Universidade Federal do Rio de Janeiro
Mrcia Garcia Alves Galvo
2010
Amantadina e rimantadina
para tratamento e preveno da influenza A
em crianas e idosos: reviso sistemtica e metanlise
Livros Grtis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grtis para download.
ii
Mrcia Garcia Alves Galvo
Tese de Doutorado a ser apresentada ao Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, rea de Concentrao em Sade da Criana e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Cincias. Orientadores: Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos
Rio de Janeiro Agosto de 2010
UFRJ Amantadina e rimantadina
para tratamento e preveno da influenza A
em crianas e idosos: reviso sistemtica e
metanlise
TTULO
iii
Amantadina e rimantadina
para tratamento e preveno da influenza A
em crianas e idosos: reviso sistemtica e metanlise
Mrcia Garcia Alves Galvo
Orientadores
Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha
Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos
Tese de Doutorado a ser submetida ao Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, rea de Concentrao em Sade da Criana e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Cincias. Aprovada por: Presidente, Prof. Mrcia Gonalves Ribeiro
Prof. Clemax Couto SantAnna
Prof. Edson Ferreira Liberal
Prof. Gesmar Volga Haddad Herdy
Prof. Thalita Fernandes de Abreu
Rio de Janeiro
Agosto de 2010
iv
Galvo, Mrcia Garcia Alves.
Amantadina e rimantadina para tratamento e preveno da influenza A em crianas e idosos: reviso sistemtica e metanlise / Mrcia Garcia Alves Galvo. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2010.
xix, 193 f. : il. ; 31 cm
Orientadores: Antonio Jos Ledo Alves da Cunha e Marilene Augusta Rocha Crispino Santos.
Tese (doutorado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, 2010.
Referncias bibliogrficas: f. 93-118.
1. Amantadina - uso teraputico. 2. Amantadina - efeitos adversos. 3. Rimantadina - uso teraputico. 4. Rimantadina - efeitos adversos. 5. Influenza Humana preveno & controle. 6. Vrus da Influenza A efeitos de drogas. 7. Lactente. 8. Pr-escolar. 9. Crianas. 10. Adolescente. 11. Idoso. 12. Idoso de 80 anos ou mais. 13. Reviso. 14. Metanlise. 15. Sade da criana e do Adolescente - Tese. I. Cunha, Antonio Jos Ledo Alves da. II. Santos, Marilene Augusta Rocha Crispino. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica. IV. Ttulo.
v
La evidncia s als ulls de lesperit
el que la visi s als del cos.
As evidncias so para os olhos do esprito
o que a viso para os olhos do corpo.
Antoni Gaud
vi
AGRADECIMENTOS
A meus pais, pela certeza do incentivo no
percurso de todos os caminhos. Por sua
presena amorosa que mantm sempre aceso
o desejo de retornar.
vii
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Antonio Jos Ledo Alves da Cunha, primeiro incentivador da realizao
desse estudo. Por sua orientao competente, seu entusiasmo contagiante e pela
confiana depositada em todas as etapas do trabalho. Por responder com segurana
ao desafio de apontar caminhos sem interferir nas escolhas, contribuio essencial
na formao e amadurecimento de um pesquisador.
A Professora Marilene Augusta Rocha Crispino Santos, por sua inspiradora trajetria
de mdica e pesquisadora. Por encurtar as distncias nos dias de trabalho solitrio e
por celebrarmos juntas as alegrias de cada conquista. Por aliar cotidianamente e
com perfeio o apoio caloroso e fraterno ao exerccio preciso da funo de
orientadora, alicerces fundamentais do trabalho realizado
Aos Drs Amanda Burls, Rebecca Mears, David Moore, Lisa Gold e Karen Elley que
nos permitiram a utilizao de seu protocolo, que serviu de base para a elaborao
do protocolo por ns desenvolvido.
Ao Prof. Tom Jefferson e Sr. Richard Stubbs por seus comentrios na fase inicial do
desenvolvimento do protocolo.
A Dra. Elizabeth Dooley do Cochrane Acute Respiratory Infections Group pela
assistncia prestada em todas as fases do desenvolvimento desse estudo
equipe do Centro Cochrane Iberoamericano, e em especial Dra. Marta Roque
por sua orientao nos aspectos estatsticos e metodolgicos dessa reviso.
Aos Drs. Raimundo Santos, Vladmr Plesnik, Oleg Borisenko e Sra Stuko Nakano
por sua contribuio na traduo dos ensaios clnicos publicados respectivamente
em alemo, francs, tcheco, russo e japons
Aos Drs Caroline Hall, David Payler e Vladmr Plesnik, que gentilmente nos forneceram dados no publicados de seus ensaios clnicos.
viii
RESUMO
Mrcia Garcia Alves Galvo
Orientadores:
Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha
Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos
Resumo da Tese de Doutorado submetida ao Programa de Ps-graduao em Clnica Mdica, Setor de Sade da Criana e do Adolescente, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Cincias.
Introduo
A amantadina (AMT) e a rimantadina (RMT) so empregadas para o alvio ou
tratamento dos sintomas de influenza A, em adultos saudveis. Entretanto, pouco se
sabe sobre a eficcia e a segurana destes antivirais na preveno e no tratamento
da influenza A em crianas e idosos.
Objetivo
Determinar as evidncias da eficcia e segurana no uso da AMT e da RMT para a
preveno e tratamento da influenza A em crianas e idosos.
Estratgia de busca
A pesquisa englobou o banco de dados da Cochrane Central Register of Controled
Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, 2007, issue 3); MEDLINE (1966 to July
2007) e EMBASE (1980 to July 2007).
Amantadina e rimantadina
para tratamento e preveno da influenza A
em crianas e idosos:reviso sistemtica e metanlise
ix
Critrios de incluso
Foram includos os ensaios clnicos (EC) randomizados ou quasi-randomizados que
comparavam AMT e/ou RMT em crianas ou em idosos com: placebo, controle com
outras drogas, outras drogas antivirais, diferentes dosagens ou intervalos de
administrao ou nenhuma interveno
Coleta de dados e anlise
Dois revisores, de forma independente, selecionaram os ensaios clnicos e avaliaram
a respectiva qualidade metodolgica de cada um deles. As discordncias foram
resolvidas por consenso. Todos os ensaios, com exceo de um, foram analisados
separadamente pelos autores. Os dados foram processados, analisados e
apresentados utilizando-se o programa estatstico Cochrane Review Manager 4.2
Resultados principais
Dos 168 artigos inicialmente selecionados, 12 preencheram os critrios de seleo.
Em crianas, a RMT reduz a febre a partir do terceiro dia de tratamento. A AMT
mostrou um efeito profiltico. No houve relao entre o uso de AMT e RMT e a
maior ocorrncia de efeitos adversos. Em idosos, a RMT foi bem tolerada, porm
no mostrou efeito profiltico. Doses diferentes foram comparveis na profilaxia de
idosos, assim como nos efeitos adversos relatados.
Concluso dos revisores
A AMT foi efetiva na profilaxia da influenza A em crianas. Como vieses de
confundimento podem ter influenciado os resultados, preciso cautela ao se indicar
uma profilaxia. As concluses sobre a efetividade de ambos os anti-virais no
tratamento da influenza A em crianas ficaram limitadas ao benefcio comprovado de
reduo da febre a partir do terceiro dia de tratamento. Devido ao reduzido nmero
de estudos disponveis, no se pode chegar a uma concluso definitiva sobre a
segurana da AMT ou sobre a efetividade da RMT na preveno da influenza A em
crianas e nos idosos.
Palavras-chaves: amantadina, rimantadina influenza, idoso, criana, tratamento,
efeitos adversos
x
ABSTRACT
Amantadine and rimantadine
for prevention and treatment of influenza A
in children and the elderly: systematic review and
metha-analysis
Mrcia Garcia Alves Galvo
Orientadores: Prof. Antonio Jos Ledo Alves da Cunha
Prof. Marilene Augusta Rocha Crispino Santos
Abstract da Tese de Doutorado a ser submetida ao Programa de Ps-graduao Clnica Mdica, setor de Sade da Criana e do Adolescente, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Doutor em Clnica Mdica.
Introduction: Amantadine (AMT) and rimantadine (RMT) are used to relieve or treat
influenza A symptoms in healthy adults. Nevertheless, little is known about the
effectiveness and safety of these antivirals in preventing and treating influenza A in
children and the elderly.
Objectives: to systematically consider evidence on the efficacy and safety of AMT
and RMT in preventing and treating influenza A in children and the elderly.
