Liliana Alexandra Alves Gonçalves
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes
em medicamentos
Universidade Fernando Pessoa
Faculdade de Ciências da Saúde
Porto, 2016
Liliana Alexandra Alves Gonçalves
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes
em medicamentos
Universidade Fernando Pessoa
Faculdade de Ciências da Saúde
Porto, 2016
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes
em medicamentos
______________________________________ Liliana Alexandra Alves Gonçalves
Projeto de Pós Graduação apresentado à Universidade
Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção
do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas.
Orientador: Prof. Doutora Ana Cristina Mendes Ferreira
da Vinha
Co-orientador: Prof. Doutora Carla Sousa e Silva
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
RESUMO
Aditivos químicos têm como principal objetivo melhorar os produtos industrializados,
como fármacos, conferindo-lhes cor, aroma, textura, conservação, entre outros. Os
aditivos utilizados na indústria farmacêutica são denominados excipientes, completando
a massa ou o volume especificado no medicamento. São considerados substâncias
inativas, uma vez que não apresentam propriedades curativas ou preventivas de doenças
ou dos seus sintomas.
No âmbito deste trabalho, foi realizado uma revisão bibliográfica sobre os excipientes
naturais e sintéticos mais usados na indústria farmacêutica, agrupando-os mediante a
sua função específica. Assim, foi feita uma breve descrição sobre alguns dos excipientes
mais utilizados nas formulações farmacêuticas, nomeadamente os antioxidantes, os
corantes, os edulcorantes e os conservantes, que visam garantir a conservação do
produto em condições viáveis.
Uma vez que os excipientes são considerados substâncias inativas, são vistos como
inofensivos para a saúde. No entanto, é cada vez mais evidente que os excipientes não
são sempre inertes e podem apresentar riscos para o desenvolvimento de reações
alérgicas, podendo promover alterações mais prejudiciais.
As reações alérgicas associadas aos excipientes são consideradas raras, visto que são
incorporadas baixas concentrações destes em formulações farmacêuticas, tendo surgido,
no entanto, diversos casos associados aos diferentes excipientes anteriormente referidos.
Dependendo do excipiente e da sensibilidade do indivíduo, as alergias podem originar
dermatites de contacto, prurido, urticária, edema, reações anafiláticas, entre outros.
É importante salientar que o excesso de aditivos pode originar problemas de saúde,
normalmente em indivíduos suscetíveis e na população pediátrica, sendo necessário
aplicar cuidados adicionais que promovam uma maior vigilância e orientação no uso de
medicamentos.
Palavras-chave: Aditivos; excipientes; reações alérgicas; interações, corantes;
conservantes; antioxidantes; edulcorantes.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
II
ABSTRACT
The main purpose of the chemical additives is to improve the industrialized products
such as drugs, giving them colour, aroma, texture, conservation, among others. The
additives that are used in the pharmaceutical industry are called excipients and complete
the total mass or volume specified in the drug. Those are considered inactive substances
as they don’t possess healing or preventing properties of the diseases or their symptoms.
In this work, a review of the natural and synthetic excipients mostly used in the
pharmaceutical industry was done, grouping them according to their specific function.
Thus, some of the excipients widely used in the pharmaceutical formulations, such as
antioxidants, colorants, sweeteners and preservatives, which intend to guarantee the
product conservation in viable conditions, were briefly described.
Since the excipients are considered as inactive substances, they are regarded as
harmless. However, it is becoming evident that the excipients are not always inert and
consequently they can potentially lead to allergic reactions, with the possibility to
promote more severe alterations.
The allergic reactions that are linked to the excipients are scarce because low
concentrations are incorporated in the pharmaceutical formulations. Nevertheless,
several cases associated with the referred substances were identified. Depending on the
excipient and the sensibility of the individual, the allergies can lead to contact
dermatitis, prurience, urticaria, edema, anaphylactic reactions, among others.
It is important to point that the excess of additives can cause health problems, especially
in more susceptible individuals and in the paediatric population, as a result there is the
need to apply additional measures that promote more attention and orientation in the use
of drugs.
Keywords: additives, excipients, allergic reactions, interactions, colorants,
preservatives, antioxidants, sweeteners.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
III
DEDICATÓRIA
Ao meu avô
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
IV
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, pelo apoio, dedicação e amor incondicional, que não mediram esforços
para que eu chegasse até esta etapa da minha vida. A toda minha família, pelo carinho.
Aos amigos desta longa caminhada, que de alguma forma estiveram е estão próximos
de mim, fazendo esta vida valer cada vez mais а pena.
Agradeço à minha orientadora, Professora Doutora Ana Vinha, pela disponibilidade,
pela paciência, pelo suporte, orientação, críticas e sugestões no desenvolvimento deste
projeto de dissertação.
Agradeço á minha co-orientadora, Professora Doutora Carla Sousa e Silva, pela
colaboração, pela disponibilidade e apoio demonstrados, assim como pelas correções
prestadas durante todo o processo de elaboração.
A todos, sem exceção, o meu sincero agradecimento.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
V
ÍNDICE
ÍNDICE DE FIGURAS .............................................................................................. VII
ÍNDICE DE TABELAS ............................................................................................ VIII
1. INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 1
2. DESENVOLVIMENTO ............................................................................................. 4
2.1. História do medicamento ....................................................................................... 4
2.2. Excipientes ............................................................................................................. 5
2.2.1. Segurança ........................................................................................................ 8
2.3. CONSERVANTES ................................................................................................ 9
2.3.1. Parabenos ...................................................................................................... 10
2.3.2. Benzoato de sódio ......................................................................................... 10
2.3.3. Cloreto de benzalcónio .................................................................................. 10
2.3.4. Álcool benzílico ............................................................................................ 11
2.4. EDULCORANTES .............................................................................................. 11
2.4.1. Sorbitol .......................................................................................................... 13
2.4.2. Sacarina ......................................................................................................... 14
2.4.3. Aspartame...................................................................................................... 14
2.4.4. Ciclamato de sódio ........................................................................................ 16
2.4.5. Lactose .......................................................................................................... 16
2.5. CORANTES ........................................................................................................ 18
2.5.1. Tartrazina e amarelo crepúsculo ................................................................... 20
2.5.2. Eritrosina ....................................................................................................... 21
2.5.3. Vermelho de Carmim .................................................................................... 22
2.6. ANTIOXIDANTES ............................................................................................. 23
2.6.1. Sulfitos .......................................................................................................... 23
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
VI
3. ALERGIA ALIMENTAR ........................................................................................ 24
4. ALERGÉNIOS ALIMENTARES PRESENTES EM EXCIPIENTES ............... 28
4.1. CONSERVANTES .............................................................................................. 28
4.1.1. Parabenos ...................................................................................................... 29
4.1.2. Benzoato de sódio ......................................................................................... 30
4.1.3. Cloreto de benzalcónio .................................................................................. 30
4.1.4. Álcool benzílico ............................................................................................ 31
4.2. EDULCORANTES .............................................................................................. 32
4.2.1. Sorbitol .......................................................................................................... 32
4.2.2. Sacarina ......................................................................................................... 32
4.2.3. Aspartame...................................................................................................... 33
4.2.4. Ciclamato de sódio ........................................................................................ 33
4.2.5. Lactose .......................................................................................................... 34
4.3. CORANTES ........................................................................................................ 34
4.3.1. Amarelo tartrazina e crepúsculo .................................................................... 34
4.3.2. Eritrosina ....................................................................................................... 35
4.3.3. Vermelho de carmim ..................................................................................... 35
4.4. ANTIOXIDANTES ............................................................................................. 36
4.4.1. Sulfitos .......................................................................................................... 36
5. CONCLUSÃO ........................................................................................................... 38
6. BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................... 39
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
VII
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1 - Requisitos para o uso de excipientes em formulações farmacêuticas. ............ 5
Figura 2 - Estrutura química do sorbitol (C6H14O6). ...................................................... 13
Figura 3 - Estrutura química da sacarina (C7H5NO3S). .................................................. 14
Figura 4 - Estrutura química do aspartame (C14H18N2O5). ............................................. 15
Figura 5 - Estrutura química do ciclamato de sódio (Na(C6H11NHSO2O)). .................. 16
Figura 6 - Estrutura química da lactose (C12H22O11). ..................................................... 17
Figura 7 - Estrutura química da eritrosina (C20H6I4Na2O5). ........................................... 21
Figura 8 - Estrutura química do carmim (C14H7NaO7S). ............................................... 22
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
VIII
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1 - Exemplos de excipientes usados em formulações farmacêuticas. .................. 7
Tabela 2 - Poder adoçante cumulativo e sinérgico através da combinação de diferentes
edulcorantes. ................................................................................................................... 18
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
1
1. INTRODUÇÃO
Excipientes são substâncias químicas adicionadas intensionalmente às formulações
farmacêuticas, excluindo-se os fármacos, os quais garantem a estabilidade e as
propriedades biofarmacêuticas dos medicamentos, melhorando as características
organoléticas e, consequentemente, aumentando o grau de aceitação dos doentes (FDA,
2011).
Atualmente, os medicamentos utilizados pela população mundial constituem formas
farmacêuticas complexas, as quais contêm o princípio ativo (PA) e uma mistura de
diferentes excipientes. Estes excipientes são adicionados ao PA, para a obtenção de um
medicamento final, proporcionando um variado conjunto de funções. São muitas vezes
utilizados para completar o volume necessário às formas farmacêuticas finais,
promovendo em simultâneo a biodisponibilidade do PA e a sua absorção no organismo.
Além disso, permitem a garantia da segurança e a eficácia da formulação durante o
período do seu armazenamento e da sua utilização (Pifferi e Restani, 2003).
De acordo com muitos autores, os excipientes são ingredientes inativos, ou seja,
substâncias destituídas de poder terapêutico, usadas para assegurar a estabilidade e as
propriedades físico-químicas e organoléticas dos produtos farmacêuticos (Oliveira e
Storpirtis, 1999; Lucas et al., 2001; Asero, 2002). O termo excipiente vem da palavra
latina “excipiens”, que significa receber, para aglomerar, para tomar. Esta designação
refere-se a uma das propriedades de um excipiente, que é o de assegurar que um
medicamento tem o peso, consistência e volume necessários para uma correta
administração do PA ao doente (Asero, 2002).
