat AG-Präsentation von Zielzellen zu zytotox. T-Zellen?
Extrazelluläre Pathogene erkannt von
- B-Zellen über spezifische Ag-Rez.
Endosomen
- DCs Internalisierung
Vesikulärer Raum T-Zellen
aktivieren befallene Zelle AK-
Produktion Phagozytose
extrazellulärer Pathogene
Endozytose extrazellulärer Pathogene
14. Schutz des extrazellulären
Raums durch Immunsystem ?
B-Zellen benötigen zur Antikörperproduktion die
Hilfe von T-Zellen
Signal 1 und Signal 2 (CD40-CD40L)
Wachsen der B-Zelle und Differenzierung in
Plasmazelle
Antikörperproduktion
B-Zellen in T-Zell-
zone d. Milz B-Zellproliferation Primärfokus
Auswandern in Primär-Follikel
Formierung v. Keimzentren
Wie werden B-Zellen zu AK-Produktion stimuliert?
Zusätzlich:
Fc Rezeptoren
Pathogen recognition
receptors: TLR 1-12
Komplement-
rezeptoren
Aktivierung von Rezeptoren nach Erkennung von Mikroben
Durch welche Rezeptoren erkennen Phagozyten Antigene?
Freiburg Klassifikation häufigster primärer Immundefekt (1:20000-
1:200000)
Pathogenese:
– Störungen d. T-Zell und B-Zell Differenzierung u. -
Funktion
Diagnostik:
– reduzierte Antikörperspiegel nach 2. LJ
– Hypogammaglobulinämie (2 von 3: IgM, IgG, IgA)
– Fehlende Isoagglutinine, schwache Impfantwort
Klinik:
– Lymphadenopathie u. Splenomegalie
– Infekte d. oberen Respirationstrakts (v.a.
enkapsulierte Pathogene (Pneumokokken, H.
influenzae, Meningokokken))
– Diarrhoe
– Autoimmunphänomene
15. Common variable Immunodeficieny (CVID)
• IVIG
– IgG Serumkonzentration > 5g/L
– Alle 3-4 Wochen
• Prophylaktische Antibiotikatherapie
Welche Therapieformen kennen Sie?
Paul Ehrlich: Immunsystem unterdrückt Wachstum von Tumoren …
andererseits würden Tumore mit hoher Frequenz vorkommen
Zentrale Thesen der Immunüber-wachungstheorien?
1. Antigenpräsentation über MHC-antigen Komplex und costimulatory molecules
2. Zytotoxische T-Zellen für Tumortötung verantwortlich
3. AK gegen Tumorantigene
4. Cancer immunoediting: Gleichgewicht zwischen Tumor- und Effektorzellen muß vorherschen, bei Ungleichgewicht Krebs
Welche Zelltypen/Mechanismen sind für Immunüberwachung verantwortlich?
Autoantigene, vor allem intrazelluläre Ag (dsDNA und SM Antigene sind
pathognonomisch) als Target in SLE, stimulieren B-Zellen
Aktivierung von autoreaktiven T- und B-Zellen Sekretion von Autoantikörpern
AK mediieren Gewebsschädigung
Zelltod positives Feediback da neue Autoantigene weitere B-Zellen rekrutieren
Autoantikörper bilden Immunkomplexe welche zu weiterem Gewebsschaden führen
17. SLE – immunologische Mechanismen?
• Anti-Sm: hauptsächlich IgG, auch IgM
• Anti-Sm, anti-RNP, anti-La und anti-DNA:
high levels of IgG1 und IgG3 Isotyp
Komplementaktivierung
• Low levels of IgG2 and IgG4
Eisenberg et al. JCI 1985
Antikörper Subklassen beim SLE?
Systemische Autoimmunerkrankung, Typ III Hypersensibilitätsreaktion – Immunkomplexvermittelt
Symptome:
Allgemeinsymtome: Müdigkeit, Fieber oder subfebrile Temperaturen (Erstsymptomatik)
Gelenke: Arthralgien, Arthritis, Luxations-arthropathien (schmerzhafte Verformung der Gelenke)
Hauterscheinungen: Schmetterlingserythem, disseminierte Exantheme, fleckig, gerötet, schuppig; Teleangiektasien, Hämorrhagien; diffuse Alopezie ohne Narben; Hämatoxylinkörperchen „wire-loop“; Mundschleimhautentzündungen;
Gefäße: Finger: Raynaud-Symptomatik, Mottenfraßnekrosen: Bei Kältereiz entsteht ein Gefäßspasmus
Niere: Glomerulonephritis, Lupusnephritis.
Myalgien
generalisierte Lymphknotenschwellung
neurologische/psychiatrische Symptome
Wodurch werden die vielfältigen klein. Symptome beim SLE erklärt?