Methods: 1) Search strategy: we searched the Cochrane Central Register of
Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library issue 3, 2007); MEDLINE (1966
to July 2007) and EMBASE (1980 to July 2007). 2) Selection criteria: any
randomised or quasi-randomised trials comparing AMT and/or RMT in children and
the elderly with placebo, control, other antivirals or comparing different doses or
xi
schedules of AMT and/or RMT or no intervention. 3) Data collection & analysis:
two review authors independently selected trials for inclusion and assessed
methodological quality. Disagreements were resolved by consensus. In all
comparisons except for one, the trials in children and in the elderly were analysed
separately. Data were analysed and reported using Cochrane Review Manager 4.2
software.
Main results: of a total of 168 articles, 12 met the selection criteria. In children, RMT
was effective in the abatement of fever on day three of treatment. AMT showed a
prophylactic effect against influenza A infection. AMT and RMT were not related to an
increase in the occurrence of adverse effects. RMT also was considered to be well
tolerated by the elderly, but showed no prophylactic effect. Different doses were
comparable in the prophylaxis of influenza in the elderly, as well as in reporting
adverse effects.
Reviewers' conclusions: AMT was effective in the prophylaxis of influenza A in
children. As confounding matters might have affected our findings, caution should be
taken when considering which patients should to be administered this prophylactic.
Our conclusions about efficacy of both antivirals for the treatment of influenza A in
children were limited to a proven benefit of RMT in the abatement of fever on day
three of treatment. Due to the small number of available studies we could not reach a
definitive conclusion on the safety of AMT or the effectiveness of RMT in preventing
influenza in children and the elderly.
Key-words: amantadina, rimantadina influenza, aged, child, therapeutic use,
adverse effects
xii
SUMRIO RESUMO..........................................................................................................
viii
ABSTRACT...................................................................................................
x
LISTA DE TABELAS E FIGURAS ..
xvi
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS........................................................
xx
1 Introduo.................................................................................................
1
2 Fundamentos tericos.. 2.1 Influenza...............................................................................................
5 5
2.1.1 Histrico........................................................................................ 5 2.1.2 A doena....................................................................................... 13 2.1.3 Profilaxia e tratamento................................................................. 15 2.2 A busca das evidncias........................................................................
17
2.2.1 Histrico........................................................................................ 17 2.2.2 O que uma reviso sistemtica?.............................................. 20 2.2.3 O que metanlise?..................................................................... 26 2.2.4 Limitaes dos estudos de metanlise...................................... 29 3 Justificativa..............................................................................................
32
4 Objetivos..................................................................................................
35
5 Mtodos....................................................................................................
36
5.1 Desenho do estudo............................................................................
36
5.2 Amostra...............................................................................................
36
5.2.1 Critrios de incluso................................................................... 36 5.2.1.1 Tipos de estudo............................................................... 36 5.2.1.2 Tipos de participantes.................................................... 36 5.2.1.3 Tipos de interveno....................................................... 37 5.3 Desfechos estudados.........................................................................
37
5.4 Comparaes......................................................................................
40
5.4.1 Comparaes em crianas......................................................... 40 5.4.2 Comparaes em idosos............................................................ 41 5.5 Critrios de excluso..........................................................................
42
5.6 Amostragem........................................................................................ 42 5.6.1 Estratgia de busca para a identificao dos estudos............ 42 5.6.2 Busca eletrnica.......................................................................... 42 5.6.3 Outras formas de busca.............................................................. 44 5.6.4 Seleo dos estudos................................................................... 44
xiii
5.6.5 Avaliao da qualidade................................................................ 45 5.7 Arbitragem...........................................................................................
46
5.8 Extrao dos dados...........................................................................
46
5.9 Anlise dos dados..............................................................................
47
6 Resultados...............................................................................................
52
6.1 Descrio dos estudos.......................................................................
52
6.2 Qualidade metodolgica dos estudos includos..............................
58
6.3 Comparaes.......................................................................................
59
7 Discusso..................................................................................................
82
8 Concluses................................................................................................
90
8.1 Implicaes para a prtica..................................................................
90
8.2 Implicaes para a pesquisa..............................................................
92
9 Referncias bibliogrficas ..................................................................
94
9.1 Referncias bibliogrficas textuais..................................................
94
9.2 Referncias bibliogrficas dos estudos includos.......................... 101 9.3 Referncias bibliogrficas dos estudos excludos..........................
103
Apndice................................................................................................
120
Apndice 1: Formulrio para coleta de dados..........................................
121
Apndice 2: Figuras de comparao entre AMT ou RMT com o controle, em que apenas um ensaio clnico controlado foi selecionado................
129
Apndice 3: Caractersticas dos estudos includos...................................
143
Apndice 4: Caractersticas dos estudos excludos..................................
150
Apndice 5: Amantadine and rimantadine for influenza A in children and the elderly: artigo publicado................................................................
155
Apndice 6: Antibiotics for undifferentiated acute respiratory tract infections in children under five years of age [protocolo]....................
186
xiv
LISTA DE TABELAS E FIGURAS
Figura 1 Metanlise. AMT e RMT comparadas ao controle no tratamento da influenza A em crianas: febre no dia 3.................
61
Figura 2 Metanlise. AMT e RMT comparada ao controle na profilaxia da influenza A em crianas..............................................
63
Figura 3 Metanlise. Efeitos adversos da AMT e RMT comparados aos do controle em crianas: diarria............................
64
Figura 4 Metanlise. Efeitos adversos da AMT comparados aos do controle em crianas: exantema...............................................
65
Figura 5 Metanlise. Efeitos adversos da AMT comparados aos do controle em crianas: mal estar................................................
65
Figura 6 Metanlise. Efeitos adversos da AMT comparados aos do controle em crianas: dor muscular nos membros.................
66
Figura 7 Metanlise. Efeitos adversos da AMT comparados aos do controle em crianas: cefalia...................................................
66
Figura 8 Metanlise. Efeitos adversos da AMT comparados aos do controle em crianas: agitao e insnia...............................
67
Figura 9 Metanlise. Efeitos adversos da AMT e RMT comparados aos do controle em crianas: tonteira............................
68
Figura 10 Metanlise. Efeitos adversos da AMT comparados aos do controle em crianas: mal estar................................................
69
Figura 11 Metanlise. Efeitos adversos da AMT comparados aos do controle em crianas: nuseas e vmitos................................
69
Figura 12 Metanlise. Efeitos adversos da AMT e RMT comparados aos do controle em crianas: nuseas e vmitos.........
71
Figura 13 Metanlise. RMT comparada ao controle na profilaxia da influenza A em idosos........................................................................
72
Figura 14 Metanlise. RMT nas doses de 100 e 200mg comparada ao controle na profilaxia da influenza A em idosos. Excluso do estudo de Schilling (1998).....................................................................
73
xv
Figura 15 Metanlise. RMT na dose convencional de 200mg comparada ao controle na profilaxia da influenza A em idosos.........
74
Figura 16 Metanlise. RMT na dose de 100mg comparada ao controle na profilaxia da influenza A em idosos..................................
75
Figura 17 Metanlise. Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: estimulao e insnia.....................................
76
Figura 18 Metanlise. Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: confuso..........................................................
76
Figura 19 Metanlise. Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: fadiga................................................................
76
Figura 20 Metanlise. Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: vmitos............................................................
77
Figura 21 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: nuseas................................................................................
78
Figura 22 Metanlise. RMT comparada ao zanamivir na profilaxia da influenza A em idosos........................................................................
80
Figura 23 Metanlise. RMT comparada ao controle na profilaxia da influenza A em crianas e idosos.....................................................
81
Figura A1 RMT comparada ao controle no tratamento da influenza A em crianas: tosse no dia 7................................................
129
Figura A2 RMT comparada ao controle no tratamento da influenza A em crianas: mal estar no dia 6.........................................
129
Figura A3 RMT comparada ao controle no tratamento da influenza A em crianas: conjuntivite no dia 5....................................
130
Figura A4 RMT comparada ao controle no tratamento da influenza A em crianas: sintomas oculares (dor movimentao e viso turva) no dia 5................................................................................
130
Figura A5 Efeitos adversos da AMT comparada ao controle em crianas: dispnia...................................................................................
131
Figura A6 Efeitos adversos da AMT e RMT comparados aos do controle em crianas: diarria................................................................
131
Figura A7 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em crianas: sintomas GI.......................................................................