Os excipientes farmacêuticos podem ter origem animal, vegetal, mineral ou sintética. Os
excipientes de medicamentos para uso interno podem ser: conservantes, corantes,
aromatizantes, edulcorantes, espessantes, emulsificantes, estabilizantes ou antioxidantes
(Robertson, 1999; Haywood e Glass, 2011). Atualmente, um excipiente deve ser
adicionado de modo adequado a uma forma farmacêutica para que possa ser
convenientemente administrada por via entérica, parentérica e tópica (Haywood e Glass,
2011).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
2
É também necessário ter em consideração a relação do peso que os excipientes têm na
formulação: como é geralmente maior que a quantidade de PA, existe a possibilidade de
provocar qualquer ação devido à sua massa. Tal como os princípios ativos, também os
excipientes apresentam a sua própria atividade termodinâmica que, embora baixa, pode
contribuir para reações que conduzem à degradação do medicamento, podendo também
ocorrer interações entre o próprio PA e o excipiente (Robertson, 1999).
A indústria farmacêutica usa milhares de excipientes. Num levantamento feito em
Inglaterra foram encontrados 3816 excipientes em 12132 medicamentos
comercializados. Graças aos excipientes, os remédios analisados apresentavam 710
cores, 896 sabores e 140 odores diferentes (Robertson, 1999).
A maioria dos excipientes é utilizada em concentrações baixas, por isso as reações
adversas são, normalmente, raras (Oliveira e Storpirtis, 1999). No entanto, mesmo
em pequenas quantidades, estas substâncias podem desencadear efeitos indesejáveis
por intolerância - mecanismo não imunológico que leva às reações anafiláticas e
idiossincrasias - ou alergia - mecanismo imunológico que pode resultar em
hipersensibilidade imediata ou tardia (Lucas et al., 2001). Na prática clínica
comumente essas reações são atribuídas, de forma equivocada, ao princípio ativo
do medicamento (Balbani et al., 2006).
Por esses motivos, as indústrias farmacêuticas são obrigadas a discriminar os
ingredientes inativos na bula dos medicamentos (Kumar et al., 1993). Todavia
muitos profissionais de saúdes não lêem a bula ou não têm noções sobre os
excipientes ao prescrever medicamentos. Este assunto tem aumentado o interesse
na área farmacêutica e médica visto que, na última década, estimou-se que cerca de
6% das crianças e 3% dos adultos sofreram de alergias induzidas por excipientes de
origem alimentar (O'Keefe et al., 2014). Muitas pessoas manifestam reações adversas a
algum alimento ou excipiente, não significando isso que são alérgicas aos mesmos
(Simonne e Gollub, 2012). A etiologia e o desenvolvimento de doenças alérgicas são
associados a uma interação entre a genética, o ambiente e outros fatores que dão origem
a diferentes fenótipos de alergias (Lopata e Jeebhay, 2013).
Pelos argumentos supracitados, este trabalho teve como objetivo principal
descrever as características e reações adversas a alguns dos excipientes mais usados
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
3
em formulações farmacêuticas.
Para cumprir os objetivos propostos, realizou-se uma revisão bibliográfica sobre o tema
supramencionado, tendo-se realizado uma pesquisa entre os meses de Janeiro de 2015 e
Janeiro de 2016, através das fontes de pesquisa científicas PubMed, Science Direct e b-
On e em motores de busca, tais como o Google Académico e o AltaVista Search. Os
critérios utilizados na seleção dos artigos resultantes da pesquisa científica foram: o
interesse para o tema, limitando a pesquisa para artigos científicos e estudos escritos em
inglês e português, com data de publicação de um período de 10 anos ou de anos
anteriores cujo conteúdo é relevante e ainda com evidências experimentais acerca do
tema.
De uma maneira geral, algumas das palavras-chave utilizadas para o desenvolvimento
deste trabalho foram: excipientes; interações; princípio ativo; compostos naturais e
sintéticos; reações alérgicas.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
4
2. DESENVOLVIMENTO
2.1. História do medicamento
A origem e o desenvolvimento dos medicamentos reportam ao início da civilização
humana. De facto, segundo relatos históricos, o recurso ao uso dos medicamentos
visava curas religiosas e espirituais, para além dos fins terapêuticos. Inicialmente, os
medicamentos eram obtidos apenas de produtos vegetais, maioritariamente plantas,
sendo posteriormente completados com materiais animais e/ou minerais. É expectável
que estes medicamentos tenham sido descobertos através de uma combinação de
tentativa e erro, em conjunto com a observação das reações humanas e animais após a
administração dos mesmos. Estes medicamentos tradicionais foram os únicos
tratamentos disponíveis até ao final do ano de 1800. Porém, no decurso das décadas
posteriores, os medicamentos desenvolvidos com recurso a técnicas científicas foram
cada vez mais complexos.
Após a I guerra mundial, em 1918, surgiu a indústria farmacêutica moderna, que
estabeleceu normas científicas específicas para a investigação e desenvolvimento dos
medicamentos. Nesta altura, a descoberta de novos medicamentos era baseada na
seleção de produtos naturais, particularmente princípios ativos isolados de plantas
medicinais (Veronese e Pasut, 2005; Kadajji e Betageri, 2011).
Em Portugal, o medicamento foi definido no Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de
Agosto, ponto 1, alínea d), como “toda a substância ou associação de substâncias
apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em seres
humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser
humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou, exercendo uma ação
farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções
fisiológicas”.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
5
2.2. Excipientes
Os excipientes são substâncias incorporadas no fármaco, sendo estes desprovidos de
actividade farmacológica. Na formulação farmacêutica, a adição dos excipientes ao
princípio ativo tem como objetivo facilitar o processo de fabrico, estabilidade,
biodisponibilidade e aceitação do fármaco em questão pelo paciente (Kelso, 2014).
Atualmente, a sua incorporação em formulações farmacêuticas deve garantir, tal como
as substâncias ativas, segurança, funcionalidade e qualidade, como mostra a Figura 1.
Figura 1 - Requisitos para o uso de excipientes em formulações farmacêuticas
(adaptado de Pifferi e Restani, 2003).
Segundo Rios (2006) as características ideais para a aplicação de um determinado
excipiente num fármaco incluem certos fatores relevantes, tais como:
- ser inerte;
- não apresentar toxicidade;
- apresentar compatibilidade com outros excipientes e com os fármacos;
- ter alta capacidade para compressão;
- possuir elevada fluidez;
- ter elevada disponibilidade;
- ter custos moderados;
- ser fácil de armazenar;
- apresentar características reprodutíveis lote a lote.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
6
Estes fatores supracitados devem ser criteriosamente estudados durante o
desenvolvimento do fármaco para a obtenção de uma fórmula farmacêutica estável e
que, ao ser administrada, apresente biodisponibilidade e ação farmacológica desejada e
segura (Banakar,1992; Pifferi e Restani, 2003).
Assim, torna-se correto afirmar que a parte mais importante de um medicamento, em
termos de volume total da formulação, é constituída pelos seus excipientes, que têm as
funções importantes de garantir a dose, a estabilidade e biodisponibilidade do princípio
ativo.
As substâncias utilizadas como excipientes devem apresentar as características exigidas
pela sua função, mas como acontece com qualquer substância administrada, devem
também corresponder aos requisitos de segurança exigidos. De facto, no passado, a
importância de se avaliar os possíveis efeitos adversos dos excipientes foi subestimada,
pois a sua inércia e inocuidade foram consideradas como garantidas. A toxicidade dos
excipientes farmacêuticos não é simples por várias razões, entre as quais, o grande
número de substâncias existentes no mercado e a diversidade dos seus perfis químicos,
das suas fontes, das suas funções técnicas, e da presença de produtos secundários ou de
impurezas, que podem ser as verdadeiras causas de efeitos adversos (Villanova e Sá,
2010; García-Arieta, 2014).
O tradicional conceito de excipiente tem vindo a sofrer uma grande evolução. Sabe-se
atualmente que o comportamento da forma farmacêutica é dependente das variáveis do
processo produtivo, da interação entre os excipientes, e do impacto dos mesmos sobre o
princípio ativo e a forma farmacêutica. Assim, os excipientes que eram anteriormente
vistos como simples substâncias facilitadoras da administração e estabilizadoras da
preparação, são considerados constituintes essenciais que garantem o desempenho, a
segurança do medicamento e a obtenção do efeito terapêutico, devendo ser, portanto,
objetos de importantes considerações durante a fase de pré- formulação (Villanova e Sá,
2009).
As alterações no processo produtivo, por exemplo, uma mudança numa mistura de
excipientes, podem resultar numa diferente biodisponibilidade do princípio ativo e
atingir níveis moderadamente tóxicos (Constatinides et al., 2008). Alguns fatores
puderam contribuir para a evolução do conceito e a regulamentação dos excipientes,
dentre eles a instituição de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos,
criação de seções específicas para excipientes em Farmacopeias, inclusão de
monografias no National Formulary, divisão especial de monografias na The United
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
7
States Pharmacopeia e elaboração do Handbook of Pharmaceutical Excipients (Costa e
Lobo, 2001; Constatinides et al., 2008).
Tem vindo a existir um grande interesse na harmonização internacional dos padrões
aplicados aos excipientes. Isso deve-se ao facto da indústria farmacêutica ser
multifuncional, visto que as grandes companhias estão instaladas em vários pontos do
globo e os seus produtos são vendidos em todo o mundo e, em geral, a aprovação desses
produtos precisa de ser feita em cada um dos países (Ansel et al., 2000; De Merilis et
al., 2009).
Por outro lado, a indústria farmacêutica tornou-se mais interessada na produção rápida e
de baixo custo, utilizando novos processos tecnológicos na elaboração dos fármacos,
como compressão direta, encapsulamento automático e revestimento com polímeros
para comprimidos e cápsulas. Os excipientes funcionais foram exigidos para que esses
progressos apresentassem êxito. Palavras como dissolução, desintegração e
biodisponibilidade, começaram a ganhar proeminência e significados relevantes.
A Tabela 1 exemplifica alguns dos excipientes alimentares mais utilizados e as funções
dos mesmos nos fármacos.
Tabela 1 - Exemplos de excipientes usados em formulações farmacêuticas (adaptado de
García-Arieta, 2014).