Gill et al. Am Fam Physician 2003
1. ARA Kriterien: 4 der 11 wichtig 2. Labor:
Nachweis von Autoantikörpern
BSG u. APP erhöht,
Serumkomplement↓, Immunkomplexe,
Hypergammaglobulinämie,
Gerinnungsstörunge, Leberenzyme↑,
Kreatin, Harnstoff↑
Urin (Proteinurie,
Eryzylinder)
3. Sonstige Diagnostik Hautbiopsie
Epidermis: Hyperkeratose, Atrophie der Stachelzellschicht, Vakuolige
Basalzelldegeneration, Verdickte Basalmembran
Dermis: Perivaskuläres entzündliches Infiltrat (Monozyten, Lymphozyten)
Lupusband in dermo-epidermalen Junktionszone mittels Immunfluoreszenz
Nierenbiopsie
ZNS: EEG, MRT, CT, …
Lupusband
Diagnose des SLE?
• Kommensalismus:
– neutrale Weise des Zusammenlebens. Keine Abhängigkeit.
– Bsp: Bacteroides im Darm
• Wirt: stellt Environment zur Verfügung
• Bakterien: fermentieren verdaute Nahrung
• Mutualismus:
– Zusammenleben mit gegenseitiger Abhängigkeit.
– Bsp: Bacteroides im Rumen der Kuh
• Kuh: Environment
• Bakterien: spalten Zellulose u. Stärke Energiequelle
• Parasitismus:
– Mikroorganismus lebt im Wirt, sodass nur er profitiert.
– Bsp: Entamoeba histolytica
• Wirt: Environment
• Protozoen: Ulzerationen u. Dysenterie d. intestinalen Mukosa
18. Welche Interaktion zwischen Erreger und Wirt gibt es?
Suszeptibilität oder Empfänglichkeit: Grundsätzliche,
genetisch determinierte Eigenschaft einer Wirtsspezies
von einer bestimmten Spezies von pathogenen
Mikroorganismen infiziert und krank gemacht werden zu
können.
Empfindlichkeit – Gegenteil = Resistenz: Parameter, der
beschreibt, wieweit ein Individuum zu einer bestimmten
Zeit von einem bestimmten Mikroorganismus infiziert
werden kann. z.B.: Ein Mensch ist immer empfänglich für
Hepatitis B Viren, aber nach erfolgreicher Impfung ist er
nicht mehr empfindlich, sondern resistent.
Unterschied zwischen Suszeptibilität und Empfindlichkeit?
Inkubationszeit: Die Zeit zwischen Infektion und Auftreten von Symptomen
bzw. Ausbruch der Infektionskrankheit. Der Erreger ist vermehrt
nachweisbar und der Infizierte ist in der Inkubationszeit hoch infektiös!
Latenz: der Mikroorganismus befindet sich im Körper des Infizierten, ist
aber nicht nachweisbar. Unter Latenzzeit versteht man die Zeit
zwischen Infektion und Auftreten von Symptomen bzw. Ausbruch der
Infektionskrankheit, während der der Mikroorganismus nicht
nachweisbar – also latent – ist.
Zeit
Asymptom.
Phase
Klinische Symptome der
Infektionskrankheit
Inkubations-
zeit Akute Phase Latenzzeit
Klinische
Symptome
Unterschied zwischen Inkubationszeit und Latenz?
Virulenzfaktoren beschreiben Strategien der Mikroorganismen die Abwehr
des Wirtes zu umgehen oder unwirksam zu machen
Infektiosität: Maß für die Fähigkeit, einen Wirt zu besiedeln (abhängig von
seinem Rezeptorrepertoire) – Möglichkeit der Ansteckung (Contagiosität).
Invasivität: Fähigkeit sich auszubreiten. Geschieht u.a. durch die Hilfe von
sog. „Invasinen“, die von Bakterien gebildet werden: z.B. Hyaluronidase
(produziert von Streptokokken, Staphylokokken) – zerstört
Grundsubstanz vom Bindegewebe durch Depolymerisation von
Hyaluronsäure; Streptokinase (Streptokokken): bewirken verstärkte
Umwandlung von Plasminogen in Plasmin, das Fibrin abbaut – das
relative Fehlen von Fibrin am Infektionsort fördert eine erhöhte Diffusion
der infektiösen Bakterien. Kollagenase (Clostridium perfringens),
Neuraminidase (Vibrio cholerae) sind weitere Beispiele für Invasine.
Toxizität: Maß für die Gewebeschädigung, z.B. durch Toxine (Endo-
Exotoxine)
Wie werden Virulenzfaktoren definiert?