132
xvi
Figura A8 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em crianas: tonteira...............................................................................
132
Figura A9 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em crianas: sintomas relacionados ao SNC.......................................
133
Figura A10 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em crianas: alterao de comportamento...........................
133
Figura A11 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em crianas: ataxia cerebelar.................................................
134
Figura A12 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em crianas: hiperatividade....................................................
134
Figura A13 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em crianas: zumbido..............................................................
135
Figura A14 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: cefalia..................................................................
136
Figura A15 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: dificuldade de concentrao...............................
136
Figura A16 - Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: rash e reao alrgica......................................
136
Figura A17 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: convulses e contraes clnicas.....................
137
Figura A18 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: boca seca..............................................................
137
Figura A19 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: tonteira..................................................................
138
Figura A20 Efeitos adversos da RMT comparados aos do controle em idosos: ansiedade..............................................................
138
Figura A21 Diferentes doses de RMT (100 e 200 mg/dia) na profilaxia da influenza A em idosos.......................................................
138
Figura A22 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: confuso.................................................................
139
xvii
Figura A23 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: depresso...............................................................
139
Figura A24 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: dificuldade de concentrao................................
139
Figura A25 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: insnia ou dificuldade de conciliar o sono.........
140
Figura A26 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: perda de apetite....................................................
140
Figura A27 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: rash ou reao alrgica........................................
140
Figura A28 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: convulses ou contraes clnicas.........................
141
Figura A29 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: boca seca....................................................................
141
Figura A30 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: fadiga e sonolncia.....................................................
141
Figura A31 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: cefalia.........................................................................
142
Figura A32 Efeitos adversos relacionados a diferentes doses da RMT em idosos: fraqueza e debilidade.................................................
142
Figura A33 Resumo dos principais resultados..................................
142
xviii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AC
Antonio Cunha
ACM acetaminofen
AIDS sndrome da imunodeficincia adquirida (Acquired immune deficiency syndrome)
AMT
amantadina
CER
taxa de ocorrncia do evento nos controles ( Control Event Rate )
CF fixao de complemento
CS
creatinina srica
IC
intervalo de confiana (confidence interval)
IRA infeco respiratria aguda
EC
ensaios clnicos
EUA Estados Unidos da Amrica
HA hemaglutinao
HI inibio da hemaglutinao
I2
I ao quadrado (I square)
GI
gastrintestinal
MC Marilene Crispino
MG Mrcia Galvo
MS
Ministrio da Sade
NA neuraminidase
xix
NNTB nmero necessrio de pacientes a serem tratados para que um indivduo se beneficie do tratamento em relao a um desfecho (Number needed to treat to
benefit)
OMS
Organizao Mundial de Sade
PB
placebo
RevMan
Review Manager software
RMT
rimantadina
RR
Risco relativo
SNC
sistema nervoso central
1. INTRODUO
A influenza constitui-se em um grave problema mundial de sade,
especialmente devido s epidemias e s pandemias que ocorrem
periodicamente. Todavia, em crianas e adultos saudveis a doena no
costuma ser grave e pode durar apenas poucos dias, apesar de a
astenia e a depresso poderem persistir por algumas semanas. Embora
as taxas de infeco sejam altas em crianas, as complicaes graves e
a morte so mais frequentes em adultos de 65 anos ou mais e em
crianas at dois anos (Le Riverend 2005).
A disseminao da doena muito rpida, uma vez que o
contgio interpessoal, por meio da disseminao de partculas virais
presentes nos aerossis e nas secrees respiratrias de indivduos
infectados. Este tipo de disseminao to eficiente, que faz com que
as taxas de infeco cheguem a 90% entre indivduos confinados e em
regies de alta densidade populacional (Le Riverend 2005).
Desde 1998, a ameaa de uma pandemia de influenza humana
vinha aumentando gradativamente. Tal fato ganhava relevncia
principalmente com a emergncia dos vrus da influenza aviria,
altamente patognicos, como o Influenza A (H5N1) capazes de produzir
epidemias em aves e humanos na sia, Europa e frica. A expanso
desse vrus de alta letalidade serviu de alerta para que a Organizao
Pan-Americana da Sade e a Assemblia Mundial da Sade
2
estimulassem, em 2003, o desenvolvimento e a implementao de
planos de preparao e enfrentamento de uma nova pandemia. Assim,
vrias reas de investigao sobre o tema foram alvo de interesse
mundial. Dentre elas destacam-se os estudos sobre fatores relacionados
virulncia, patogenia, ao desenvolvimento de meios de preveno e
tratamento, alm de testes diagnsticos (Mujica 2008). possvel que
esse crescente interesse tenha contribudo para um aumento do nmero
de trabalhos publicados sobre influenza. Segundo levantamento
realizado pela autora em fevereiro de 2009 no banco de dados Medline,
utilizando-se a palavra influenza e tendo como nico limite os estudos
do tipo Clinical Trial foram encontrados 860 artigos publicados at
dezembro de 1997. De janeiro de 1998 a dezembro de 2008, havia 998
trabalhos publicados indexados a esse banco.
Foi nesse contexto que o presente estudo teve incio. Sabe-se
que os antivirais se incluem entre as medidas de profilaxia e tratamento
da influenza nas populaes de maior risco (Hayden 2006b).
Questionava-se se essas medicaes poderiam tambm ser teis na
reduo da disseminao dos vrus, principalmente por crianas,
reconhecidamente importantes nessa cadeia de transmisso.
Entretanto, devido aos custos elevados, j se reconhecia que alguns
pases teriam acesso limitado ou mesmo no teriam acesso aos
antivirais, principalmente durante uma pandemia (Hayden 2006b).
Alm disso, a possibilidade de desenvolvimento de resistncia viral
sempre se apresenta como uma ameaa, o que torna necessrio o
estudo continuado de todas as alternativas teraputicas.
3
Assim, consideramos oportuno que se conhecesse se os diferentes
antivirais disponveis poderiam ser usados para o tratamento e
profilaxia de casos de influenza A. At a data de incio da realizao
desse estudo no se dispunha de revises sistemticas sobre o uso da
amantadina (AMT) e da rimantadina (RMT) no tratamento e profilaxia
de influenza em crianas e idosos, populaes de maior risco de
complicao pela infeco. Esses fatos motivaram o interesse pelo
tema do trabalho que se segue.
O emprego da reviso sistemtica de estudos como mtodo em
uma tese de doutorado no novo no Brasil (Malta 2008, Andrade
2003, Soares 1997). No entanto, foram necessrias algumas
adequaes de formatao para que se atendessem s normas de
apresentao de uma tese tradicional. Dentre essas se destacam:
A incluso das seces Discusso e Concluses. Esses itens no so
considerados obrigatrios. A comparao dos achados de uma reviso
sistemtica ainda indita com os achados de outros autores para
elaborao da Discusso no seria possvel. As Concluses nesse
tipo de estudo so os Resultados propriamente ditos (Higgins 2008).
A apresentao das Referncias bibliogrficas subdivididas em:
I) Referncias bibliogrficas textuais, em que so mencionados
os trabalhos que contriburam para a elaborao do texto.
II) Referncias bibliogrficas dos estudos includos: em que so
mencionados os ensaios clnicos controlados (EC) que
atenderam aos critrios de seleo e cujos resultados
4
contriburam para os achados dessa reviso. No texto da tese
essas referncias esto destacadas na cor azul.
III) Referncias bibliogrficas dos estudos excludos: em que
so mencionados os EC que, embora inicialmente selecionados,
foram excludos da reviso por no atenderam aos critrios de
seleo.
Essas subdivises visam facilitar o entendimento de leitor, e seguem o
modelo proposto pela Colaborao Cochrane para esse objetivo. Para que a
apresentao das referncias seguisse uma padronizao nica, os estudos
foram identificados pelo ltimo sobrenome do primeiro autor seguido do ano de
publicao. Nos casos de publicao de mais de um estudo pelo mesmo autor
no mesmo ano, o sobrenome do primeiro autor e o ano foram seguidos de
indentificao alfabtica (Higgins 2008).