Excipientes Função
Metilparabeno Conservante antifúngico
Propilparabeno Conservante antifúngico
Amarelo de tartrazina Corante
Sulfitos em geral Antioxidante
Benzoato de sódio Conservante antifúngico
Lactose Edulcorante
Cloreto de Benzalcónio Conservante antimicrobiano
Sorbitol Edulcorante
Álcool benzílico Conservante antimicrobiano
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
8
2.2.1. Segurança
A segurança dos excipientes para utilização em medicamentos está relacionada com as
interações físicas e químicas e com a toxicidade dos mesmos (Pessanha et al., 2012).
Apesar de possuir baixa reatividade, os excipientes têm a capacidade de iniciar,
propagar ou participar em interações físicas ou reações químicas, que podem levar à
desestabilização da forma farmacêutica ou degradação do fármaco. Essas podem
acontecer entre os excipientes e o fármaco, ou entre os demais excipientes da
formulação, causando redução da qualidade e perda da eficácia do medicamento
(Villanova e Sá, 2009).
Pode ser destacada a presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpénicos em
flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (e.g. EDTA) ou
substâncias redutoras (e.g. lactose) como possíveis promotores de reações. Inúmeros
excipientes possuem na sua estrutura química centros quirais (e.g. amido e celulose) que
podem interagir com fármacos racémicos. A presença de grupos funcionais nos
excipientes, como carboxilos, sulfitos, aminas, álcoois, ésteres e fenóis são propensos a
desencadear reações de oxidação, por transferência de eletrões. Também Waterman et
al. (2002) sugeriram que a presença de peróxidos em excipientes pode ser uma das
principais causas de oxidação em formulações farmacêuticas.
Os considerados “novos excipientes”, são novas entidades químicas, submetidos a testes
toxicológicos e farmacocinéticos. Neste contexto, a avaliação farmacocinética deve ser
feita quer em humanos quer em animais, determinando alguns dos parâmetros
principais, tais como o volume de distribuição, tempo de semi-vida e biodisponibilidade
(Loftsson, 2015).
A nível toxicológico, a avaliação torna-se mais complexa, na medida em que existe um
grande número de substâncias no mercado, com elevada diversidade química, sendo que
a possível presença de contaminantes pode ser determinante para uma reação alérgica
(Pifferi e Restani, 2003).
Além disso, os excipientes podem ser compostos por alimentos ou substâncias
derivadas de alimentos, aumentando assim a probabilidade de ocorrência de alergias
alimentares (Kelso, 2014), como será discutido posteriormente. Estes aditivos
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
9
alimentares influenciam positivamente a estabilidade, a uniformidade, a durabilidade e a
palatabilidade de muitos fármacos (Stefani et al., 2009).
Este tipo de excipiente contém naturalmente alérgenos, como por exemplo, leite e
derivados, ovo, amendoim ou soja. Desta forma, indivíduos com alergias alimentares
comprovadas devem ter especial atenção às formulações farmacêuticas que tenham
estes aditivos (Sakai et al., 2013).
De uma maneira geral, os excipientes vulgarmente incorporados nas formulações
farmacêuticas, isentos de poder terapêutico, incluem os conservantes, corantes,
aromatizantes, edulcorantes, antioxidantes, entre outros, que serão abordados
posteriormente. Uma vez que alguns dos excipientes utilizados não são
obrigatoriamente descritos, e que diversos consumidores adquirem este tipo de
medicamentos em locais sem aconselhamento farmacêutico, é importante perceber até
que ponto as informações contidas nas respetivas bulas são suficientes e vão ao
encontro do que é legalmente estipulado. É também importante conhecer o grupo
populacional para o qual se destina o excipiente, bem como a sua condição clínica
(Crowley e Martini, 2007). Os excipientes devem desta forma, ser não-tóxicos e
compatíveis com a formulação, para assim permanecerem estáveis durante toda a sua
vida útil (Diretiva, 2003; Gad, 2008).
2.3. CONSERVANTES
Conservantes são substâncias químicas, cuja principal função visa inibir o crescimento
de microrganismos, aumentando a conservação de um determinado produto, evitando
deteriorações causadas por bactérias, fungos e leveduras. Eles podem ter atividade
bacteriostática e/ou fungistática. O primeiro aspeto a ser considerado na escolha do
conservante é a regulamentação do uso de substâncias de ação conservante permitidas,
uma vez que é de caráter eliminatório. Ou seja, de forma muito resumida, os
conservantes podem ser definidos como substâncias que aumentam a duração dos
alimentos e de medicamentos, controlando o crescimento de microrganismos (Haywood
e Glass, 2011).
De um modo geral, os conservantes são usados em preparações líquidas e semi-sólidas
para prevenção do crescimento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e
bactérias). Exemplos de (i) anti-fúngicos: ácido benzóico, benzoato de sódio,
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
10
butilparabeno, metilparabeno (Nipagin
), propilparabeno (Nipasol
), etilparabeno,
propionato de sódio; (ii) anti-bacterianos: cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio,
álcool benzílico, cloreto de cetilpiridíneo, clorobutanol, fenol.
Destacam-se neste grupo os parabenos, como por exemplo o metilparabeno e o
propilparabeno, usualmente utilizados pelas indústrias farmacêutica, alimentar e
cosmética.
2.3.1. Parabenos
Os parabenos são antimicrobianos de largo espectro, hidrossolúveis, insípidos, incolores
e inodoros (Soni et al., 2001). Com tais características, são largamente utilizados na
formulação de fármacos. As concentrações dos parabenos nos medicamentos são
variáveis, no entanto, raramente ultrapassam o 1%. Os parabenos são parcialmente
metabolizados a ácido p-hidroxibenzóico, cuja estrutura química é similar à do ácido
acetilsalicílico (Soni et al., 2001; Barbaud, 1995). Balbani e colaboradores (2006)
analisaram as fórmulas de diversos medicamentos e observaram que 45,2% continham
metilparabeno e, 35,6%, propilparabeno.
2.3.2. Benzoato de sódio
O benzoato de sódio é utilizado como agente antimicrobiano, agente flavorizante e
adjuvante. Nas indústrias alimentares é incorporado em alimentos e bebidas, como
margarinas, molhos, gelatinas, refrigerantes, sumos de frutas, licores ou conservas,
como agente preservante. Na indústria farmacêutica é mais utilizado em preparações
líquidas, como os xaropes. É um conservante antifúngico, usado em diversas
formulações pediátricas, em combinação com o paracetamol. Está relacionado com o
aparecimento de erupções cutâneas, como urticária, eczema atópico, dermatites de
contacto e alguns casos de reações anafiláticas (Silva et al., 2008).
2.3.3. Cloreto de benzalcónio
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
11
O cloreto de benzalcónio (cloreto de alquil dimetil benzil amónio) é um sal, facilmente
solúvel em água, álcool e acetona, que funciona como agente de tensão superficial para
aumentar o contato nitrogenoso e catiónico. Pertence ao grupo dos compostos de
amónio quaternários. O cloreto de benzalcónio é muito usado em descongestionantes
nasais e em soluções oftálmicas (De Saint et al., 1999). Também são usados como
antisséticos, espermicidas e bactericidas. O consumo deste conservante pode causar
diminuição da função pulmonar, reações de hipersensibilidade em pacientes asmáticos e
pode agravar a rinite medicamentosa causada por descongestionantes nasais (Silva et
al., 2008).
2.3.4. Álcool benzílico
O álcool benzílico é um conservante que compõe soluções, cosméticos e medicamentos
injetáveis. Além das suas características antibacterianas e antifúngicas, Jacob e Militello
(2007) relataram que, em altas concentrações, este composto pode ser usado como
anestésico e antipruriginoso. Normalmente, o álcool benzílico é oxidado a ácido
benzóico, conjugando-se com a glicina no fígado e posteriormente é excretado na forma
de ácido pela urina (Hall et al., 2004). É normalmente incorporado como conservante
associado a um aumento da preservação em diversas soluções e injetáveis.
2.4. EDULCORANTES
Os edulcorantes ou adoçantes são substâncias com pouco ou até inexistente valor
energético, que proporcionam um sabor doce ao produto que os contém. A utilização de
edulcorantes em substituição da sacarose (açúcar corrente) deve-se normalmente ao
objetivo de produzir alimentos, bebidas ou até formulações farmacêuticas com aporte
energético reduzido, uma vez que o poder adoçante dos mesmos pode ser entre 150 e
600 vezes superior ao da sacarose e, consequentemente, a quantidade utilizada muito
inferior. Quimicamente, os edulcorantes são descritos como substâncias orgânicas
artificiais, não glicídicas, no entanto, podem ser classificados de formas diferentes,
dependendo essencialmente da sua origem, diferenciando-se em naturais ou sintéticos
(Carvalho, 2005).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
12
Segundo Patel et al. (2011), os profissionais de saúde já distinguem os açúcares naturais
intrínsecos, ou seja, os açúcares presentes nas frutas e produtos hortícolas de sabor doce,
dos adicionados, pela via extrínseca, como sacarose, mel, glucose, entre outros
(Echavarría-Almeida e Velasco-González, 2011). O açúcar, a que os químicos chamam
sacarose refinada, é justamente o açúcar mais nocivo para a saúde humana (Steiner,
1986; Schaefer et al., 2009; Patel et al., 2011). De facto, o processo de refinação e
purificação promove a perda de alguns dos seus nutrientes, como proteínas, sais
minerais e vitaminas. Paradoxalmente, apesar do aparecimento de novos produtos de
substituição, o uso do açúcar branco cristalizado perdura e nos países industrializados, o
consumo de sacarose é cada vez mais utilizada na formulação de novos produtos, quer
pela indústria alimentar, quer pela indústria farmacêutica (Patel et al., 2011).
As mudanças nos padrões nutricionais, resultantes de modificações na estrutura da dieta
dos indivíduos, ocorridas durante as últimas décadas, resultaram na chamada “dieta
ocidental” caracterizada pelo alto consumo de gorduras, açúcar e alimentos refinados.
As modificações na dieta ocorreram de forma lenta e gradual nos Estados Unidos e
Europa, mas nos países em desenvolvimento têm sido significativamente mais rápidas.
Como consequência, há o aparecimento de uma população com excesso de peso, o que
favorece o aparecimento de doenças, que vão desde dificuldades respiratórias,
problemas dermatológicos e distúrbios do aparelho locomotor, até às potencialmente
letais, como patologias cardiovasculares, diabetes e alguns tipos de cancro (Tappy et al.,
2010; Yang et al., 2014).
