Actualités grippales - vaccination
Bruno LINA
Laboratoire de Virologie, IAI, CNR des virus respiratoires, HCL, & Virpath-CIRI, Inserm U1111, UMR 5308, ENS, UCBL,UDL, Lyon
Types, sub-types & lineages of human influenza viruses
Type B
H1N1 H2N2 H3N2 H?N?
Type C
Type A
Yamagata Victoria
Comment prédire l’évolution des virus influenza?
Bruno LINA
CNR des virus influenzae, HCL, Virpath, CIRI, U1111, UMR 5308, ENS, UCBL,
Lyon, France
Outil # 1: le calcul des distances antigéniques (D Smith, Nature 2003)
Synthèse # 1 • Les virus évoluent à de nombreuses positions
antigéniques, mais toutes ne se valent pas
• Cette évolution non-linéaire peut être analysée, mais pas encore prédite
• Les données sont utiles mais encor insuffisantes pour prédire l’évolution, il faut coupler cette analyse a celle de la variation du fitness.
1. Qu’est-ce qu’un modele d’étude du fitness?
2. Quelles données utiliser pour faire les prédictions?
Outil # 2: l’analyse du fitness viral (Luksza & Lassig, Nature 2014)
Comment réaliser une étude de fitness ?
0
1
temps
temps
fréqu
ence
fitne
ss
0 clade 1
clade 2
clade 2
clade 1
clade 1
clade 2
Marta Luksza & Michael Lässig
Les données fournies en temps réel permettent de mieux estimer
0
1
temps
temps
fréqu
ence
fitne
ss
0 clade 1
clade 2
clade 2
clade 1
clade 1
clade 2
Marta Luksza & Michael Lässig
Donc un modele d‘étude de firness doit intégrer de nombreuses données
Fitness models integrate data into predictions
genetic data tree data antigenic data epidemiogical data
fitness model
predictions of genetic evolution
predictions of antigenic evolution
Marta Luksza & Michael Lässig
viral haemagglutinin
viral epitopes human antibody
Quelles sont les données nécessaires pour réaliser cette étude?
Marta Luksza & Michael Lässig
Données utilisées pour les études de fitness
Les données phylogénétiques des HA
non-epitope mutations: decrease protein stability decrease fitness
epitope mutations: decrease binding affinity increase fitness
i
*
i
j
[M. Luksza and M.L. 2014 ]
Données Antigéniques
antibody dilution (titer)
vira
l is
olat
es
1 2 3 4 5
HI or neutralization tests measure binding affinity between virus and antibodies.
low titer high fitness
high titer low fitness
Données utilisées pour les études de fitness
Marta Luksza & Michael Lässig
Intégrer les données manquantes Active strain clades: Ferret antisera
time
Données utilisées pour les études de fitness
Marta Luksza & Michael Lässig
Qui parfois arrive a postériori
time
Active strain clades:
time
Ferret antisera
Données utilisées pour les études de fitness
Marta Luksza & Michael Lässig
Tree-based fitness inference
[M. Luksza and M.L. 2014; R. Neher et al. 2014 ]
Utiliser des analyses phyogénétiques intégrant les évolutions génétiques et leur rapidité d‘émergence pour étudier les croissances respectives des sous clades
rapid recent clade growth: high fitness
slow recent clade growth: low fitness
Données utilisées pour les études de fitness
Synthèse # 2 • Les virus évoluent en produisant des clades et sous-
clades génétiques, mais toutes ne se valent pas
• Cette évolution non-linéaire peut être analysée, mais pas encore prédite
• Les données peuvent prédire l’émergence du clade qui presente le meilleur fitness, il faut coupler cette analyse a celle de la variation antigénique.
Freq
uenc
y
Phase 2: Clade frequency prediction Prediction start date: February 28, 2013 Prediction period: one year
Mise en oeuvre de l‘outil prédiction pour le vaccine strain selection meeting
Marta Luksza & Michael Lässig
optimal strain
[M. Luksza and M.L. 2014]
actual or candidate strain
Phase 2: Prediction of vaccine efficacy Vaccine efficacy depends on antibody-antigen binding for the (predicted) circulating strains.