5
2. FUNDAMENTOS TERICOS
2.1 A influenza
A influenza uma doena respiratria aguda, usualmente autolimitada,
decorrente da infeco pelos vrus A ou B. Os vrus da influenza A, B e C so
pleomrficos e pertencem famlia Orthomyxoviridae. Contm dois tipos de
glicoprotenas: hemaglutininas (HA) e neuraminidase (NA), que sofrem
variaes independentes. Os trs tipos de vrus so antigenicamente
diferentes. Os vrus A so o principais causadores das grandes epidemias
devido a sua grande variabilidade antignica. Os vrus B causam epidemias
mais limitadas e os C no costumam ser associados a epidemias. As cepas do
tipo A so classificadas em subtipos, segundo o tipo de HA e de NA (H1N1,
H3N2, etc.). Foram isoladas cepas do tipo A em vrias espcies animais como
aves, porcos e equinos. Embora existam barreiras para a transmisso entre
espcies, vem sendo isolados em animais tipos de HA e NA indistinguveis dos
isolados em humanos (Nicholson 1992).
2.1.1 Histrico
Trata-se de uma das mais estudadas doenas virais. As descries de
quadros clnicos semelhantes aos conhecidos nos dias de hoje so anteriores a
2000 aC. Entretanto, o isolamento de seu agente etiolgico s se deu em 1933
(influenza A) por Smith, Andrewes e Laidlaw. Posteriormente, em 1940 e 1947
foram isolados respectivamente os vrus influenza B (por Francis e Magill) e C,
por (por Taylor) (Betts 1995, Toniolo Neto 2001).
file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Nicholson%25201992
6
As pandemias
A primeira descrio caracterstica de uma epidemia de influenza, onde
os sintomas mostraram-se mais convincentes, data de 1173-74. De 1200 a
1500, apesar de se ter conhecimento de algumas possveis epidemias, os
relatos da doena so muito vagos, ficando difcil uma avaliao mais
detalhada desse perodo (Toniolo Neto 2001).
A anlise dos episdios de influenza no sculo XVI possibilitou um
melhor conhecimento de seu comportamento. Nessa poca sugeria-se que
aproximadamente a cada 30 ou 40 anos ocorreriam epidemias que se
alastrariam pelos continentes. Tais episdios peridicos aconteceram durante
os sculos XVI a XIX, at que ao fim deste tivemos pela primeira vez uma
pandemia que alcanou praticamente todos os pases do mundo. Trata-se da
pandemia de 1889, que se acredita tenha surgido inicialmente na Rssia.
(Toniolo Neto 2001)
No sculo XX foram descritas trs pandemias de influenza: a de 1918, a
de 1957 e a de 1968. As duas ltimas ocorreram j na era da virologia
moderna e foram mais detalhadamente caracterizadas. As trs ficaram
conhecidas segundo o local presumido de origem ou onde teriam atingido
maior gravidade: Espanhola, Asitica e de Hong Kong. Sabe-se que
representam trs subtipos antignicos de diferentes vrus influenza A: H1N1,
H2N2 e H3N2, respectivamente. Outra epidemia se destacou no mesmo
sculo: a epidemia de 1977, que foi classificada como pandmica em crianas
(Kilbourne 2006).
7
Assim, as maiores epidemias no parecem ter periodicidade nem um
padro previsvel. Podem tambm diferir umas das outras quanto ao agente
etiolgico, s caractersticas epidemiolgicas e a gravidade da infeco
(Kilbourne 2006).
A pandemia de 1889-90 (influenza russa ou asitica).
Trata-se de uma epidemia mais grave que suas predecessoras.
Acredita-se que tenha se iniciado na regio asitica da Rssia, em maio de
1889. Em outubro chegou a So Petersburgo e se espalhou pelo resto do
mundo um ano depois. Alguns estudos sugerem uma ligao do vrus do
sculo XIX pandemia de Hong Kong (Skog 2008)
A pandemia de 1918 (influenza espanhola)
At hoje existem discusses quanto origem dessa pandemia. Em
conferncia proferida em 1936, Richard Shope descreve uma doena sem
diagnstico estabelecido, em porcos, mas semelhante influenza em
humanos, descrita no final do vero e incio do outono de 1918 nos Estados
Unidos (Kilbourne 2006). No hemisfrio norte, durante a primavera de 1918, a
influenza em humanos se disseminou rapidamente por todo o mundo. Em
outubro de 1918, uma doena diagnosticada como influenza surgiu em porcos
russos e chineses. Sob o ponto de vista epidemiolgico, parece que o vrus se
disseminou de humanos para porcos, e no ao contrrio. Nos porcos, o vrus
teria permanecido inalterado at ser isolado por Shope mais de uma dcada
depois, quando pela primeira vez o vrus influenza foi isolado em mamferos
(Kilbourne 2006).
8
O vrus de 1918 foi singular em sua virulncia, embora a maioria dos
pacientes tenha apresentado apenas um quadro clnico tpico da infeco com
3-5 dias de durao seguido de completa recuperao. Embora o diagnstico
virolgico ainda no estivesse disponvel nessa poca, bacteriologistas e
patologistas em estudos post-mortem dos pacientes com influenza
demonstraram a existncia de patgenos bacterianos nos pulmes (Kilbourne
2006).
Segundo Kilbourne (2006), deve-se enfatizar que nesse tempo as
superinfeces bacterianas que ocorriam em pacientes com infeces virais
podiam rapidamente levar morte. Esse autor destaca ainda que a relevncia
dessa informao reside na possibilidade de fazer-se uma previso sobre se
poderia acontecer um outro 1918. Pela dimenso da participao das
infeces bacterianas secundrias nas elevadas taxas mortalidade por
influenza, razovel admitir-se que os antimicrobianos poderiam contribuir
para um maior controle desses ndices, a exemplo do que ocorreu em 1957.
A Pandemia de 1957 (influenza asitica H2N2)
Aps a pandemia de 1918, a influenza retornou aos padres usuais, com
epidemias regionais de menor virulncia nas dcadas de 30 e 40 e incio da
dcada de 50 do sculo XX. Pela primeira vez, durante a pandemia de 1957,
foi possvel investigar laboratorialmente o vrus influenza. A maioria da
populao no tinha contato prvio com o vrus. Embora em 1957 a vigilncia
mundial da influenza fosse mais limitada que atualmente, investigadores da
Austrlia, Inglaterra e EUA rapidamente isolaram o vrus em seus laboratrios.
9
Foi possvel reconhecer em exames laboratoriais que se tratava de um vrus
influenza A. Os antgenos HA e NA eram diferentes daqueles at ento
encontrados em humanos. Posteriormente estabeleceu-se que se tratava de
um vrus H2N2 (Kilbourne 2006).
No foram evidenciadas diferenas nas caractersticas dos vrus
isolados dos pulmes de pacientes que evoluram para bito quando
comparados aos vrus isolados da orofaringe de pacientes sem
comprometimento pulmonar em pequenas epidemias hospitalares circunscritas
(Kilbourne 2006).
Com a chegada da influenza asitica, o fenmeno da pneumonia pelo
vrus da gripe voltou a ser mais amplamente discutido. Demonstrou-se nesse
perodo que uma infeco unicamente viral, mesmo na ausncia de infeco
bacteriana secundria poderia ser letal. Embora a pneumonia bacteriana
secundria tenha sido uma caracterstica proeminente dos casos fatais em
1918, verificou-se, em 1957, que em muitos casos de morte rpida em que
ocorreu consolidao do pulmo ou edema pulmonar, a infeco bacteriana
no podia ser demonstrada.
Contrariamente ao que havia sido descrito em 1918, doenas
pulmonares e cardacas crnicas de base foram descritas na maioria dos casos
fatais, embora as mortes de pessoas previamente saudveis, no fossem
raras. Estudos norte-americanos descreveram a doena reumtica como a
10
doena pregressa mais comum. Mulheres no terceiro trimestre de gestao
tambm estavam entre os mais vulnerveis. (Kilbourne 2006)
A influenza asitica tambm trouxe a primeira oportunidade de se
estudar o comportamento da infeco e da doena ps-pandmica. Estudos
conduzidos nos Estados Unidos da Amrica (EUA) durante um perodo de trs
anos demonstraram a ocorrncia de infeces subclnicas a cada ano, e que as
manifestaes clnicas decresciam paralelamente ao aumento dos nveis de
anticorpos anti HA H2N2. A diminuio da incidncia de infeco clnica
pode tambm ser atribuda a uma mudana na virulncia intrnseca do
vrus (Kilbourne 2006).
O chamado vrus asitico H2N2 estava destinado a uma curta
sobrevivncia na populao humana. Desapareceu aps 11 anos surgindo
ento o subtipo Hong Kong H3N2 (Kilbourne 2006).