Assim, os edulcorantes são muito utilizados como excipientes farmacêuticos,
principalmente em medicamentos líquidos e mastigáveis, cujo sabor é habitualmente
desagradável e, por vezes, o mesmo fármaco tem de ter incluída uma combinação de
diferentes adoçantes para contornar o amargor dos mesmos. Os edulcorantes mais
usados pela indústria farmacêutica são a sacarose (Echavarría-Almeida e Velasco-
González, 2011) e os seus substitutos artificiais, tais como sorbitol, sacarina, ciclamato,
aspartame e lactose (Sasaki et al., 2002; Serbai et al., 2014). Na indústria farmacêutica,
estes são integrados nas formulações de modo a mascarar o sabor desagradável dos
fármacos, permitindo uma maior aceitabilidade do consumidor (Honorato e
Nascimento, 2011). Assim, de uma forma muito breve, referenciar-se-á cada um deles.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
13
2.4.1. Sorbitol
O sorbitol (D-glucitol, D-sorbitol, D-glucose) é um poliol (álcool de açúcar) descoberto
em 1872 (Nezzal et al., 2009) (Figura 2). Pode ser encontrado de forma natural numa
ampla variedade de plantas, tais como frutas, vegetais e algas e é usado como um
substituto alimentar em inúmeros géneros alimentícios, essencialmente devido ao poder
cariogénico de outras substâncias, como a sacarose (Akinterinwa et al., 2008; Patra et
al., 2009). É considerado um poliálcool isomérico ao manitol, absorvido pelo trato
gastrointestinal e, posteriormente, metabolizado em frutose e glicose no fígado (Araújo
e Borin, 2012).
Figura 2 - Estrutura química do sorbitol (C6H14O6).
Quimicamente, este composto apresenta elevada resistência aos processos térmicos,
mantendo-se estável e sem perder as suas capacidades edulcorantes durante o
aquecimento, evaporação e cozimento (Teixeira et al., 2011). Por esses mesmos
motivos, este edulcorante é muito utilizado pela tecnologia farmacêutica. Exemplos do
seu uso incluem o Toctino (cápsulas), o Prospantus (solução oral) e o Bromax
(xarope) (Infarmed). Vulgarmente, a sua incorporação é corrente em formulações
pediátricas, tais como, suspensões de paracetamol ou formulações efervescentes (Silva
et al., 2008).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
14
2.4.2. Sacarina
A sacarina (Figura 3) é um edulcorante sintético antigo, dos primeiros a ser utilizado
pelas indústrias. Descoberta em 1878, caracteriza-se quimicamente como uma imida o-
sulfobenzóica, com uma estrutura química C7H5NO3S, não calórica, 300 vezes mais
doce que a sacarose (Araújo e Borin, 2012).
Figura 3 - Estrutura química da sacarina (C7H5NO3S).
A sacarina, como edulcorante sintético, tem levantado muita controvérsia no que se
refere à sua ingestão. É uma substância artificial, derivada do petróleo, frequentemente
usada como adoçante não-calórico. De facto, a sacarina não é metabolizada e é
excretada sem ocorrerem alterações no metabolismo bioquímico. Apresenta duas
grandes vantagens, o seu baixo teor de calorias e a sua incorporação em preparações
sólidas e líquidas (Araújo e Borin, 2012), no entanto, Giannuzzi e Ortiz (1995)
caracterizaram uma impureza produzida na síntese da sacarina, a α-toluenosulfonamida,
que manifesta toxicidade. No entanto, a sua aplicação em formulações alimentares e
farmacêuticas ainda está vigente, após aprovação pela Food and Agriculture
Organization (FAO). Como excipiente farmacêutico, está descrita em fármacos como
Bisodol (comprimidos mastigáveis), Dioralyte (solução oral) e Evertine (xarope)
(Infarmed).
2.4.3. Aspartame
Quimicamente, o aspartame, comercialmente conhecido como “Equal”, é N-L-alfa-
aspartil-L-fenilalanina-1-metil-éster (Figura 4), um dipéptido esterificado sintético,
constituído pelos aminoácidos ácido aspártico e fenilalanina, ligados ao metanol (Rosso
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
15
et al., 2005). Com um poder adoçante de aproximadamente 200 vezes superior ao da
sacarose, o aspartame contém um sabor residual considerado menos apelativo que o
originado pelo ciclamato e pela sacarina. Homler (1988) num estudo recorrendo a uma
análise descritiva quantitativa sobre equivalência de doçura de uma solução de sacarose
a 10%, verificou que o aspartame foi o edulcorante com atributos mais próximos dos
valores padrão. Curiosamente, este composto foi descoberto ao acaso, em 1965, por
James Schlatter após uma tentativa de encontrar um medicamento para o tratamento de
úlceras, no entanto, o seu uso só foi autorizado pela FDA em 1981. O seu uso tornou-se
recorrente na indústria alimentar, para a elaboração de produtos light (Freitas e Araújo,
2010).
Figura 4 - Estrutura química do aspartame (C14H18N2O5).
O aspartame, após a sua ingestão, separa-se nos seus três constituintes originais:
fenilalanina, ácido aspártico e metanol. Os três elementos são processados pelo
organismo da mesma forma, como se fossem provenientes de alimentos naturais.
Embora possa ser consumido por diabéticos, os portadores de fenilcetonúria (doença
genética que altera o metabolismo da fenilalanina), não podem ingerir este edulcorante
(Freitas e Araújo, 2010). A sua aplicação corrente é limitada pela sua instabilidade em
condições ácidas e de processamento térmico. Apesar do aspartame não resistir a altas
temperaturas, a diminuição do seu poder edulcorante pode ser controlada, regulando
alguns parâmetros industriais. Muitas formulações farmacêuticas integram o aspartame,
tais como o Bromax (xarope), Dormidina (pó efervescente) e Glucosamina (pó
para solução oral) (Infarmed).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
16
2.4.4. Ciclamato de sódio
Atualmente o ciclamato ou N-ciclo-hexil-sulfamato de sódio constitui um dos
edulcorantes intensos mais consumidos na União Europeia. O ciclamato de sódio,
descoberto em 1937, pelo químico Michael Sveda (Fatibello-Filho et al., 1996), é um
adoçante artificial, apresentando-se sob a forma de pó branco, cristalino, inodoro e com
poder adoçante 30 vezes superior ao da sacarose. Embora o seu poder edulcorante seja
inferior aos anteriormente referidos, este composto tem como principal vantagem o
facto de ser bastante estável a altas e baixas temperaturas (Medeiros et al., 2008).
O seu uso é normalmente conjugado com a sacarina, em produtos dietéticos, pois possui
a capacidade de mascarar o sabor amargo residual deixado pela sacarina (Camargo e
Toledo, 2006). No entanto, de todas as categorias alimentares aprovadas para a
incorporação de ciclamato e outros edulcorantes intensos, os adoçantes de mesa são a
única categoria para a qual não existe um limite máximo de utilização, nem uma
obrigatoriedade de inclusão do respetivo teor na rotulagem (Diretiva do Parlamento
Europeu, 1994; Regulamento do Parlamento Europeu, 2008).
Quimicamente, o ciclamato de sódio (Figura 5) apresenta elevada estabilidade em água
e solubilidade limitada em óleos, gorduras e solventes apolares (Camargo e Toledo,
2006).
Figura 5 - Estrutura química do ciclamato de sódio (Na(C6H11NHSO2O)).
2.4.5. Lactose
A lactose (-D-galactopyranosyl-(14)-D-glucose) é um açúcar natural presente no
leite e nos seus derivados. Trata-se de um dissacárido, que por hidrólise origina duas
aldo-hexoses: glicose e galactose. Este açúcar (Figura 6), deriva do leite de vaca e
geralmente, quando usado ao nível farmacêutico, está isento de contaminações. A este
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
17
nível é usado como excipiente, aumentando assim a estabilidade, solubilidade e sabor
da substância ativa (Berasategui et al., 2011).
Figura 6 - Estrutura química da lactose (C12H22O11).
Este açúcar é comummente utilizado como diluente nas formas farmacêuticas sólidas.
Alguns estudos sugerem que os indivíduos com intolerância a este composto devem
evitar a sua ingestão em qualquer formulação farmacêutica apresentada (Silva et al.,
2008).
Segundo Pifferi e Restani (2003) existem inúmeros casos de pacientes com dificuldade
em tolerar a lactose, devido à diminuição fisiológica da atividade da lactase em adultos.
Como este composto é um excipiente farmacêutico muito comum, as intolerâncias
podem ser frequentes.
Resumidamente poder-se-á afirmar que cada edulcorante possui um perfil organolético
característico, assim como propriedades técnicas e vantagens distintas. Estas
características permitem que a sua combinação, em proporções diferentes, resultem na
obtenção das características funcionais e sensoriais desejadas para cada tipo de
formulação farmacêutica, de acordo com as especificidades exigidas e com os
respetivos métodos de processamento. Outra vantagem importante da realização de
misturas consiste numa redução dos custos de produção, comparativamente ao uso de
edulcorantes individualmente (Bakal, 2012). Esta redução nos custos deve-se ao efeito
sinergético de doçura criado na junção de dois ou mais destes edulcorantes. Este efeito
sinergético é verificado quando o poder adoçante resultante da mistura é superior à
doçura cumulativa de todos os edulcorantes presentes, conforme exposto na Tabela 2.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
18
Tabela 2 - Poder adoçante cumulativo e sinérgico através da combinação de diferentes
edulcorantes (adaptado de Verbruggen, 2002).
Embora as quantidades utilizadas de cada edulcorante sejam pouco significativas,
tentando garantir inocuidade e segurança para o consumidor, posteriormente serão
descritos alguns efeitos indesejáveis para a saúde humana.
2.5. CORANTES
A coloração é um dos atributos essenciais para o consumo de produtos, uma vez que é
através da visão que se estimulam todos os outros órgãos sensoriais. Os produtos
coloridos e atrativos estimulam o seu consumo e os corantes são fundamentais para a
promoção do seu consumo. A cor está associada a muitos aspetos da nossa vida,
influenciando as nossas decisões, sobretudo as que envolvem os produtos consumidos
oralmente. A aparência, segurança, aceitabilidade e características sensoriais dos
produtos, independentemente da sua origem, são todas afetadas pela cor. De entre as
estratégias das indústrias para o enriquecimento e favorecimento do produto processado,
o corante exerce um efeito estimulante no desejo de consumo (Haywood e Glass, 2011).