• Impfung: Applikation eines Impfstoffes mit Entwicklung
einer spezifischen Immunität
• Aktive Immunisierung (=Impfung)
– Eigene Antikörperproduktion
– Schutz nach Wochen
– Schutzdauer meist Jahre
– Meist immunologisches Gedächtnis
– Beispiele: Tetanus, Polio, Masern etc
• Passive Immunisierung (KEINE Impfung)
– Applikation präformierter Antikörper
– Sofortschutz nach Exposition
– Schutzdauer limitiert durch AK-Abbau
– Tetanus, Hepatitis A, Tollwut, Diphtherie
19. Was ist der Unterschied zwischen Impfung und Immunisierung?
Simultane Immunisierung (aktiv/passiv)
– Simultanapplikation von Antikörperpräparat und Impfstoff
– nur bei Totvakzinen möglich, Lebendimpfstoffe werden
inaktiviert
– verbindet Vorteile der aktiven und der passiven Immunisierung
– Beispiele: Tetanus-simultan, Tollwut-simultan
Was ist eine Simultanimmunisierung und gleichzeitig mit Lebendimpfstoff?
Aktiv-Passiv Immunisierung= Simultanimpfung
• hohes Fieber (über 38 °C)
• schwere Entzündung allgemeiner Natur hat (z.B. Schub einer
rheumatischen Erkrankung)
• nicht genau abgeklärte Erkrankung des Immunsystems (wenn die
Diagnose dann feststeht, wird eine Impfung in den meisten Fällen
möglich sein) – HIV!
• schwere Störung des blutbildenden/immunologischen Systems
(z.B kurz nach Chemotherapiezyklus)
• Medikamenteneinnahme, bei der Impfungen kontraindiziert ist (zB.
Kortison 20mg Kortison/d)
• Bei Immunsuppression: Lebendimpstoffe kontraindiziert:
– CD4<750/µL: Kinder 0-12 M
– CD4<500/µL: Kinder 1-5 Lj
– CD4<200/µL: Kinder >5Lj
Unter welchen immunolog. Bedingungen keine Lebendimpfung?
• Nur bei Totimpfstoffen
• Sollen die Quantität und Qualität d. Immunantwort verbessern
• Typische Adjuvantien: Aluminiumhydroxid (CAVE: Th2
Immunantwort)
• Neue Adjuvantien:
– MPL: Monophospharyl-Lipid A: fördert Th1
– MF59: Squalenderivate: fördert Th1
– AS02: (MPL+ QS21)
– Virosomen/Liposomen: Th1+Th2
– rCTB: orales Adjuvans (oraler Choleraimpfstoff)
• Zukünftige Adjuvantien:
– TLR- Agonisten
– Zytokine (IL-2, IL-15 etc)
Was sind Adjuvantien und wozu benötigt man sie?
Impfreaktion: (harmlose) Beschwerden, die im Rahmen
der Immunantwort vorkommen und keine pathologische
Bedeutung haben
Impfkomplikation: therapiebedürftig, bleibende Schäden
Unterschied zwischen Impfreaktion und Impfkomlikation?
Klinisches Stadium A
• Akutes retrovirales Syndrom, Asymptomatische HIV Infektion
• Persistierende generalisierte Lymphadenopathie (PGL)
Klinisches Stadium B
• Symptomatisches Stadium - aber weder Symptome des Stadiums A oder C
Beispiele: Vulvovaginale Candidose (therapieresistent,>1 Monat,), Orale Haarleukoplakie, Oropharyngeale Candidose,
Fieber, Diarrhoe etc. ohne spezifische Ursache, Zervikale Dysplasie/carcinoma in situ, – Bazilläre Angiomatose
Klinisches Stadium C
• Candidose (ösophageal, tracheal, bronchial)
• Kryptokokkose (extrapulmonal)
• Kryptosporidiose (intestinal, > 1 Monat)
• HIV Enzephalopathie
• Ulcerierender mukokutanene HSV (> 1 Monat)
• Kaposi Sarkom
• Lymphom (Burkitt, immunoblastisch, Primär ZNS)
• M. avium, M. kansasii (extrapulmonal)
• M. Tuberkulosis (pulmonal oder extrapulmonal)
• Pneumocystis carinii Pneumonie
• Toxoplasmose (zerebral)
• ZMV Organmanifestation (außer Leber, Milz, Lymphknoten)
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie
• etc
20. HIV Stadium C – typ. Haut und Schleimhauterkrankungen?
Highly active antiretroviral therapy
(HAART)
Kombinationstherapie aus min. 3
antiretrovirale Wirkstoffen
Effekt: Viruslast wird unter
Nachweisgrenze gedrückt, CD4
Zellwerte erhöht
Jedoch keine Elimination des HIV
Wirkstoffe:
Nukleosidische Reverse-
Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
Nicht-nukleosidische Reverse
Transkriptase Inhibitoren (NNRTI)
HIV-Proteaseinhibitoren (PI)
Entry-Inhibitoren
Fusions-Inhibitoren
Integrase Inhibitoren
Wie kann die HIV Erkrankung therapiert werden?
Bei Fragen… [email protected]