A Pandemia de 1968 (influenza de Hong Kong H3N3)
Como em 1957, uma nova pandemia de influenza surgiu na dcada de
1960, no sudeste asitico, sendo conhecida como a influenza de Hong Kong.
Importantes diferenas de padro de adoecimento e morte foram ento
verificados. No Japo, ocorreram epidemias pequenas e dispersas at o final
de 1968. O mais impressionante foram as altas taxas de incidncia e de
mortalidade nos EUA, aps a introduo do vrus na costa oeste daquele pas.
Esta ocorrncia contrasta com o que se verificou na Europa Ocidental,
11
incluindo o Reino Unido, onde o aumento na incidncia no foi acompanhado
de acrscimo nas taxas de mortalidade em 1968-1969. A mortalidade seguiu
estvel at o ano seguinte ao da pandemia (Kilbourne 2006).
Uma vez que o vrus Hong Kong diferia do vrus asitico por seu
antgeno HA, mas conservava o mesmo antgeno N2, especula-se que seu
carter mais espordico e seu impacto varivel em diferentes regies do
mundo podem se dever s diferenas na imunidade prvia ao N2
(Viboud 2005; Kilbourne 2006). Portanto, a pandemia de 1968 foi
apropriadamente descrita como "latente" (Viboud 2005). Outra evidncia de
que o contato prvio com o N2 influenciaria a resposta ao vrus de Hong Kong
foi descrita por Eickhoff e Meiklejohn, que demonstraram que a vacinao de
cadetes da Fora Area com uma vacina contra o H2N2 levava a reduo
subsequente das infeces do vrus influenza H3N2 (Viboud 2005).
A evoluo mais satisfatria da infeco pelo vrus H3N2 em funo da
imunidade desenvolvida ao antgeno NA assume um papel relevante se
considerarmos a letalidade do vrus. Mais de 40 anos depois, o subtipo H3N2
ainda se destaca como um dos mais problemticos vrus influenza em seres
humanos (Kilbourne 2006).
Influenza Russa, uma pandemia com limitao etria e o retorno do
vrus humano H1N1 - 1977
Em 1977, uma pandemia causada por um vrus H1N1, destacava-se por
sua capacidade de infectar pessoas que no tinham histria prvia de contato
com o vrus. A ocorrncia da nova infeco veio tona em novembro de 1977,
na ento Unio Sovitica. Essa epidemia espalhou-se rapidamente, mas
12
restringiu-se quase inteiramente a indivduos de at 25 anos de idade. Em
geral, a doena no era grave, embora se caracterizasse pelos sinais e
sintomas tpicos da influenza. A distribuio etria foi atribuda ausncia de
vrus H1N1 em humanos aps 1957 e predominncia subsequente dos
subtipos H2N2 e em seguida, do H3N2.
A caracterizao antignica e molecular deste vrus mostrou que os
antgenos HA e NA eram semelhantes aos da dcada de 1950. Kilbourne
(2006) levantou algumas questes sobre o tema. Onde o vrus teria
pernanecido, praticamente inalterado, aps 20 anos? Se transmitido entre
humanos, deveriam ter ocorrido variaes antignicas aps duas dcadas. A
reativao de uma infeco latente era uma possibilidade, embora contrariasse
os conhecimentos biolgicos disponveis. poca, chegou-se e especular a
possibilidade de o vrus ter sido mantido congelado. Aceitar tal possibilidade
seria admitir a ocorrncia de experimentaes com vrus vivos. A inexistncia
de mudanas evolutivas em um hospedeiro animal no parecia razovel. E
qual seria o hospedeiro? Ainda hoje, no existem respostas definitivas para a
epidemia de 1977.
Assim, verifica-se que as pandemias so diferentes umas das outras. O
requisito mnimo parece ser uma mudana no antgeno HA (1968). Em 1957,
as alteraes em ambos os antgenos HA e NA foram associados a altas taxas
de doena e morte. A singularidade e a gravidade da pandemia de 1918 podem
ter dependido, pelo menos em parte, das condies de guerra e das infeces
bacterianas secundrias, na ausncia de antimicrobianos. Alm disso,
respiradores mecnicos e oxigenoterapia no estavam disponveis naquele
13
tempo. Embora se reconhea que a recombinao com os antgenos HA e NA
em animais sejam essenciais na origem das pandemias, grandes modificaes
virais podem levar disseminao global da doena (Kilbourne 2006).
Apesar da evoluo tecnolgica nas ltimas trs dcadas, tivemos nesse
perodo, no mundo, mais de 30 milhes de mortes causadas pelo vrus
influenza. Enquanto no incio do sculo XX, o vrus influenza demorava cerca
de quatro meses para circular por todo o mundo, hoje, com o avano dos meios
de transporte, essa circulao se d em menos de quatro dias, dificultando
ainda mais o controle da doena (Toniolo Neto 2001).
2.1.2 A doena
Tipicamente o quadro clnico se caracteriza por um incio abrupto dos
sintomas, que incluem: cefalia, febre, dores generalizadas, fraqueza e mialgia,
acompanhadas por manifestaes do trato respiratrio, particularmente tosse e
dor de garganta. Todavia, um espectro variado de apresentaes clnicas pode
ocorrer, indo desde uma doena respiratria, afebril, do trato superior at
prostrao grave, acompanhada de sinais e sintomas respiratrios e
sistmicos. A complicao mais comum que ocorre durante as epidemias de
influenza a pneumonia, tanto viral como bacteriana. Complicaes extra-
pulmonares tambm podem ocorrer e incluem: sndrome de Reye em crianas
(mais frequente entre 2 e 16 anos), miocardite, pericardite e doenas do
sistema nervoso central (SNC) como encefalite, mielite, mielite transversa e
sndrome de Guillain-Barr (Wiselka 1994).
file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Wiselka%25201994
14
Muito embora essas doenas possam ocorrer em todas as faixas etrias
(Pineda Solas 2006) os riscos de complicaes, hospitalizaes e mortes por
influenza so maiores em trs grupos etrios: 1) indivduos com idade acima de
65 anos, 2) crianas bem jovens, 3) indivduos em qualquer idade que
apresentem comorbidade que os coloquem em risco aumentado. As taxas de
infeco mais altas esto entre as crianas, que tambm se constituem em um
dos elementos mais importantes na cadeia de transmisso da doena (Dolin
2005).
A cada ano, a epidemia tpica de influenza infecta 5 a 20% da
populao, resultando em cerca de 250.000 a 500.000 mortes, de acordo com
dados da Organizao Mundial da Sade (OMS). Outras estimativas referentes
aos bitos decorrentes de complicaes chegam a 1 a 1,5 millhes de mortes.
As pandemias ocorrem quando o vrus influenza se dissemina globalmente,
infectando 20 a 40% da populao mundial em um ano. Isto resulta em
aproximadamente 10 milhes de mortes (WHO 2003).
O vrus influenza est sujeito, ao longo dos anos, a dois tipos de
mutaes: as mutaes menores e as mutaes maiores. As mutaes
menores ocorrem praticamente todos os anos. Com elas surgem novas
variantes do vrus capazes de escapar da imunidade conferida pela vacinao
ou por uma infeco prvia. J as mutaes maiores provocam pandemias que
se disseminam rapidamente por todo o mundo, no havendo, na populao,
anticorpos para neutraliz-los. A grande questo relacionada s pandemias so
os reservatrios animais, especialmente os de aves e mamferos, que
possibilitam o reagrupamento de genes do vrus que infectam humanos e
file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Pineda%2520Solas%25202006file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Dolin%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Dolin%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23WHO%25202003
15
animais. Isso significa que h intercmbio de material gentico entre o vrus
humano e o vrus animal, no qual algumas espcies funcionam como
portadores ou transmissores. O intercmbio do vrus entre diferentes espcies
facilitado pela relao prxima elas, especialmente na sia, reforando a
hiptese de que a China encontra-se como o centro de novas variantes
pandmicas de influenza. Segundo tal hiptese, as pandemias surgiriam nesse
pas, onde porcos, patos e humanos convivem em condies de proximidade,
espalhando-se ento para o resto da sia, Europa, Amricas e para todo o
mundo (Bonn 1997, Toniolo Neto 2001).