Os corantes são substâncias ou mistura de substâncias adicionadas aos produtos, com a
finalidade de conferir ou intensificar a coloração própria do mesmo. Para o uso desses
corantes como aditivos ou excipientes tecnológicos, as indústrias devem respeitar os
percentuais máximos estabelecidos pela legislação vigente. Além disso, a nível de
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
19
controlo de qualidade é fundamental que a sua identificação venha referida na
rotulagem, bem como as suas especificações.
Na indústria farmacêutica, os corantes apresentam como principal função melhorar o
aspeto visual dos medicamentos, sendo que, muitas vezes, a tonalidade do fármaco está
em consonância com o princípio ativo. Por exemplo, as pastilhas efervescentes ricas em
vitamina C (e.g. Cecrisina) contêm um corante laranja, para dar a entender que as
fontes exógenas ricas em ácido ascórbico provêm do género Citrus. Nesta perspetiva, os
remédios atuais apresentam cores mais atrativas que, para além de atribuírem coloração
ou intensificarem a mesma, não apresentam efeitos terapêuticos.
Os corantes podem ser classificados como orgânicos sintéticos (obtidos por síntese
orgânica), orgânicos naturais (sintetizados através da extração de fontes vegetais ou
animais) e inorgânicos (na qual estão inseridas as substâncias minerais, submetidos a
processos de purificação) (Araújo e Borin, 2012). O corante orgânico sintético pode
ainda ser subdividido em artificial, não sendo encontrado em produtos naturais ou
idênticos ao natural, apresentando uma estrutura química semelhante ao corante
orgânico natural (Araújo e Borin, 2012). Os corantes sintéticos são mais utilizados pelas
indústrias, pois apresentam custos de produção menor e, em contrapartida, maior
estabilidade frente aos naturais.
No entanto, existem alguns aspetos negativos, relativamente ao consumo destes
corantes, independentemente dos efeitos adversos. Por exemplo, o uso de corantes pode
estimular o consumo inadequado dos medicamentos, sem contar com o facto da possível
associação entre os corantes e os efeitos colaterais de distúrbios de atenção e
hiperatividade em crianças. Um estudo realizado em 2007 verificou que a ingestão de
uma mistura de corantes artificiais associados ao conservante benzoato de sódio pode
causar um aumento da hiperatividade em grupos de crianças com idades entre os 3 e os
8-9 anos. Os autores recorreram a um parâmetro de avaliação indicador ponderado
denominado “Global Hiperactivity Aggreggate” (GHA). Neste trabalho foram
administradas às crianças em estudo, duas misturas de sumos de fruta: mistura A,
contendo os corantes tartrazina (E102), vermelho ponceau 4R (E124), amarelo
crepúsculo (E110) e carmosina (E122) e o conservante benzoato de sódio; e mistura B,
contendo os corantes amarelo crepúsculo (E110), carmosina (E122), amarelo de
quinoleína (E104) e vermelho allura (E129) e o conservador benzoato de sódio. Todas
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
20
as crianças não pertencentes ao grupo placebo apresentaram hiperatividade e distúrbios
comportamentais, incluindo insónias e agitação noturna (McCann et al., 2007).
Num outro estudo realizado por Husain et al. (2006) no Kuwait, estudou-se a ingestão
de produtos com corantes artificiais por 3141crianças de idades compreendidas entre 5 e
14 anos, com base num inquérito dietético (Recordatório 24 horas). Os mesmos
produtos foram submetidos a uma análise quantitativa destes compostos, recorrendo a
uma cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e os seus teores comparados
posteriormente com as ingestões diárias aceitáveis (IDAs) recomendadas pela
FAO/OMS, no sentido de avaliar o potencial risco associado ao consumo de corantes
artificiais. Os resultados indicaram que apenas quatro corantes (amarelo de tartrazina,
amarelo crepúsculo, carmosina, e vermelho brilhante) excediam as IDAs para as
crianças de 5 a 8 anos. Também segundo Araújo e Borin (2012), os efeitos adversos
mais comuns são devido aos corantes amarelo de tartrazina, a eritrosina e a carmosina.
A organização American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (1997) também
alertou que o corante amarelo tartrazina tem um alto risco em indivíduos intolerantes ao
ácido acetilsalicílico.
2.5.1. Tartrazina e amarelo crepúsculo
Os corantes amarelo crepúsculo e amarelo tartrazina são corantes sintéticos que
apresentam estruturas distintas das substâncias corantes encontradas na natureza. Estes
corantes são comummente adicionados aos alimentos, proporcionando coloração intensa
e estável ao produto industrializado. Assim como para muitos outros aditivos
alimentares, o controlo analítico dos corantes sintéticos é de elevada relevância na
indústria farmacêutica, devido ao potencial tóxico e carcinogénico que apresentam
(Vidotti et al., 2006). A tartrazina e o amarelo crepúsculo são dois corantes que
apresentam uma excelente estabilidade à luz, calor e meios ácidos. A sua descoloração é
observada na presença de ácido ascórbico e dióxido de enxofre. De entre os corantes
azo, a tartrazina tem despertado uma maior atenção por parte dos toxicologistas e
alergologistas, sendo apontado como o responsável por várias reações adversas, desde
urticária até à asma (Coultate, 2004). Estima-se que uma, em cada 10 mil pessoas,
apresenta reações adversas a esse corante. A sua estrutura química é similar à dos
benzoatos e salicilatos, havendo assim possibilidade de reações cruzadas com esses
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
21
compostos, aumentando o risco da sua ingestão para a saúde, principalmente porque, da
mesma forma que os edulcorantes, os corantes são muito usados em formulações
pediátricas (Balbani et al., 2006).
2.5.2. Eritrosina
Considerado um corante artificial (CI 45430) (Figura 7), este corante é sintetizado a
partir da tinta do alcatrão. É muito utilizado para a obtenção de diferentes colorações de
produtos alimentares, como pão, carnes ou gelados (Spellmeier e Stülp, 2009).
Figura 7 - Estrutura química da eritrosina (C20H6I4Na2O5).
A toxicidade causada pelos excipientes pode ocorrer num grupo específico de
indivíduos, no entanto, pode abranger a população em geral. Conforme já foi referido
anteriormente, a toxicidade descrita está diretamente relacionada com doses elevadas
deste composto, podendo causar imunotoxicidade, alergia e intolerância. Segundo os
autores Spellmeier e Stülp (2009) a eritrosina apresenta uma natureza tóxica e
carcinogénica, podendo desencadear efeitos secundários adversos, tais como reações
alérgicas nos olhos, irritação da pele, da membrana mucosa, náuseas e fortes dores de
cabeça.
Pelos motivos supracitados, a sua substituição pelo corante carmim tem sido efetuada,
uma vez que este último é natural, quimicamente estável e, aparentemente, não tóxico
(Wankenne, 2005).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
22
2.5.3. Vermelho de Carmim
O carmim (Figura 8) é um corante de coloração avermelhada, originário do inseto
Dactylopius coccus (cochinilla). O seu habitat natural é fundamentalmente o sul e o
centro da América. O processo de obtenção deste corante baseia-se na extração aquosa,
filtração, precipitação, secagem e esterilização, a partir destes mesmos insetos (Tabar et
al., 2003).
Figura 8 - Estrutura química do carmim (C14H7NaO7S).
A sua composição química maioritária é o ácido carmínico, um composto orgânico
derivado de uma antraquinona glicosilada (Constant et al., 2002), de coloração
vermelha, a qual depende essencialmente do pH do meio. De facto, a tonalidade
avermelhada que caracteriza este corante só é visível com pH entre 5,0 e 7,0 (Volp et
al., 2009).
O seu nome deriva do complexo de alumínio e cálcio do ácido carmínico (ácido 7-β- D-
glicopiranosil-9-10-di-hidro-3,5,6,8-tetra-hidroxil-1-metil-9,10-dioxo-2-
antracenocarboxílico). O carmim é utilizado como indicador ácido-base, como corante
em alimentos, em fármacos e em cosméticos (Tabar et al., 2003). Apesar de não
existirem relatos de reações adversas graves acerca deste corante, a existência de casos
de hipersensibilidade imediata é um facto, podendo encontrar-se em concentrações
consideradas altas em alimentos, bebidas e cosméticos. No entanto, deve ter-se em
consideração que é mais incisivo em indivíduos que apresentem urticária recorrente ou
anafilaxia após ingestão de corantes artificiais (Tabar et al., 2003).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
23
2.6. ANTIOXIDANTES
Durante o desenvolvimento de novas formas farmacêuticas, um dos maiores desafios é
assegurar a estabilidade dos componentes de uma formulação, evitando a degradação
dos mesmos. A estabilidade refere-se à capacidade de resistir à perda de um produto
químico devido à sua decomposição (Zurera et al., 2004; Waterman e Adami, 2005). No
universo farmacêutico, o termo "estabilidade" refere-se mais frequentemente ao tempo
de armazenamento antes que qualquer produto de degradação na formulação alcance um
nível suficiente para representar riscos ao paciente e, baseado neste tempo, o prazo de
validade de um produto é determinado. Normalmente, os conservantes e os
antioxidantes são os excipientes com maior impacto no processo de armazenamento dos
fármacos. Os antioxidantes são incluídos como excipientes farmacêuticos por se tratar
de substâncias usadas na tentativa de proteger a formulação de qualquer processo
oxidativo. A sua utilização é imprescindível no sentido de impedir ou retardar processos
oxidativos do fármaco e dos restantes excipientes presentes na formulação, podendo
atuar diretamente na formação de radicais livres ou promovendo a redução das espécies
oxidadas previamente formadas. Podem ser classificados, consoante o seu mecanismo
de ação, em primários, sinergistas, que se ligam ao oxigénio, agentes quelantes e em
antioxidantes mistos (Araújo e Borin, 2012). Segundo Ramalho e Jorge (2006), a
escolha dos antioxidantes engloba uma série de requisitos, como eficácia em baixas
concentrações (0,001 a 0,01%); estabilidade nas condições de processo e
armazenamento; garantia de que o composto e seus produtos de oxidação não podem ser
tóxicos; ausência de efeitos indesejáveis na cor, no odor e no sabor.
