UNIVERSIDAD VERACRUZANAFACULTAD DE MEDICINA
CAMPUS MINATITLAN
ISRAEL MIJAIL PASCUAL TAPIA
CATEDRATICO: DR. NIKOS CHRISTO SECCHI NICOLAS
ACROMEGALIA Y GIGANTISMO
• Hormona del crecimiento
• 190 aminoacidos
• Secrecion celulas somatotropas
• Hipofisis anterior
Medicion:Vida media: 10 – 20 minAdulto secreta 400 ug/diaAdolescentes 700 ug/dia2ng por la mañana
La GHRH tiene union a la GH en un 50% de su totalidad
-Reducir oscilaciones de las concentraciones
- Prolonga la VM
2do lugar en frecuencia de adenomas hipofisarios
Acromegalia y gigantismo
Hipersecreción crónica de HG
Aumento niveles de IGF-1
•Hormona liberadora de GH: Union a receptores y activa AMPc que promueven la sintesis y liberacion de GH
•Bloqueada por somatostatina
•ADH y ACTH liberan GH al igual que TSH y GhRH (aumento de secrecion)
•Somatostatina: Inhibidor de la secrecion de GH, disminuye la produccion de AMPc, en celulas somatotropas.
•Relacion somatostatina con GH y GFI-1
El crecimiento excesivo de hueso
• Efectos perjudiciales y alza en los niveles de mortalidad
Rara vez por efectos ocupadores de espacio
Secrecion ectopica GHRH
Gangliocitomas GHRH y
adenomas de celulas
somatotropas
A y G son resultado
Hamartaoma hipotalamico secretor de
GHRH
En adultos la secreción de GH excesiva lleva a acromegalia
Crecimiento excesivo y anormal del hueso
Cráneo y mandíbula
La secreción de GH en la niñez conduce al gigantismo
Hipogonadismo relacionado, retraso del cierre epifisario y se combina con la secreción de IGF-1
Anatomía patológica• Adenomas de mas de 1 cm
• Alas laterales de la parte anterior de la hipófisis.
• Menos del 10% se Dx como microadenomas
• Histológicamente son dos tipos: escasamente o densamente granulados
• 15% de los tumores también contienen lactotropos.
Etiología y patogenia
Trastorno hipofisario primario
Mutación de proteína G
Producción excesiva de
AMPc
Mas de 1 cm de diámetro,
hiperplasia sola es muy rara
Regresión de la concentración de GH
después de la extirpación
Fisiopatología• Secreción aumentada y pulsátil, control anormal
• Numero, duración y amplitud de los episodios están aumentados
• No se observa el aumento repentino nocturno
• Se pierde la supresibilidad de la glucosa
• Falta la estimulación de GH por mediante hipoglucemia
TRH y GnRH pueden causar liberacion de GH, normalmente no lo hacen
Dopamina, bromocriptina y apomorfina causan supresión de GH
70 – 80% de los pacientes acromegalicos
• GH estimula cantidades excesivas de IGF-1
• Concentración plasmática aumentada (síntesis DNA, RNA y proteínas)
• Proliferación hueso, órganos y cartílagos
• Resistencia a la insulina e intolerancia a carbohidratos
Datos clínicos• Incidencia casi igual en ambos sexos
• Edad media de 40 años
• Síntomas aparecen 5 a 10 años antes de establecer el Dx
• Es un trastorno minusvalidante y desfigurante crónico
• Aumento de la morbilidad y mortalidad
Síntomas y signos
• Proliferación de tejido blando
• Agrandamiento de manos, pies y rasgos faciales toscos
• Aumento de sudoración, intolerancia al calor, piel grasosa, fatiga
• Engrosamiento de la bóveda craneal
• Aumento del tamaño de los senos frontales
• Agrandamiento de la nariz
• Prognatismo
• Dientes separados
• Hinchazón facial e infraorbitaria
•Extremidades grandes, gruesas, voluminosas y sudorosas
•Dedos romos
•Acantosis nigricans
•Dificultad al adquirir zapatos, guantes, anillos, etc.