2.1.3 Profilaxia e tratamento
Atualmente a profilaxia e o tratamento da influenza se baseiam em duas
medidas principais: a imunizao com vacinas anti-influenza e os agentes
antivirais (Demicheli 2000). Embora a vacinao seja a estratgia preventiva
primria, existem algumas situaes nas quais a quimioprofilaxia com agentes
antivirais assumem fundamental importncia. Entende-se como quimioprofilaxia
a administrao de uma droga para preveno de uma doena antes que ela
ocorra. Indivduos portadores de enfermidades prvias ou que fazem parte de
grupos de risco podem receber medicaes que impeam o desenvolvimento
de condies que os coloquem em risco. No que diz respeito influenza, a
cada estao, o vrus pode sofrer modificaes antignicas aps a formulao
da vacina anual. Assim, o efeito protetor da vacina ficaria reduzido, e as
epidemias ocorreriam em populaes de risco mais elevado. Alm disso, no
curso de uma epidemia, os suprimentos de vacina podem no ser suficientes
para a demanda, no atingindo a rapidez necessria para impedir o progresso
file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Bonn%25201997file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Demicheli%25202000
16
de uma epidemia por uma nova cepa do vrus influenza. Portanto, provvel
que vacinas no estejam disponveis em quantidade suficiente para a primeira
onda de disseminao viral (Hayden 2004). Os agentes antivirais tornam-se,
ento, parte importante de uma abordagem racional no manejo da influenza
(Moscona 2005, Smith 2006).
Atualmente existem duas classes de antivirais utilizados no tratamento e
preveno da influenza, cada uma delas com duas drogas: os inibidores do
canal de on M2 (AMT e RMT) e os inibidores da NA (zanamivir e oseltamivir).
Os inibidores do canal de on M2 interferem na atividade do canal do on
atravs da membrana celular. H registros de eficcia pela interferncia no
ciclo de replicao do vrus tipo A (mas no o B). Os inibidores da NA
interferem com a liberao da progenia do vrus influenza de clulas
hospedeiras infectadas e so efetivos contra o vrus influenza A e B (Moscona
2005). Ambas as drogas mostraram eficcia parcial para o tratamento e
preveno da influenza A, embora seja menos provvel que os inibidores de
NA se relacionem ao desenvolvimento de resistncia viral s medicaes
(Moscona 2005).
A eficcia da AMT e RMT no tratamento e na preveno da influenza A
em adultos j foi objeto de uma reviso sistemtica (Jefferson 2006b). Os
resultados apresentados confirmaram que a AMT e a RMT tinham uma eficcia
comparvel na preveno e no tratamento da influenza A em adultos
saudveis. Alm disso, em pandemias anteriores os vrus se mostraram
susceptveis a esta classe de drogas. razovel, portanto, considerar a
utilizao dos inibidores M2 na abordagem da influenza, se a cepa for sensvel.
file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Hayden%25202004file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Moscona%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Moscona%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Moscona%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Moscona%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Jefferson%25202006b
17
2.2 A busca das evidncias
2.2.1 Histrico
A valorizao da busca de evidncias para o aperfeioamento da prtica
clnica citada h muitos anos. Na antiga Medicina Chinesa, durante o reinado
do Imperador Quianlang, o mtodo kaocheng (busca de evidncia prtica) foi
usado para interpretar antigos textos de Confcio. Na Paris do sculo XVIII, no
perodo ps-revoluo, alguns clnicos, dentre os quais Pierre Louis, rejeitaram
os chamados pronunciamentos das autoridades e buscaram fundamentar suas
decises na observao sistemtica dos pacientes. Nessa perspectiva,
destacou-se sua rejeio indicao das autoridades da poca venosseco
como tratamento da clera (Sackett 2003).
Em 1972, o mdico escocs Archibald Cochrane, com seu interesse
pelos estudos epidemiolgicos e com as experincias da prtica mdica nas
guerras na Europa na primeira metade do sculo XX, sugeriu que, uma vez que
os recursos sero sempre limitados, eles deveriam ser aplicados de forma a
garantir a equidade de sua distribuio em cuidados e tratamentos de sade
que fossem comprovadamente efetivos. No ano de 1979, Cochrane criticou o
fato de os mdicos ainda no disporem das informaes oriundas das
pesquisas, organizadas de forma sistemtica, como j ocorria em reas como a
agricultura e educao. Declarava ainda a necessidade de os resultados
descritos nos EC serem tambm apresentados de forma resumida, crtica e
com atualizaes peridicas. Em homenagem ao Dr. Cochrane, em 1992, foi
fundado em Oxford, no Reino Unido, o primeiro Centro Cochrane e no ano de
1993 foi fundada a Colaborao Cochrane. Trata-se de uma organizao
18
internacional, independente e sem fins lucrativos, que se dedica a preparar,
atualizar e divulgar estudos de reviso sistemtica sobre os efeitos de
intervenes em sade (Cochrane 2010).
Mais recentemente, Sacket e cols (2003), destacaram a importncia da
busca da melhor evidncia na prtica mdica diria. A expresso Medicina
Baseada em Evidncias passa a ser mais utilizada, sendo definida por esses
autores como a integrao das melhores evidncias de pesquisa, com a
habilidade clnica do mdico e a preferncia do paciente. Os autores
consideram que a melhor evidncia de pesquisa significa pesquisa
clinicamente relevante, com frequncia a partir de cincias mdicas bsicas,
mas especialmente de EC. Consideram como habilidade clnica a capacidade
de usar os conhecimentos cnicos e a experincia para identificar rapidamente
o estado de sade e o diagnstico de cada paciente, seus riscos individuais e
benefcios das intervenes propostas, bem como valores e expectativas
pessoais do paciente. Os valores do paciente referem-se s suas preferncias
particulares, preocupaes e expectativas trazidas consulta e que devem ser
incorporadas s decises clnicas. Enfatizam ainda que quando esses trs
elementos so integrados, o mdico e o paciente formam uma aliana
diagnstica e teraputica que otimiza o resultado clnico e contribui para a
melhora na qualidade de vida.
A busca por uma forma objetiva de obteno das informaes
necessrias ao aperfeioamento da qualidade do atendimento ganha cada vez
mais importncia com o aumento da produo cientfica. Diariamente, mdicos
19
e responsveis pela elaborao de polticas de sade recebem uma grande
quantidade de informaes que dificilmente poderiam ser assimiladas (Mulrow
1994). Em 1991, Richard Smith (1991) afirmava que existem atualmente cerca
de 3.000 revistas biomdicas em todo o mundo. No entanto, apenas 15% das
intervenes mdicas esto baseadas em evidncias. Alm da limitada
disponibilidade de tempo, muito profissionais encontram dificuldades para a
compreenso dos mtodos aplicados e, portanto, para avaliar criticamente as
informaes disponveis.
As revises sistemticas e o emprego da metanlise podem contribuir
para superao desses obstculos. Considera-se reviso sistemtica como a
aplicao de estratgias cientficas que limitem o vis de seleo de artigos,
avaliem com esprito crtico os artigos e sintetizem todos os estudos relevantes
em um tpico especfico. O termo metanlise formado pelo prefixo grego
meta, que significa transcender, e pela raiz anlise, foi usado pela primeira
vez por Glass (1976). Resumidamente, trata-se da anlise da anlise. Foi
definida como uma reviso sistemtica quantitativa, ou seja, aquela em que se
empregam mtodos estatsticos para combinar e resumir o resultado de vrios
estudos.
20
2.2.2 O que uma reviso sistemtica?
Uma reviso o termo genrico para qualquer tentativa de sintetizar
resultados e concluses de estudos sobre um tpico especfico. Trata-se,
assim, de uma reviso de estudos sobre uma pergunta claramente formulada
em que se utilizam mtodos sistematizados e explcitos para identificao,
avaliao e seleo dos estudos relevantes e para coleta e anlise dos dados
dos estudos includos. Como anteriormente descrito, o uso de mtodos
explcitos e sistemticos reduz vieses e efeitos do acaso, originando ento
resultados mais confiveis sobre os quais sero tiradas concluses e tomadas
decises (Systematic review study group 2009). Tradicionalmente a elaborao
desse tipo de estudo pressupe que sejam seguidos os seguintes estgios ou
passos (Coutinho 2002):
I. Formulao da pergunta
Para tanto, importante identificar a necessidade de se conduzir tal
reviso. Num estudo sobre interveno, essencial que a populao, a
interveno e o desfecho estejam claramente explicitados.
II. Localizao e seleo dos estudos
A reviso sistemtica sobre estudos de interveno geralmente enfoca
os relatos de EC quando tais dados esto disponveis por se tratarem de
estimativas de efeito mais confiveis.
Uma busca abrangente de EC relevantes, com a finalidade de minimizar
vieses, uma etapa considerada como essencial no desenvolvimento de uma
reviso sistemtica e um dos fatores que a distingue da reviso tradicional.