Exploitation possible de l‘outil prédiction pour le VSSM
Freq
uenc
y
Phase 2: Clade frequency prediction Prediction start date: February 28, 2014 Prediction period: one year
Predictions and vaccine strain selection
Marta Luksza & Michael Lässig
Phase 2: Clade frequency prediction Prediction start date: February 28, 2015 Prediction period: one year
Freq
uenc
y Mise en oeuvre de l‘outil prédiction pour le vaccine strain selection meeting
Marta Luksza & Michael Lässig
Phase 2: Clade frequency prediction Prediction start date: February 28, 2016 Prediction period: one year
Freq
uenc
y Mise en oeuvre de l‘outil prédiction pour le vaccine strain selection meeting
Marta Luksza & Michael Lässig
Réseau Sentinelles – prélèvements et détection virus grippaux
Saison 2016-2017
Taux de positivité S2017-01: 52,9% pos grippe (101/1 Cumul saison: 43,1% (648/1504)
Généralistes Pédiatres
NB: depuis S2017-01 un seul prélèvement par médecin par semaine
Répartition par type/sous-type/lignage
CNR (FN) S40/2016-S01/2017 -H3N2: 574 -H1N1pdm09: 3 -B-Yam: 2 (dont un retour Arabie Saoudite) -B-Vic: 1 (Sentinelles)
H3N2
H1N1pdm01
A nt
B-YAM
B-VIC
B nd
H3N2
H1N1pdm01
A nt
B-YAM
B-VIC
B nd
Sentinelles S40/2016-S01/2017 -H3N2: 605 -H1N1pdm09: 3 -A non sous-typé: 37 -B-Yam: 0 -B-Vic: 2 -B lignage non déterminé: 1
Caractérisation génétique
Tous les virus appartiennent au clade 3C2a comme souche vaccinale
majorité dans clade 3C2a1 (Gpe BOLZANO) Groupement géographique, mais pas de
groupement selon cas graves/vaccinés
Recommandation OMS pour choix vaccin : HongKong/4802/2014
A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-like virus B/Brisbane/60/2008-like virus (lineage B Victoria) B/Phuket/3073/2013-like virus (lineage B Yamagata)
Composition vaccinale 2016-17 (h nord)
Caractérisation antigénique et vaccination
Sérums de Furet - Londres
A/Tex/50/
12 A/Swit/97152
93/13 A/HK/5738/
14 A/Norway/46
6/14 A/HK/480
1/14 A/Sto/6/1
4 SOUCHES F8/14 F32/14 F30/14 F13/14 F12/15 F14/14 A/Texas/50/2012 OPE 2560 640 320 160 160 160 A/Texas/50/2012 MDCK 2560 640 320 320 160 320 A/Switz.9715293/2013 OPE 1280 2560 640 640 320 1280 A/Switz.9715293/2013 MDCK 160 1280 160 320 160 640 A/Hong-Kong/57382014 OPE 320 ≤80 640 640 640 160 A/Hong-Kong/5738/2014 MDCK 160 <80 320 320 320 160 A/Norway/466/2014 MDCK 160 NT 160 320 320 640 A/Hong-Kong/4801/2014 OPE 160 ≤80 320 320 640 160 A/Hong-Kong/4801/2014 MDCK 160 80 640 320 320 160 A/Stockholm/6/2014 OPE 320 640 160 320 <80 320 A/Stockholm/6/2014 MDCK 80 160 160 320 80 640 R.Unique A/Lyon/2207/2016 80 80 160 160 80 80 A/Lyon/2308/2016 40 80 160 160 160 320 A/Lyon/2345/2016 160 160 640 160 320 640 A/Lyon/2352/2016 80 80 320 80 160 320 A/Lyon/2365/2016 80 40 80 80 160 80 A/Lyon/2396/2016 320 160 640 160 320 640 A/Lyon/2397/2016 160 80 320 80 160 320 A/Lyon/2402/2016 80 40 160 40 80 80 A/Lyon/2419/2016 160 80 320 160 160 320 Hôpitaux A/Annonay/2555/2016 40 40 40 40 80 40
• Caractérisation antigénique par test d’IHA
EV dans les valeurs habituelles pour tous les groupes de patients EV supérieure à celle observée en 2014-2015 Cohérence avec analyses antigéniques des virus H3N2
Efficacité Vaccinale Données Sentinelles