•Hipertricosis en mujeres
Tiromegalia, agrandamiento
glándulas salivales
Compresión del túnel del carpo
ArtralgiasAgrandamiento no es detectable
clínicamente
Cardiomegalia
Intolerancia a la glucosa e
hiperinsulinismo
Cálculos renales por hipercalciuria
Hipogonadismo Hiperprolactinemia
Supresión de SHBG en varones 11 - 80 nmol/L (11
- 80 nmol/L)
ArtralgiasY
deformaciones
Tasa de mortalidad aumentada a los
45 años
Ateroesclerosis cardiovascular y cerebrovascular
Cáncer de colon
y enferme
dades respirat
oriaCronicidad
Datos de laboratorio
IGF-1
GH o-5 ng/mL
Glucosa posprandial
Fosfato sérico 2.4 – 4.1 mg/dL
Estudios de imagen
Diagnostico• Clínico
• Determinación de los niveles séricos de GH
• En ayuno basal: 1-5 ng/mL
• En mas del 90% de los pacientes es mayor a 10 ng/mL y varia de 5ng hasta 500 ng/mL
• Las mediciones únicas no son confiables, por la secreción episódica de GH
Supresión con glucosa
Prueba dinámica mas simple y especifica
En personas sanas, 100 mg de glucosa oral causa una reducción en una hora de GH a menos de 1 ng/mL
En acromegalicos, la concentración puede disminuir, aumentar o no mostrar cambio pero no disminuye como en personas sanas
Medición de IGF-1
Localización del tumor
Diagnostico diferencialOTRAS CAUSAS DE HIPERSECRECION DE IGF-1 Y GH
• Ansiedad• Ejercicio• Enfermedad aguda• IRC• Cirrosis• Inanición• Malnutrición• Anorexia• Diabetes mellitus tipo 1
Terapia con estrógeno
Los pacientes no presentan
manifestaciones clínicas por
exceso de GH
Supresibilidad anormal de GH
por glucosa
Estos estados no llevan a
incremento de IGF-1
Respuesta anormal de GH
por TRH
Testosterona y acetato de
medroxiprogesterona
SECRECION ECTOPICA DE GH O DE GHRH
Presencia de manifestaciones clínicas típicas de acromegalia
• Carcinoma pulmonar
• Tumores carcinoides
• Tumores de células de los islotes pancreáticos
• Pacientes con un tumor extrahipofisarios
• Pacientes con hiperplasia hipofisaria difuso
TRATAMIENTO
Prevenir complicaciones tardías
Reducir mortalidad
Suspender la
progresión del
trastorno
Extirpación o destrucción del tumor hipofisario
Reversión de la hipersecreción de GH
Mantenimiento de las funciones anterior y
posterior de la hipófisis
Se alcanzan mas en pacientes con tumores de
menor tamaño
En pacientes con tumores grandes se requieren
varias terapias
•Los criterios para una respuesta adecuada han ido cambiando
•Tasa de mortalidad alta en pacientes con mas de 2.5 ng/dL
•GH en ayuno menor a 1 ng/Dl
•GH suprimida con glucosa de 1 ng/dL o menos
• Tasa de éxito alta
• Reducción rápida de la concentración de GH
• Incidencia baja de hipopituitarismo postoperatorio
• Tasa de mortalidad quirúrgica baja
TRATAMIENTO QUIRURGICO
30 a 60% en aquellos con tumores grandes y con concentraciones de GH basal de 50 ng/dL
El índice de recurrencia es bajo 5% y las complicaciones quirúrgicas son de menos del 2%
TRATAMIENTO MEDICOAgonista de receptor de GH
Agonistas de la dopamina
Analogos de la somatostatina
ACETATO DE OCTREOTIDA
Fue la primera terapia medica eficaz para pacientes con acromegalia
Requería dosis altas del fármaco (100 -500 ug) cada 8 hrs
Ha quedado sustituido por los análogos de somatostatina de liberación sostenida que llegan a durar hasta un mes.