21
II.a Fontes de pesquisa:
Bancos eletrnicos de dados: tais como MEDLINE, EMBASE, Cochrane
Library e outros.
Busca manual: para a localizao de estudos publicados, mas no
eletronicamente disponveis.
Identificao de artigos no publicados: procedimento mandatrio para
a preveno de vieses, que inclui conferncias, dissertaes, teses e
registros dos EC.
Pesquisa nas listas de referncias apresentadas nos artigos, incluindo
aquelas de revises sistemticas previamente publicadas, a fim de se
conseguir detectar relatos de relevncia.
Comunicao pessoal: para descobrir se ainda h estudos no
encontrados aps a busca descrita, os revisores podem enviar uma lista
de estudos encontrados para os respectivos autores ou mesmo para a
indstria farmacutica, perguntando se h cincia de algum outro
estudo de relevncia (publicado ou no).
II.b Estratgia de busca:
Desenvolver e documentar a estratgia de busca e rastrear os estudos
identificados de muito importante em uma reviso sistemtica.
necessrio equilbrio entre abrangncia e preciso ao se proceder a
uma estratgia de busca. O desenvolvimento dessa estratgia um processo
contnuo em que termos so usados e modificados, tendo-se como base o
material obtido. Documentar a estratgia de busca conhecer como a busca
foi feita, o que e para que foi pesquisado e quando a pesquisa foi realizada em
22
cada um dos bancos de dados investigados. Com a finalidade de se evitar a
duplicao de incluso de um mesmo artigo na anlise dos resultados,
imprescindvel que se tenha algum sistema que permita a deteco das
referncias julgadas como de relevncia.
III. Avaliao crtica dos estudos
Trata-se da avaliao da qualidade de estudos individuais que se
encontram sumarizados nas revises sistemticas. Nessa fase o que se espera
verificar o quanto o desenho do estudo e a forma como foi conduzido
poderiam prevenir ou produzir erros sistemticos. Os erros sistemticos mais
comuns ocorrem nas seguintes etapas:
alocao dos pacientes nos grupos de interveno e controle,
tratamento prestado aos pacientes nos grupos de interveno e controle,
seguimento e perdas e
deteco do desfecho.
H diversos modos pelos quais as avaliaes de qualidade podem ser
utilizadas em uma reviso:
Como um limite para a incluso de estudos. Dessa forma haveria menor
variao de validade nos relatos includos.
Como uma possvel explicao para as diferenas nos resultados dos
vrios estudos (porque diferentes nveis de validade entre os estudos
podem conduzir a diferentes resultados).
Na anlise de sensibilidade.
23
Como um peso atribudo na anlise estatstica dos resultados dos
estudos
Quando avaliamos a validade dos EC, pretendemos verificar se existem as
seguintes as diferenas de validade:
Aplicabilidade, tambm chamada de validade externa ou generalizao:
est relacionada definio de perguntas bem formuladas, incluindo
populao, interveno, estratgia e desfecho.
Validade interna (denominada simplesmente validade) de um estudo:
indica o quanto este estudo pode evitar erros sistemticos ou vieses.
Preciso indica o quanto o estudo pode prevenir erros randmicos. Isto
se reflete no tamanho do intervalo de confiana (IC) e no peso conferido
para cada um dos estudos. Quanto mais precisos os resultados, maior o
peso conferido.
Para avaliarmos a qualidade dos estudos, possvel utilizar diferentes
checklists e escalas.
O ponto de importncia a de que no existe um padro ouro para a
validade de um ensaio clnico. O nmero de revisores que avaliam os EC e
suas experincias anteriores deve estar explicitados no protocolo.
Uma das ferramentas utilizadas na avaliao crtica a escala de Jadad.
Trata-se de uma escala de pontos que variam de zero a cinco, em que se
verifica se houve randomizao, o mtodo de randomizao, se houve
cegamento e avaliao do seguimento e de perdas. De modo geral, EC com
pontuao de trs ou mais so considerados de boa qualidade (Jadad 1996).
24
IV. Coleta de dados
o elo entre o relato dos investigadores dos estudos primrios e o relato
final da reviso. Nessa fase possvel ainda confirmar a elegibilidade do
estudo.
O processo de coleta envolve:
o desenvolvimento pelos revisores de um formulrio
especificamente elaborado para a reviso em questo,
a fase de teste do formulrio (piloto),
o aperfeioamento do modelo
a coleta de dados propriamente dita.
Itens como mtodos, caractersticas dos participantes, intervenes,
medidas de desfecho e resultados devem constar no formulrio.
Pode ficar evidente a ausncia de dados essenciais para reviso, no
publicados no EC selecionado. Sempre que possvel, a estratgia de
contatar os autores do EC pode trazer informaes relevantes.
Pelo menos dois revisores devem preencher os formulrios de coleta de
dados de forma independente. Posteriormente, esses formulrios devem
ser comparados. Em caso de discordncia quanto a qualquer um dos itens,
uma estratgia de arbitragem deve ser previamente acordada entre os
avaliadores.
25
V. Anlise e apresentao dos dados
A anlise constitui-se essencialmente nas comparaes que desejamos
conduzir. Assim os estudos devem ser agrupados por semelhana. Para
cada tratamento estudado podemos estabelecer uma comparao com
placebo, controle ou outros tratamentos disponveis.
Tambm possvel analisar um subgrupo de pacientes, caso haja
interesse em se estudar caractersticas especficas ou haja possibilidade de
selecionar um determinado tipo de frmaco dentro de uma famlia de
medicamentos ou diferentes doses desse frmaco.
Os resultados de uma reviso sistemtica so apresentados de forma
grfica e numrica. Tipicamente, como uma figura conhecida como floresta
(forest plot), mostrando a estimativa-ponto e o intervalo de confiana de
cada um dos estudos. Seis tipos de informao so especialmente teis
(Fletcher 2006):
o nmero de estudos que preenchem critrios rigorosos de qualidade,
as referncias bibliogrficas dos estudos componentes,
o padro das magnitudes do efeito. Elas favorecem mais o tratamento
experimental ou o controle? So consistentes uma com a outra, ou
discordam?
o nmero de estudos estatisticamente significativos,
o que os grandes estudos estaticamente significativos mostram em
comparao com os menores e
26
a ordem cronolgica dos estudos, o que pode mostrar se os resultados
mudaram com o passar do tempo e quando foram conduzidos os
maiores estudos.
VI. Interpretao dos resultados
Nesse estgio, verificamos se existe um contraste entre os desfechos
observados nos grupos experimental e controle. Independentemente de os
revisores optarem por uma anlise narrativa ou quantitativa.
Tambm consideramos se possvel combinar e resumir os resultados
dos estudos selecionados.
VII. Aperfeioamento e atualizao
Essa etapa ocorre aps a publicao. Os novos estudos assim como as
crticas e sugestes de outros autores so discutidas ou incorporadas s
edies subsequentes um estgio no qual se reafirma o compromisso dos
autores com a atualiazao permanente do conhecimento.
2.2.3 O que metanlise?
Como descrito anteriormente, trata-se de um mtodo estatstico aplicado
reviso sistemtica para combinar e resumir os resultados de dois ou mais
estudos.
O desenvolvimento de mtodos para combinar resultados de estudos
independentes tem origem nos trabalhos do matemtico alemo Karl Gauss e
27
do matemtico francs Pierre-Simon Laplace durante a primeira metade do
sculo XIX. Foi na astronomia que seus mtodos encontraram aplicao
prtica: medir a posio das estrelas resultava em estimativas um pouco
diferentes, assim, eram necessrias tcnicas para combinar as estimativas
para produzir uma mdia derivada da combinao dos resultados. Em 1861,o
astrnomo real britnico George Airy, publicou um manual para astrnomos
no qual ele descrevia os mtodos usados para este processo de sntese
quantitativa (James Lind Library 2007).
A agricultura tambm considerada rea pioneira, com a aplicao
desses mtodos a partir da dcada de 1930. Desde 1950 as cincias sociais, a
educao e a psicologia tm dedicado maior interesse a esses estudos (Olkin
1995; Hunt 1997).