2.6.1. Sulfitos
Napke (2004) referiu que os excipientes farmacêuticos são responsáveis por inúmeras
reações adversas ligadas a medicamentos, um problema importante que, segundo o
autor, não tem sido abordado de forma adequada no momento das avaliações dos
mesmos. De facto, os medicamentos, produtos cosméticos e alimentos que contenham
sulfitos podem causar reações adversas quando administrados por via oral, inalatória,
parenteral e oftálmica (Tonazio et al., 2011). Um grupo de risco para esses excipientes
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
24
são os asmáticos, que podem apresentar diminuição da função pulmonar e
hipersensibilidade (American Academy of Pediatrics, 1997).
Os sulfitos são considerados sais de dióxido de enxofre e funcionam como
antioxidantes, quer em alimentos, quer em medicamentos. Incorporam diferentes tipos
de formulações farmacêuticas, como soluções anestésicas locais, antibióticos,
corticosteróides e alguns broncodilatadores (Barbaud, 1995). Por outro lado, ajudam no
processo de conservação dos fármacos através da inibição da polifenoloxidase e,
consequentemente, da formação de pigmentos amarelos/castanhos (Paladino e Zuritz,
2012).
Habitualmente recorre-se ao uso de sulfitos quando o princípio ativo da formulação
farmacêutica é instável, principalmente na presença de oxigénio. Um exemplo corrente
da rotulagem destes compostos num medicamento é: “por conter sulfitos como
excipiente, a sua ingestão pode produzir manifestações alérgicas como dispneia,
urticária, angioedema e broncoespasmos.”
Embora existam muitos outros antioxidantes, de facto, os que apresentam maior
evidência de reações alérgicas são os sulfitos. Outros antioxidantes sintéticos, como
butil-hidroxi-anisol (BHA) podem promover mutações e danos na cadeia de (ácido
desoxirribonucleico) ADN, favorecendo o aparecimento de neoplasias (Polônio et al.,
2009). Segundo os mesmos autores, a administração oral de BHA e de butil-hidroxi-
tolueno (BHT) em ratos induziu danos no ADN de células do estômago, bexiga, cólon e
cérebro.
Atualmente é fácil encontrar alguns fármacos que contêm sulfitos como excipientes.
Como por exemplo no Dasomin® (solução para perfusão), Adrenalina (solução
injetável) e Socian® (solução oral) (Infarmed).
3. ALERGIA ALIMENTAR
Uma grande parte das alergias alimentares podem ser definidas como “um efeito
adverso à saúde decorrente de uma resposta imune específica reprodutível que ocorre
após a exposição a um determinado alimento”, sendo que esta resposta compreende
todos os tipos de reações imunomediadas, incluindo aquelas causadas pelo sistema
adaptativo e imunitário inato (Valenta et al., 2015).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
25
De facto, as reações adversas a determinados alimentos podem ser classificadas como
tóxicas ou não tóxicas, sendo que as reações não tóxicas ainda podem ser classificadas
como reações imunomediadas ou não imunomediadas. É importante evidenciar que as
reações adversas mais comuns são fundamentadas em mecanismos de reações não
imunomediadas, como por exemplo defeitos enzimáticos (intolerância à lactose ou
intolerância ao glúten) (Valenta et al., 2015).
A imunidade pode ser classificada como imunidade inata ou imunidade adaptativa,
dependendo apenas da velocidade e especificidade da reação, ou seja, a imunidade inata
engloba barreiras físicas e químicas de modo a neutralizar agentes considerados tóxicos,
abrangendo ainda elementos do sistema imunitário (neutrófilos, monócitos, macrófagos,
citoquinas) que promovem a defesa imediata. Por outro lado, a imunidade adaptativa é
mais complexa, pois ocorrem reações específicas para determinado antigénio por
intermédio de linfócitos T e B. Resumidamente, a resposta inata é imediata, mas menos
específica, o que por vezes não é suficiente, sendo necessária a intervenção da resposta
adaptativa, mais lenta, mas capaz de adquirir memória no sentido de, numa próxima
exposição ao alérgeno, a resposta ser mais rápida e eficiente (Parkin e Cohen, 2001).
Alergia alimentar pode facilmente ser confundida com hipersensibilidade alimentar ou
com intolerância alimentar. As reações alérgicas envolvem mecanismos imunológicos
que podem ou não ser mediados pela imunoglobulina E (IgE), que normalmente se
encontra associada a alergias alimentares e reações de hipersensibilidade, tendo como
característica a rápida libertação de mediadores como a histamina. A hipersensibilidade
alimentar é associada à presença de qualquer reação adversa, após a ingestão de um
alimento, sendo que este não é digerido corretamente e, dessa forma, os sintomas
surgem principalmente no sistema gastrointestinal. Na alergia há uma resposta
imunológica imediata, isto é, o organismo cria anticorpos como se o alimento fosse um
agente agressor e por isso os sintomas são generalizados. A intolerância alimentar
refere-se a qualquer resposta anormal a um alimento ou aditivo, sem envolvimento de
mecanismos imunitários. De facto, a grande diferença entre uma alergia alimentar e uma
intolerância é a forma como o organismo lida com o alimento agressor. Na intolerância
não há envolvimento do sistema imunológico, tratando-se de um problema metabólico,
ou seja, uma deficiência química em que não há uma correta digestão do alimento. A
prevalência da intolerância alimentar é maior nos primeiros anos de vida, sendo que
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
26
uma maioria significativa das alergias alimentares prevalece ao longo da vida (Pereira et
al., 2008; Simonne e Gollub, 2012; Bedolla-Barajas et al., 2014).
Nas alergias alimentares mediadas pelo anticorpo IgE, o IgE específico do alérgeno é
produzido pelas células B em resposta ao estímulo imunológico criado pela exposição
do sistema imune ao alérgeno. Caracterizam-se por apresentarem sintomatologia
imediata e possivelmente anafilaxia. A hereditariedade e outros fatores fisiológicos são
determinantes na predisposição de indivíduos para o desenvolvimento de alergias
mediadas pela IgE, pois estima-se que 65% dos pacientes com esta patologia têm
parentes próximos com doença alérgica comprovada. Condições que aumentam a
permeabilidade da mucosa intestinal para proteínas, parto prematuro ou fibrose cística,
são outros dos fatores que também podem aumentar o risco de desenvolvimento de
alergia relacionada com alimentos ou derivados (Taylor e Baumert, 2012).
Os anticorpos IgE específicos para alérgenos ligam-se às superfícies dos mastócitos e
basófilos, sendo esta considerada a fase assintomática ou fase de sensibilização da
resposta alérgica (Taylor e Baumert, 2012).
Esta ligação provoca automaticamente a desgranulação dos mastócitos e basófilos de
membrana, provocando assim a libertação de mediadores para a corrente sanguínea. A
histamina é considerada o mediador mais importante, responsável pelos sintomas de
reações de hipersensibilidade imediata, como a inflamação, o prurido, a contração dos
músculos lisos nos vasos sanguíneos, do trato gastrointestinal e respiratório. Existem
outros mediadores como o leucotrieno, sendo que este é responsável pelas reações mais
lentas, tais como reações asmáticas ou reações alérgicas a outras substâncias ambientais
como o pólen, esporos, pelos de animais, entre outros (Siefert et al., 2001).
A alergia alimentar é caraterizada pela resposta exagerada do sistema imunológico a
determinadas proteínas presentes em alimentos, tais como leite, ovos, amendoins, nozes,
marisco, peixe, trigo e soja. Ao nível sintomático são comuns a urticária, o eczema, o
inchaço dos lábios ou rosto, problemas de deglutinação ou dificuldade respiratória. Os
sintomas variam consoante a natureza e a gravidade, tendo em conta a quantidade
ingerida e o período de tempo desde a última exposição ao alérgeno. Normalmente os
anti-histamínicos conseguem reverter os sintomas das alergias alimentares, no entanto,
em casos mais graves, como obstrução das vias respiratórias, é necessário recorrer à
epinefrina (Taylor e Baumert, 2012; Denise e Goodman, 2013).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
27
Relativamente à sintomatologia em pacientes pediátricos, ocorre frequentemente
dermatite atópica em resposta a alérgenos alimentares, como a clara de ovo, leite de
vaca, derivados de trigo, entre outros. Esta reação cutânea pode ser controlada com
terapia medicamentosa, aliada a um cuidado especial, quer com a pele, quer com a
alimentação. É importante garantir que a criança não é prejudicada nutricionalmente
com a alergia, e, se assim for, é aconselhada a suplementação alimentar (Cho et al.,
2011).
Em crianças, as alergias alimentares podem ser reversíveis, especialmente a alimentos
como leite, ovos, trigo ou soja, enquanto outros, como o marisco ou o amendoim,
prevalecem ao longo da vida do paciente (Denise e Goodman, 2013).
As alergias desta origem incidem mais em crianças cujos pais apresentam historial de
doença alérgica de qualquer tipo, ambiental ou alimentar. A amamentação por longos
períodos de tempo retarda o seu aparecimento, no entanto parece não impedir o
desenvolvimento de alergias mediadas pela IgE, pois as proteínas alérgenas são capazes
de resistir à digestão, sendo absorvidas no intestino delgado e segregadas no leite.
Sendo assim, a hipótese mais viável, é eliminar determinados alimentos da dieta da mãe
enquanto amamenta, como amendoins ou marisco (Taylor e Baumert, 2012).
O diagnóstico para alergias alimentares é geralmente baseado na história clínica, exame
físico, deteção de IgE específico a alérgenos alimentares e desafios alimentares orais
(Kim et al., 2015).
Atualmente não há terapia efetiva para o tratamento de alergias alimentares, pelo que
devem ser evitados alimentos considerados de risco, ao longo da vida. Como precaução,
em caso de ingestão acidental, sendo esta a principal causa de reações alérgicas, o
indivíduo deve andar acompanhado de medicação, precisamente para casos anafiláticos
mais graves (Ballmer-Weber et al., 2015).
Algumas terapias anteriormente investigadas passam pelo uso de vacinas
recombinantes, imunoterapia oral ou imunoterapia subcutânea, anti-IgE ou fitoterapia
chinesa. A combinação da imunoterapia oral e anti-IgE foi investigada, de modo a
diminuir as reações adversas da imunoterapia. A imunoterapia implica o aumento
gradual de uma exposição ao alérgeno, de modo a promover a tolerância ou perda da
capacidade de resposta devido a uma exposição continua. No caso específico do
tratamento de asma alérgica tem sido utilizado o anticorpo monoclonal IgE (Wang e
Sampson, 2011).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
28
Nos últimos anos têm estado em estudo outros métodos de prevenção e/ou cura de
alergias alimentares, como a aplicação do anticorpo anti-IL-5, dirigido contra moléculas
no processo alérgico. A imunoterapia específica é considerada uma terapêutica aplicada
de modo a induzir a tolerância imune, reduzindo a necessidade de medicação e os
sintomas de hipersensibilidade (Yang e Chiang, 2014).
