Actualización en PD-L1
Dr. F. Ignacio Aranda López
Hospital General U. de Alicante
110 Reunión de la SEAP/IAP-COMUNIDAD VALENCIANA H. Universitario de Elche, 17/11/2017
Sistema inmune y cáncer Más de 100 años de investigación
“Infiltrado linforeticular” Origen de cáncer en localizaciones con inflamación crónica
Rudolph Virchow (1821-1902)
…he thought that the infection he produced would have the side effect of shrinking the malignant tumor…
Peter Linsley
Descripción del primer receptor inhibidor “chekpoint”
Año 2002 primeros ensayos fase I con ipilimumab
Hanahan D. Cell, 2011
Vaso ateniente, figuras negras, s. V ane
Diciembre 2013
Inhibidoras
CPA/CTs CPA/CTs
CTLA-4
PD-1
PD-L1
B7.1
BTLA
LAG-3
HVEM
MHC
B7.1
PD-L2
B7.2
Activadoras
CD137
CD28
OX40
GITR
CD27
CD70
CD137L
GITRL
OX40L
B7.1
TCR
B7.2
MHC
T cell
Regulación de la activación del linfocito T
Pardoll DM. NRC 2012
Atezolizumab Durvalumab
Pembrolizumab Nivolumab
Mecanismos de expresión de PD-L1 por las CTs
Tasa de respuesta en CPCNP (Meta-análisis. Gandini S, 2016)
PD-L1 NEG.: 11% PD-L1 POS. : 29%
Keynote-024 305 pacientes CPCNP, estadio IV PD-L1 >50% SVG (6m) 80 vs 72% TR 45% vs 28%
Reck M, et al. NEJM 2016
PD-L1 y respuesta a pembrolizumab
Pembrolizumab (2015)
Primera línea ACA/CCG/CPCNP-NOS
avanzado o metastásico (con carbo y pemetrexed)
Segunda línea: CCE y no-CCE
avanzado o metastásico
PD-L1 (companion)
Si EGFR/ALK/ROS1 negativo y PD-L1 ≥50%
Si PD-L1 ≥1%
NCCN, 2017
Diagnóstico por favor
EGFR
ALK ROS1
PD-L1
Rápido, rápido…
¿Que técnica/Ac?
¿Cómo garantizar la calidad?
¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y
cuando?
¿Cómo debe informarse?
PD-L1
¿Que técnica/Ac?
¿Cómo garantizar la calidad?
¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y
cuando?
¿Cómo debe informarse?
PD-L1
Ac antiPD-L1 Anticuerpo Origen Prueba Fármaco
22C3 mouse Dako DAKO PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Assay
Pembrolizumab Companion, FDA
Melanoma (2014) CPCNP (2015) (CT) Ca cabeza y cuello (2016) Hodgkin (2017)
SP263 rabbit Ventana Ventana PD-L1 (SP263) Assay
Durvalumab (Complementary, FDA) Pembrolizumab (Companion)
Ca urotelial (CT y CI) (2017) CPCNP (CT)
28-8 rabbit Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Assay
Nivolumab Complementary, FDA
Melanoma (2014) CPCNP-nSC(2015) (CT) Hodgkin (2016) Ca cabeza y cuello (2016) Ca urotelial (2017) Ca colorrectal IMS (2017)
SP142 rabbit Ventana Ventana PD-L1 (SP142) Assay
Atezolizumab Complementary, FDA
Ca urotelial (CT y CI) (2016)
Estudio comparativo de Ac antiPD-L1: proyecto blueprint
• Estudio patrocinado por AACR, 4
compañías farmacéuticas, 2 compañías de IHQ (Ventana y Dako) y IASLC
• Evaluación de 4 anticuerpos • Conclusiones.
• Buena concordancia entre tres de los Acs (SP263, 22C3 Y 28-8)
• Resultado variable dependiente de los puntos de corte y metodología
• La utilidad de cada Ac deberá ser evaluada en función de su carácter predictivo
Ratcliffe MJ, et al. Clin Cancer Res 2017
Ratcliffe MJ, et al. Clin Cancer Res 2017
In conclusion, the concordance between the PD-L1 antibodies 22C3, 28-8 and SP263 is relatively good when evaluating lung cancers and suggests that any one of these assays may be sufficient as basis for decision on treatment with nivolumab, pembrolizumab, and durvalumab. The scoring of the pathologist presents an intrinsic source of error that should be considered especially at low PD-L1 scores.
Brumström H et al. Mod Pathol 2017
¿Que técnica/Ac?
¿Cómo garantizar la calidad?
¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y
cuando?
¿Cómo debe informarse?
PD-L1
Controles Guías y plataformas
Registro de resultados Programas de calidad
Corte % positivos
≥1% 28
≥5% 26
≥50% 13
Resultados (HGUA, n=150; 22C3)
Cooper, 2015 678 I-III 22C3 28 (1%)
7,4 (50%)
Sun, 2016 1070 I-IV 22C3 38 (1%)
6 (50%)
<1% 1-49% ≥50%
KEYNOTE-001 36,1 38,4 25,5
Aranda, FI et al. 72,0 14,7 13,3
¿Que técnica/Ac?