Conclusions • Les épidémies a H3N2 vont poser de plus en plus de problèmes :
– Vieillissement de la population – Efficacité vaccinale médiocre chez les fragiles
• La prise en charge des épidémies de grippe doit comporter des temps
– Celui de la vaccination – Celui des mesures d’hygiène, de prévention et des traitements
• L’analyse des épidémies est de plus en plus fine mais de plus en plus difficiles a expliquer
– Les discours parasites simplistes vont se multiplier – On risque d’avoir l’impression de ré-inventer l’eau tiède chaque hiver
• On a besoin de meilleurs vaccins et de meilleurs antiviraux, mais ca ne veut pas dire qu’il ne faut pas utiliser ceux qu’on a déjà
• L’épidémie de grippe n’est pas une fatalité, on a celle qu’on mérite...
Immune responses to influenza viruses
•IgA: first line of defense in respiratory tract (prevent viral infection) Renegar et al 2004 • Mucosal T cell response Arulanandam et al 2001
Dendriticcells from A SmedSörensen
MHC class II (red) virus (green)
Cytokine release T help
B cells
CD4 T cells
Switch isotypique
IFNg, TNFa, IL-2, Chemokines, CD40L
Y Y Y Y Y
Systemic response (IgG, IgA)
Neutralization Inhibition Phagocytosis ADCC
Mucosal response (IgGIgA)
Virus elimination Control of the viral
infection
NK cells
CD8 cytotoxic T cells
Effector CD8 T cells
IFNg, TNFa, IL-2, Chemokines, CD40L
Killing of infectedcells
Y Y Y Y Y
Systemic response (IgG, IgA)
• IgA: first line of defense in respiratory tract (prevent viral infection) Renegar et al 2004
• Mucosal T cell response Arulanandam et al 2001
Neutralization Inhibition Phagocytosis ADCC
Mucosal response (IgG, IgA)
Cytokine release T help
Dendritic cells from A Smed Sörensen
MHC class II (red) virus (green)
B cells
NK cells
CD8 cytotoxic T cells
Switch isotypique
Effector CD8 T cells
IFNγ, TNFα, IL-2, Chemokines, CD40L
CD4 T cells IFNγ, TNFα, IL-2, Chemokines, CD40L
Fact #1: Immune responses to inactivated influenza vaccines is humoral
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Limits of the unlimited immune system in some key target groups
Pool of naive T and B cells
Memory cells
T or B cells Target groups:
oWithout immunological experience (or little)
oWith immunological experience (multiple infection/ multiple vaccination)
oWith long-term immunological experience but aged immune system
Conclusions
• Current vaccines (all formats) have strong limitations • We have a better understanding of the antigenic changes and immune
response to influenza exposition • Influenza vaccines must be improved • New vaccines must have a very high profile
– Safety – Immunogenicity – Long term protection
• Most likely, they should induced combined humoral and cellular response
• Very active field of research
Remerciements
• CNR Lyon & Paris: – Martine Valette (Lyon) – Vanessa Escuret (Lyon) – Maude Bouscambert (Lyon) – Jean Sebastien Casalegno (Lyon) – Vincent Enouf (Paris) – Sylvie Behilil (Paris) – Sylvie Van der Werf (Paris)
• Virpath team au CIRI – Manuel Rosa-Calatrava – Vincent Moules – Michele Ottmann
• WHO cc Londres – John Mc Cauley – Rod Daniels – Li Pu Yin
• Institute for Advance Study, Princetown – Marta Luksza
• Institute for Theoretical Physics Cologne – Michael Lässig