O princípio da imunoterapia é baseado na administração de doses muito baixas de
proteína alimentar, sendo que gradualmente essas doses são aumentadas. Tem como
objetivo causar a tolerância a determinado alérgeno, a longo prazo (Trendelenburg et
al., 2014).
Um passo determinante na precaução de reações anafiláticas com origem em casos de
alergias severas, é precisamente a rotulagem em medicamentos e em alimentos
processados, de modo a informar o consumidor da presença de todos os compostos,
assim como alertar sobre potenciais efeitos tóxicos ou mencionar determinadas
precauções específicas para a população que sofre de alergias deste tipo (Fabiano et al.,
2011).
4. ALERGÉNIOS ALIMENTARES PRESENTES EM EXCIPIENTES
4.1. CONSERVANTES
São substâncias imprescindíveis, normalmente adicionados a produtos farmacêuticos e
cosméticos, com a finalidade de retardar ou impedir o crescimento microbiano (Araújo
e Borin, 2012).
Como é sabido, existe uma enorme variedade de conservantes no mercado, no entanto o
ideal seria apresentar um amplo espectro antimicrobiano, eficaz numa larga gama de
pH, não apresentar toxicidade e não causar sensibilidade quando incorporado nestes
produtos (González-Muñoz et al., 2014).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
29
4.1.1. Parabenos
Os parabenos são muito usados como conservantes em fármacos e cosméticos,
verificando-se a sua presença, na forma conjugada ou livre, na urina de pessoas que
desconheciam a exposição a este grupo de compostos. Na forma livre, 99%, 96%, 58%,
69% e 39% das amostras de urina dessas pessoas continham metilparabeno,
propilparabeno, etilparabeno, butilparabeno e benzilparabeno, respetivamente. De
acordo com Soni et al. (2002), os parabenos são amplamente usados como excipiente
em formulações cosméticas, como relatado anteriormente, sendo que a nível oral
apresentam baixa toxicidade, comprovada por testes em animais de laboratório. Foi
também relatada a presença de parabenos no leite materno, o que indica exposição
precoce a esse conservante em bebés (Araújo e Borin, 2012).
A principal reação causada por este conservante é a de hipersensibilidade, pois uma
parte dele é metabolizada a ácido p-hidroxibenzóico, que é estruturalmente semelhante
ao ácido acetilsalicílico. Desta forma, as reações de hipersensibilidade assemelham-se
às desencadeadas pelo ácido acetilsalicílico, que se manifestam, na maior parte dos
casos, sob a forma de dermatites de contato, principalmente causadas por produtos de
aplicação tópica, sendo que reações alérgicas provocadas por parabenos ingeridos
oralmente são mais raras (Balbani et al., 2006).
O primeiro caso de dermatite de contacto por parabenos foi identificado em 1940 e,
desde aí, houve diversos estudos que relataram outros casos (Soni et al., 2002; FDA’s
SCOGS database). Contudo, há evidências de que em pessoas sem problemas de pele,
os parabenos não são irritantes, nem sensibilizantes, sendo até dos conservantes do
mercado que menos alergias provocam. A grande maioria dos casos de dermatite de
contacto estudados é atribuída à aplicação de parabenos em peles não saudáveis (Hafeez
e Maibach, 2013).
James Nagel et al. (1977) relataram um caso em que uma preparação de hidrocortisona
com metilparabeno e propilparabeno provocou broncoespasmos e prurido quando
administrada a um paciente asmático, enquanto a mesma preparação, sem os referidos
conservantes, não.
Embora as reações anafiláticas aos parabenos sejam incomuns, eles podem desencadear
urticária e angioedema em indivíduos com intolerância aos salicilatos (Balbani et al.,
2006). Raulin-Gaignard e colaboradores (2013) relataram um caso de choque anafilático
após a administração de um enema hipertónico (Normacol®
crianças) a uma criança de 9
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
30
anos, potencialmente devido à presença de metilparabeno. A vítima apresentou também
erupção cutânea generalizada e sudorese.
Lazzarini e colaboradores (2009) referem um estudo, cujo objetivo foi avaliar
determinados medicamentos para uso tópico, tanto ao nível do princípio ativo, como
relativamente aos excipientes presentes na formulação, sendo que previamente foi
efetuado o teste de contacto nos pacientes. Dos 329 pacientes testados, 5 deles
apresentaram teste positivo aos parabenos como alérgeno.
4.1.2. Benzoato de sódio
É vulgarmente usado em pastas dentífricas, cosméticos e medicamentos, principalmente
em formulações líquidas. Há conhecimento de casos de urticária, asma, rinite e
dermatite, logo após ingestão oral, exposição inalatória ou cutânea ao benzoato de sódio
(Nettis et al., 2004).
O benzoato de sódio é usado na concentração de 0,02% a 0,5%, tendo como efeitos
adversos anafilaxia, urticária e angioedema, principalmente em indivíduos com
intolerância a salicilatos (Domingos et al., 2010).
É importante salientar que, foram relatados casos de urticária potenciados pelo benzoato
de sódio presente em pastas dentífricas, assim como casos de rinite após exposição a
este conservante. No entanto, o mecanismo pelo qual provoca hipersensibilidade é
desconhecido, pois não há conhecimento de relatos concretos de reações mediadas por
IgE (Aguirre et al., 1993; Munoz et al., 1996; Asero, 2002).
Há também relato de casos de reações adversas que surgiram após a ingestão de
algumas formulações pediátricas, como paracetamol gotas ou paracetamol suspensão,
que se caracterizaram por erupções cutâneas, como urticária imune associada a
angioedema, dermatite de contacto e eczema atópico (Silva et al., 2008).
4.1.3. Cloreto de benzalcónio
É um agente conservante utilizado amplamente em preparações farmacêuticas, como
medicamentos de uso tópico (colírios e gotas nasais), soluções desinfetantes, colutórios,
cosméticos e ainda em pastilhas para a garganta (Mezger et al., 2012).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
31
De facto, este composto, quando usado como conservante, promove diversas reações de
origem alérgica, principalmente quando introduzido em gotas auriculares, colírios ou
sprays para asmáticos, originando broncoconstrição, anafilática paradoxal, dermatite de
contacto, broncoespasmos e edema angioneurótico (Anderson et al., 2009).
Neste caso em particular, é possível comprovar a existência de alergia específica ao
cloreto de benzalcónio através da determinação de anticorpos, como IgE especifica e
IgE total (Mezger et al., 2012). No entanto, outros autores afirmam que é excessivo
atestar a existência de alergia a estes conservantes se houver apenas irritabilidade a
nível cutâneo, não considerando nesses caso um processo alérgico (Wolf et al., 2013).
Foram relatados casos de inalação deste composto na sua forma pura, causando
broncoconstrição prolongada, tosse e prurido. Sabe-se que causa a diminuição da função
pulmonar, assim como reações de hipersensibilidade, principalmente em pacientes
asmáticos, e tende a agravar a rinite medicamentosa causada por descongestionantes
nasais (Silva et al., 2008).
4.1.4. Álcool benzílico
É comummente usado em cosmética e na indústria farmacêutica como conservante em
injetáveis, soluções ou anestésicos locais (Sudareva e Chubarova, 2006).
A sua utilização em neonatos só é autorizada em concentrações mínimas, de modo a
garantir a segurança dos mesmos. Em formulações injetáveis, sabe-se que pode
desencadear um colapso cardiovascular neonatal, diretamente relacionado com acidose
metabólica e anormalidades hematológicas (Silva et al., 2008).
Relativamente a reações alérgicas, surgiram casos após administração de formulações
injetáveis, manifestando-se sob a forma de urticária generalizada e, num dos casos,
como uma reação maculopapular generalizada. No entanto, é sabido que as reações mais
comuns a este composto são as dermatites de contacto, sendo ainda conhecido um caso
de urticária de contacto após exposição ao álcool benzílico (Shaw, 1999).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
32
4.2. EDULCORANTES
Para que estes aditivos possam ser usados em formulações farmacêuticas têm que reunir
uma série de características, tais como possuírem alto grau edulcorante e sabor
agradável sem gosto amargo, serem incolores, inodoros e solúveis, terem elevada
estabilidade e funcionalidade, serem económicos, não apresentarem toxicidade, devendo
ainda serem metabolizados e excretados normalmente (Giannuzzi e Ortiz, 1995).
4.2.1. Sorbitol
Este é metabolizado a frutose, sendo contra-indicado em crianças com intolerância a
este açúcar. A sua utilização em maiores concentrações é mais recorrente em
formulações líquidas, causando uma preocupação acrescida em pacientes que utilizem
sondas para alimentação enteral. Apesar de não serem conhecidas reações alérgicas, a
partir de 10g/dia podem ocorrer sintomas como inchaço ou flatulência, e a partir de
20g/dia, podem surgir diarreia e cólicas (Sena et al., 2014).
A intervenção farmacêutica é assim determinante, de modo a calcular a quantidade
exata de sorbitol presente no medicamento, de modo a analisar a potencialidade dos
efeitos adversos, e trocar por um medicamento isento de sorbitol, se necessário (Sena et
al., 2014).
4.2.2. Sacarina
Sendo um análogo da sulfonamida, pode induzir reações cruzadas com essas mesmas
sulfonamidas. Pode ser incorporado em alimentos ou em medicamentos, no entanto as
reações alérgicas mais conhecidas advêm do seu uso em alimentos e são essencialmente
prurido, urticária, fotossensibilização ou taquicardia em casos mais graves (Barbaud,
1995). Para além destes sintomas, foram ainda associadas reações como náuseas,
diarreia ou cefaleias (Araújo e Borin, 2012).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
33
4.2.3. Aspartame
Normalmente apresenta-se sob a forma de cristais brancos, sem odor, sendo menos
solúvel que a sacarina e o ciclamato de sódio (Giannuzzi e Ortiz, 1995).
Há relato de um estudo, que pretendeu avaliar pacientes com antecedentes de urticária e
angioedema com aparente associação à ingestão de um produto contendo aspartame, em
que surgiram as mesmas reações de urticária e angioedema que se tinham verificado
anteriormente. No entanto, o estudo não foi conclusivo, pois dos quatro pacientes
testados, dois ingeriram o placebo e apresentaram os mesmos sintomas alérgicos (Geha
et al., 1993).