OCTREOTIDA (CRYOSTATIN, PROCLOSE)
• Solución inyectable
• Octreotide 1mg
• Vehículo cbp 5ml
• Acromegalias, tumores gastrointestinales (paliativo), VIPoma, insulinomas, diarrea refractaria a SIDA
Indicaciones
• Absorción rápida y completa tras la inyección• Unión a proteínas moderadas en
acromegalicos (45%) en sanos (65%)• Vida media SC 1.7 hrs e IV de 10 a 90 min• Efecto dura hasta 12 hrs• Eliminación por vía renal• Mecanismo: de accion: actua similar a la
somatostatina endogena, pero mas prolongada, suprime secrecion se serotonina y peptidos gastroenteropancreaticos, estimula la absorcion de liquidos, electrolitos, disminuye el flujo carcinoide, disminuye las concentraciones del metabolito de serotonina
Farmacocinética y farmacodinamia
•HipersensibilidadContraindicaciones
•No existen estudios en embarazadas, se desconoce si pasa a la leche materna•Calculos vesiculares (15 -30%) es recomendable valoraciones de imagenologia•Hipoglucemia en pacientes con insulinomas (inhibe HG y glucagon)
Precauciones generales
•Anorexia, nauseas, vomito, dolor abdominal, flatulencias, heces blandas y esteatorrea•Pancreatitis agudas en raros casos (suspension del farmaco)•Sensacion de ardor en el sitio de inyeccion, edema y eritema, no dura mas de 15 a 20 min•Frecuentes: arritmias, bradicardia, hiper e hipoglucemia
Reacciones adversas
• Agentes antidiabeticos, sulfonilureas, ciclosporinas, bromocriptina, interacción con el CYP450
Interacciones
• En ratones macho provoco aumento incidencia de sarcoma subcutáneo
• En ratones hembra endometriosis y alteraciones ováricas, perdida de peso
Precauciones mutagenicas o teratogenicas
• Ancianos: pueden tratarse por igual• Niños: No existe experiencia• Disfunción hepática: ajuste de dosis
(puede aumentar la VM del fármaco• Disfunción renal: No requiere ajuste en las
dosis
Administración y dosis
• Tolerancia SC de hasta 2000 ug• Un caso IV 1mg: dolor abdominal,
bradicardia leve, rubor facial, nauseas
Sobredosis
• Caja con 1, 4 y 6 frascos con ampula de 1mg/5mL
• Caja con un frasco ampula de 5.0 ml
Presentaciones
PEGVISOMANT
•Terapia medica mas reciente.
•Antagonista receptores de GH
•Dosis de 10 a 20mg/ 24hrs
•Administración SC
•Reduce concentración de FGI-1 en 90% de los pacientes
• Union a los receptores de GH, bloquea la unión e interfiere con la señal de transducción celular
Mecanismo de accion
• Acromegalia que no haya respondido a tratamiento quirurgico o radiacion
Indicaciones terapéuticas
• Inicial: 80 mg, continuar con 10 mg diario• Ajuste de dosis de acuerdo a los niveles
sericos de FGI-1 (CADA 4 -6 SEMANAS)• Incremento 5 mg/ día• Dosis maxima: 30 mg/dia
Posologia
• HipersensibilidadContraindicaciones
• No hay experiencia clinica en niños• Ajustar dosis insulina en diabeticos• Seguridad no establecida en IH e IR• Monitoreo niveles de FGI-1• Enzimas hepaticas 4-6 semanas por 6 meses• Uso me medios anticonceptivos
Advertencias y precauciones
• Diarrea• Estreñimiento• Nauseas• Vomito• Distension abdominal• Hematoma, gripa• Fatiga• Dolor y sensacion de calor en la zona de aplicacion
Reacciones adversas
RADIOTERAPIARadiación con supervoltaje convencional con dosis de 4500 a 5000 cGy
Exitosa en 60 a 80% de los pacientes, no debe usarse, las cifras de GH se normalizan muchos años después de la terapia
10 ng/mL de GH en pacientes a los 2 años y entre el 78 a 81% alcanzan esas cifras a los 5 y 10 años
Hipotiroidismo en 19% de los pacientes, hipoadrenalismo en 39% e hipogonadismo en 50 a 60%
Respuesta al tratamientoCese del
crecimiento oseo
Reduccion de la masa de tejido
blando en extremidades
Hinchazon facial, aumento
de energia
Cese de hipehirdrosis,
sensacion de calor y piel grasa
Cambios oseos generalmente no
muestran regresion
Cefalea, Sx tunel del carpo, artralgia y fotofobia cesan
Hiperinsulinemia, intoleracia a la
glucosa, hipercalciuria revierten
Reduccion de la mortalidad
SEGUIMIENTO DESPUES DEL TRATAMIENTO
Evaluacion de la secreción de GH, función de la adenohipofisis, reducción del tamaño del tumor
En pacientes con cirugía valorar a las 4-8 semanas después de la intervención
Quienes tienen hipersecreción persistente de GH mayor a 1ng/Dl, debe recibir terapia adicional con análogos de somatostatina
Cuantificaciones de niveles de GH y FGI-1
Aumentos de FGI-1 deben dar pie a MRI de la silla turca
BIBLIOGRAFIA1.- GREENSPAN, Endocrinologia Basica y Clinica David Gardner, Dolor Shoback Mc Graw Hill
2.- Fundamentos de Medicina, Endocrinologia, Arturo Orrego, Corporacion para investigaciones Biologicas.
3.- PLM 2012
POR SU ATENCION, GRACIAS!!