¿Cómo garantizar la calidad?
¿En qué muestras?
¿En qué pacientes y cuando?
¿Cómo debe informarse?
PD-L1
PD-L1: en qué material
– Tejido tumoral fijado en FNT e incluido en parafina
– Tejido archivado o fresco procedente de biopsias, escisiones o resecciones.
– Tumores primarios o metastásicos.
Muestras citológicas o tejido decalcificado (Bx hueso) no son aceptables (o con cautela) al no disponerse de estudios de validación.
¿Que técnica/Ac?
¿Cómo garantizar la calidad?
¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y
cuando?
¿Cómo debe informarse?
PD-L1
Biomarcador acompañante vs complementario
– El resultado ayuda en la evaluación del riesgo-beneficio
– No es necesario un documento guía
- Proporciona información que es esencial para la indicación del fármaco
- Documento guía aprobado por la FDA
Acompañante al diagnóstico
Complementario al diagnóstico
PD-L1
López Ríos REP, 2015
PD-L1
¿Que técnica/Ac?
¿Cómo garantizar la calidad?
¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y
cuando?
¿Cómo se debe valorar e informar?
PD-L1
Valoración de la tinción con PD-L1 en CPCNP (22C3 y SP263)
Tipo celular Células tumorales no necróticas
Localización celular Membrana
Patrón de tinción Total, parcial, basolateral, granular
Intensidad Cualquier nivel
Descripción % de células tumorales positivas en relación al total de células tumorales preservadas
Otros Indicar Ac y plataforma
Tasa de respuesta por % PD-L1 en CPCNP
Hellmann et al. ASCO 2016
Nivo+Ipilimumab
Nivolumab
PD-L1 alta expresión
Tinción debil (membrana), citoplasma
Tinción de histiocitos
Tinción de células inmunes en
interfase
Heterogeneidad tumoral
Baja expresión vs negativo
Problemas de interpretación
Pigmentos
PD-L1
Mujer, 54a BTB CCE Fumadora 40a/p
PD-L1
PD-L1 positivo (4%), baja expresión
PDL-1 negativo
PD-L1 negativo
PD-L1 negativo
Hombre 55a Fumador de 40 a/P CCE-Q pT2b pN0 cM0 Recaída al año
PD-L1
“Because PD-L1 heterogeneity may occur, scoring may be facilitated by dividing the slide into areas with equal amounts of ‘‘neoplastic cells’’ at low magnification, with evaluation of each area for percentage PD-L1 positivity. The percentage positivity from each area is then added, and divided by the total number of areas”. Recomendación PPS. En APLM, 2017
PDL-1 y pronóstico
IHQ PD-L1 y pronóstico CPCNP Autor n Estadio Ac % pos
(corte)
SV Tipo
Mu, 2011 109 I-III NR (IF)
53
(sc mediana)
menor CPCNP
Chen, 2012 120 I-III NR (PC)
56
(sc >2)
menor CPCNP
Velcheti, 2013 303 I-IV MIH1,5H1 25 menor CPCNP
Yang, 2014 163 I NR (PC) 40 (5%) mayor
No en SVG
ACA
Zhang, 2015 143 I-III SAB2900365 49
(sc 8)
menor ACA
Cooper, 2015 678 I-III 22C3 28 (1%)
7,4 (50%)
mayor en CCE
ns ACA
CPCNP
Yang, 2016 105 I NR (PC) 56 (5%) mayor CCE
Sun, 2016 1070 I-IV 22C3 38 (1%)
6 (50%)
menor SLE
ns SVG
CPCNP
Inamura,2016 268 I-IV E1L3N/TMA 1 (5%) menor SVG ACA
HR IC (95%) p
≥5% 116 vs 62 m 2,64 1,30-5,34 0,005
HGUA, CPCNP n=150 TMAs
Biomarcadores en inmunoterapia: futuro inmediato
Microambiente Nivel celular
RNA
Nivel transcripcional
Carga mutacional e identificación de
neoantígenos
NGS
Nivel genómico
PD-L1 en CTs e inflamatorias IHQ multitinción
Yarchoan M, et al. NRC, 2017
Correlación entre % de mutaciones somáticas y tasa de respuesta a bloqueo
Neoplasia Fármaco año Técnica/Ac
Melanoma Pembrolizumab Nivolumab
2014 2014
22C3 28-8
Complemen
CPCNP Pembrolizumab Nivolumab Atezolizumab Durvalumab
2015 2015 2016 2017
22C3/SP263 28-8 SP142 SP263
Companion Complemen Complemen Complemen
Tumores IMS Pembrolizumab 2017 IMS Companion
Ca renal Atezolizumab 2017 SP142 Companion
Ca urotelial Atezolizumab Durvalumab Nivolumab
2016 2017 2017
SP142 SP263 28-8
Complemen Complemen Complemen
Ca cabeza y cuello
Pembrolizumab Nivolumab
2016 2016
22C3 28-8
Complemen
L. Hodgkin Pembrolizumab 2017 22C3 Complemen
Diferentes fármacos Diferentes neoplasias
Diferentes contextos clínicos
Diferentes pautas de valoración
Escenario complejo
Hanahan D. Cell, 2011
Anti PD1 y antiPDL1