Outros ensaios foram elaborados em animais, e mostraram a ausência de toxicidade e
carcinogenicidade associadas à ingestão deste edulcorante (Mattos, 2007).
Por sua vez, em indivíduos portadores de fenilcetonúria, a ingestão deste edulcorante
deve ser evitada, pois existe uma deficiência na enzima responsável pelo metabolismo
da fenilalanina, resultando numa acumulação desta, o que pode causar danos tóxicos no
tecido cerebral (Freitas e Araújo, 2010).
Outro fator a ter em conta relativamente ao uso deste excipiente é a igual cautela a ter
com pessoas que apresentam deficiência da enzima lactase. Nestes casos, existe a
formação de ácido lático por bactérias intestinais ou a formação de dióxido de carbono
por bactérias fermentadoras, provocando diarreia, flatulência ou dores estomacais
(Araújo e Borin, 2012).
4.2.4. Ciclamato de sódio
Apresenta-se sob a forma de cristais brancos, sendo menos solúvel que a sacarose
(Giannuzzi e Ortiz, 1995).
Vários estudos elaborados comprovaram a segurança do seu uso, quer individual, quer
em conjugação com a sacarina. A ingestão máxima aceitável deste edulcorante é de
aproximadamente 11,0 mg/Kg do peso corporal do consumidor, de modo a garantir a
segurança deste excipiente a nível toxicológico, apesar de não existirem reações
alérgicas referentes a este composto (Lawrence, 1987).
Relativamente ao uso conjunto com a sacarina, existe uma preocupação acrescida, pela
associação a estudos toxicológicos no passado, que relacionam a ocorrência de tumores
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
34
na bexiga de roedores com a ingestão desta combinação de edulcorantes (Camargo e
Toledo, 2006).
4.2.5. Lactose
Este excipiente requer uma atenção redobrada, pois pacientes com alergia ao leite
poderão desenvolver reações de anafilaxia associada ao consumo de medicamentos com
proteína do leite de vaca. À partida, existem métodos de extração e separação das
proteínas do leite, sendo seguro o consumo deste edulcorante por parte de pacientes com
alergia a essas proteínas (Araújo e Borin, 2012).
4.3. CORANTES
Até ao ano 1850, os corantes de eleição eram de origem natural, tendo como fontes a
cenoura, a casca de uva vermelha, o açafrão, entre outros, surgindo os primeiros
corantes sintéticos, em 1856. Estes últimos tinham como principais vantagens, o
aumento da estabilidade e um processo de obtenção mais económico. Sabe-se ainda que
a prevalência de reações alérgicas a estes aditivos, na população em geral, é de cerca de
0,026 a 0,040% (Gallen e Pla, 2013).
Relativamente a estes excipientes, a atenção é redobrada em formulações pediátricas,
principalmente em cosméticos, pois apresentam potencialidade alergénica e uma maior
permeação cutânea (Soni et al., 2002).
4.3.1. Amarelo tartrazina e crepúsculo
Entre os corantes azo, a tartrazina tem sido relacionado com inúmeras reações de
hipersensibilidade, como urticária, asma, anafilaxia, dermatite, eczema, angioedema,
bronquite, rinite e broncoespasmos. Desta forma, foi determinado um valor de ingestão
diária aceitável de 7,5 mg/Kg/dia de peso (Ferreira, 2015).
Apesar de estar associado a quadros de reações alérgicas, como referido anteriormente,
sabe-se que pode induzir reações cruzadas com os salicilatos. Assim sendo, foi feito um
estudo em 156 pacientes intolerantes à aspirina, sendo submetidos a testes de
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
35
provocação à aspirina e à tartrazina, e apenas quatro deles apresentaram resultado
positivo. A prevalência de intolerância à tartrazina é menos do que 0,1% na população
geral (Gallen e Pla, 2013). A hipersensibilidade a este corante ocorre sensivelmente em
0,6% a 2,9% da população, sendo mais incidente em indivíduos atópicos ou com
intolerância aos salicilatos (Ramos e Morais, 2013).
Precisamente em 2001, a FDA impôs que todos os produtos que incluam este corante
tenham um aviso, de modo a garantir a segurança da população consumidora face a
possíveis reações alérgicas.
O amarelo de crepúsculo é igualmente associado ao aparecimento de reações
anafilácticas, angioedema e choque anafilático, podendo ainda ocorrer reações cruzadas
com o paracetamol, benzoato de sódio ou com o ácido acetilsalicílico (Domingos et al.,
2010).
4.3.2. Eritrosina
Tal como o amarelo de tartrazina, é um corante azo sintético que varia entre o rosa e o
vermelho, derivado de iodo de fluoresceína (Gallen e Pla, 2013).
É regulada desde 1980, tendo como dose máxima admitida 150 a 200 mg/Kg de
produto. São conhecidos casos de rinite, asma, angioedema e urticária como reações
alérgicas mais comuns a este corante (Sauvage, 2010).
4.3.3. Vermelho de carmim
Este corante é frequentemente usado em indústrias alimentares, cosméticas e
farmacêuticas (Tabar-Purroy et al., 2003). Este desencadeou alguns casos de asma
ocupacional e alergia alimentar, cujo mecanismo fisiopatológico é mediado por IgE
(Ramos e Morais, 2013). Desta forma, há evidências de que é responsável por casos de
anafilaxia, sendo reconhecido como alérgeno respiratório (Gallen e Pla, 2013). Segundo
Burge et al. (1979), a exposição a este corante por via inalatória induziu o diagnóstico
de asma em dois trabalhadores. Tenabene et al. (1987) demonstraram que o mecanismo
de asma induzido pelo carmim é mediado pela IgE, uma vez que o teste cutâneo foi
positivo. Ainda outro estudo, que abordou dez trabalhadores de uma fábrica expostos ao
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
36
carmim, permitiu verificar que a taxa de sensibilização ao alérgeno foi de cerca de 22%
(Tabar-Purroy et al., 2003).
4.4. ANTIOXIDANTES
Tal como referido anteriormente, estes apresentam como principal função proteger
contra o efeito dos radicais livres, evitando ou retardando processos oxidativos naturais,
de forma a impedir que o produto apresente um aspeto envelhecido ou um cheiro
desagradável (González-Muñoz et al., 2014).
4.4.1. Sulfitos
Os sulfitos encontram-se incorporados em produtos alimentares, como refrigerantes,
congelados ou vinagre, e ainda em medicamentos, tais como anestésicos e antialérgicos
(Sauvage, 2010). Até à década de 1970, estes aditivos eram considerados seguros, no
entanto foram surgindo casos de reações alérgicas envolvendo a sua utilização (Vally e
Misso, 2012).
Normalmente, os sintomas ocorrem minutos após a ingestão de alimentos ou
medicamentos que contêm sulfito, sendo que a maioria das pessoas sensíveis a estes
compostos apresenta asma ou outras condições alérgicas (Silva et al., 2008).
A ingestão deste aditivo origina reações adversas, principalmente em lactentes e
indivíduos suscetíveis, como asmáticos, surgindo sintomas como broncoespasmo,
anafilaxia, urticária, angioedema, erupções cutâneas e crise asmática (Ferreira, 2015).
Cerca de 5 a 10% dos asmáticos podem desenvolver alergia a estes antioxidantes
(Domingos et al., 2010). Especificamente em lactentes, caracterizados pela reduzida
atividade enzimática da sulfito oxidase, podem surgir reações tóxicas, pela acumulação
de sulfitos no organismo (Ferreira, 2015). Esta acumulação deve-se a uma inadequada
atividade da enzima que converte o sulfito em sulfato, o que promove a acumulação de
sulfitos, desencadeando broncoconstrição em alguns indivíduos (Vally e Misso, 2012).
A nível hospitalar, são recomendadas precauções quanto à administração de fármacos
com sulfitos a pessoas sensíveis aos mesmos, sendo que estes estão presentes em
medicamentos comummente usados em ambiente hospitalar, como em algumas
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
37
formulações de azitromicina, paracetamol ou epinefrina (Bold, 2012). Para além disso, é
importante relembrar que surgiu um caso de choque anafilático após administração da
anestesia epidural, como consequência da exposição a sulfitos, embora o paciente não
apresentasse sensibilidade documentada (Soulat et al., 1991).
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
38
5. CONCLUSÃO
As alergias alimentares têm-se tornando cada vez mais comuns. Embora haja legislação
a obrigar a identificação dos alérgenos nos medicamentos ou alimentos, a informação
deve ser evidenciada e melhorada.
Embora se possam considerar os excipientes seguros no que concerne a efeitos
adversos, nomeadamente, a reações alérgicas, deverá haver alguma cautela quando são
tidos como substâncias “inertes”. De facto, as alergias aos excipientes medicamentosos
são muito raras, não havendo praticamente nos últimos anos relatos de casos graves, o
que justifica a antiguidade de algumas das referências bibliográficas utilizadas.
No entanto, não se pode afirmar que sejam isentos de riscos. De facto, os profissionais
de saúde começam a considerar não só o princípio ativo, mas também os excipientes
como potenciais causadores de reações adversas dos medicamentos, nomeadamente
reações alérgicas. Para além disso, e como forma de prevenção, o uso de medicamentos,
principalmente em indivíduos suscetíveis, deve ser racional de modo a evitar o consumo
de excipientes considerados de risco. É determinante alertar e sensibilizar os
profissionais de saúde de modo a realizar testes de identificação prévia em indivíduos
predispostos a reações de hipersensibilidade a determinadas substâncias.
É igualmente importante advertir a população consumidora sobre os riscos associados
aos excipientes, melhorando a informação de bulas ou embalagens de medicamentos, no
sentido de tornar os guias terapêuticos mais elucidativos. As bulas dos medicamentos
deveriam, para além de identificar todos os excipientes incorporados, ter informação
precisa sobre a concentração dos mesmos e até da dose máxima recomendada, de forma
a evitar riscos adicionais, nomeadamente, para indivíduos portadores de
hipersensibilidade. Os farmacêuticos poderão desempenhar um papel importante ao
alertar e informar a população sobre os riscos dos excipientes e das reações adversas
que podem provocar.
Alergias a alimentos ou a derivados usados como excipientes em medicamentos
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