Quanto rea mdica, um dos primeiros exemplos de metanlise foi o
estudo publicado na Revista Britnica de Medicina (British Medical Journal) em
1904 por Karl Pearson, a quem o governo pediu que revisasse a evidncia dos
efeitos de uma vacina contra febre tifide. Em 1955 o peridico Journal of the
American Medical Association (JAMA) publicou uma metanlise sobre a
eficcia do placebo conduzida por Beecher. Entretanto, foi somente a partir do
final da dcada de 1970 que a metanlise se consolidou como mtodo de
investigao mdica. Considera-se como marco dessa consolidao a
publicao dos artigos sobre o uso de trombolticos venosos para a reduo da
mortalidade em pacientes com infarto agudo do miocrdio, em 1977, por
Chalmers, e sobre o uso de esterides administrados s mulheres em risco de
parto prematuro para reduo das complicaes decorrentes da prematuridade
28
nos recm-nascidos por Crowley e cols em 1990 (Chalmersl 1977, Crowley
1990, Hunt, 1997).
Os estudos de metanlise so particularmente teis quando resultados
de vrios trabalhos discordam quanto magnitude ou direo do efeito,
quando os tamanhos amostrais so individualmente pequenos para detectar
um efeito e quando os ensaios para avaliar um determinado assunto so caros
ou demandam longo tempo para serem realizados (Periss, 2001). Alm de
fornecer uma estimativa mais precisa dos efeitos do tratamento essas
pesquisas permitem uma avaliao apropriada da heterogeneidade entre os
estudos individuais e podem fornecer informaes teis para as decises da
prtica clnica. Tambm apontam reas onde as evidncias disponveis so
insuficientes e para as quais novos EC so necessrios. Por todas essas
caractersticas, contribuem para a racionalizao do emprego dos recursos,
indo tambm ao encontro dos interesses dos pases menos desenvolvidos nos
quais os recursos disponveis para assistncia e pesquisa em sade so ainda
mais limitados (Egger 2005).
Atualmente, essas pesquisas so reconhecidas como importantes
ferramentas na definio de polticas pblicas de sade. Entretanto, em um
estudo no publicado sobre a produo cientfica da Amrica Latina realizado
em julho de 2009 pela autora dessa pesquisa, verificou-se que as revises
sistemticas com metanlise ainda so escassas em nossa regio. Utilizando o
banco de dados Medline e os limites: metanlise; crianas at cinco anos;
publicao nos ltimos cinco anos, foram pesquisados os temas considerados
relevantes, dada sua alta prevalncia em pases menos desenvolvidos:
29
imunizao, diarria, infeco respiratria aguda, tuberculose, AIDS,
aleitamento materno, asma e malria. Obtivemos 779 estudos, sendo 20
(2,6%) latino-americanos. Destes, oito eram brasileiros, quatro mexicanos, trs
argentinos, dois colombianos, um chileno, um peruano e um panamenho.
Quatro (50%) estudos brasileiros foram publicados exclusivamente em
portugus e um argentino, exclusivamente em espanhol. Publicaes em ingls
corresponderam a 774 artigos. Do total de estudos identificados, 145 (18,6%)
abordavam os temas destacados. Em relao aos 20 trabalhos latino-
americanos, apenas cinco (25%) versavam sobre tais temas.
Os mtodos de metanlise enfocam a comparao e a combinao dos
diversos resultados nos vrios estudos encontrados. Para a determinao da
medida-sumrio, inicialmente se obtm os resultados encontrados em cada
estudo. Para os EC esses valores correspondem aos efeitos dos tratamentos e
sero apresentados como RR, se os dados forem dicotmicos. A seguir a
estimativa-sumrio do efeito do tratamento calculada como uma mdia
ponderada das medidas dos efeitos do tratamento nos estudos individuais
(Higgins 2005).
2.2.4 Limitaes dos estudos de metanlise
Apesar de haver certa concordncia em relao s vantagens dos
estudos de metanlise tambm existem controvrsias em relao a algumas
questes em torno deste tipo de estudos, como, por exemplo, em relao a
qual deve ser seu objetivo primrio. H quem defenda que o objetivo primrio
deve ser o clculo de medidas de associao que sumarizem os resultados dos
30
vrios estudos analisados um objetivo sinttico e h tambm quem
defenda que deve ser a identificao e anlise das diferenas entre estes um
objetivo analtico. No podemos esquecer que um estudo de metanlise com
intuito meramente sinttico pode dar uma falsa impresso de consistncia entre
os vrios estudos. importante considerar-se que nenhuma metanlise pode
compensar as limitaes inerentes aos estudos em que se baseia, uma vez
que, eles prprios, tm erros, sistemticos e aleatrios, que no so corrigidos
pela sua anlise conjunta, sendo, pelo contrrio, aditivos. Da, a grande
importncia do objetivo analtico num estudo de metanlise (MedStatWeb
2010).
Uma das grandes limitaes a possibilidade de ocorrncia dos
chamados vieses de publicao. Existe, no meio cientfico, uma tendncia para
publicar, mais facilmente, estudos com resultados positivos e no publicar
estudos com resultados negativos (no existncia de efeito). possvel,
portanto, a ocorrncia de erros sistemticos no sentido de resultados positivos,
ainda que estes no existam de fato. por esta razo que se reveste da maior
importncia fazer uma pesquisa o mais abrangente possvel de modo a
encontrar no s os estudos com resultados positivos, mas tambm os que
encontraram resultados negativos (MedStatWeb 2010).
Uma ferramenta que pode auxiliar a avaliar a possibilidade da ocorrncia
do vis de publicao so os chamados grficos em funil. Nesse tipo de grfico
a preciso na estimativa do efeito de um tratamento aumenta com o tamanho
das amostras dos estudos individuais. Os resultados dos estudos pequenos
ficam ento dispersos difusamente na base do grfico e os resultados dos
31
estudos maiores estreitam-se na parte superior. Quando no h vis de
publicao o grfico toma a forma de funil invertido simtrico. Na presena
desse vis, veremos um grfico assimtrico. Deve ser destacado, entretanto,
que quando o nmero de estudos selecionados pequeno, o que ocorre com
frequncia nas revises sistemticas, no possvel analisar se h ou no
simetria grfica (Egger 2005, Higgins 2005).
Mesmo encontrando todos os estudos sobre a questo a analisar,
normalmente, no se tem acesso aos dados completos de cada estudo.
Geralmente, no possvel ir alm do descrito nos artigos dos peridicos em
que foram divulgados os resultados dos estudos. A no existncia de dados
suficientes que permitam a anlise de cada estudo , deste modo, um dos
maiores problemas encontrados na realizao de uma metanlise, tanto por
no se ter acesso aos estudos, como por eles prprios poderem ter limitaes
e deficincias (MedStatWeb 2010).
Por ltimo deve-se referir que muitas vezes o que dificulta a elaborao
de um estudo de metanlise, a divergncia encontrada entre os vrios
estudos que pretendem responder a uma questo comum, em relao a fatores
como definio da exposio, definio do resultado esperado e definio
das variveis de confuso. (MedStatWeb 2010).
32
3. JUSTIFICATIVA
A escolha do tema em questo justifica-se pela antiga, porm sempre
presente preocupao mundial com o surgimento de uma nova pandemia de
influenza. poca do incio desse estudo, no havia previses exatas sobre
quando uma nova pandemia poderia ocorrer. Tampouco era possvel prever
precisamente suas consequncias individuais, sociais, econmicas e sobre os
sistemas de sade. Considerava-se, entretanto, que crianas e idosos estariam
entre as populaes de maior risco para as complicaes decorrentes da
influenza. Ainda hoje, continua sendo necessrio buscar meios que limitem a
disseminao de uma epidemia nesses grupos, especialmente nas regies em
que so escassos os recursos destinados sade.
A Assemblia Mundial de Sade de 2003 havia aprovado uma resoluo
de incentivo a elaborao de planos de preparao para fazer frente a uma
possvel pandemia de influenza. Em resposta a essa resoluo, no Brasil, o
Ministrio da Sade elaborou o Plano de Preparao Brasileiro para o
Enfrentamento de uma Pandemia de Influenza (2005). Nessa poca, os
resultados preliminares do estudo de cenrios pandmicos de influenza no
Brasil indicavam um impacto negativo importante na demanda aos servios de
sade. Usando-se como modelo taxas de ataque entre 20 e 33% num perodo
de cinco a oito semanas, teramos a ocorrncia de 37 milhes a 61 milhes de
casos. Estimando-se 13% da populao como pertencente ao grupo de maior
risco para as complicaes da doena e que, destes, 30% viessem a requerer
alguma interveno mdica, teramos 5 milhes de casos complicados apenas
33
entre indivduos de alto risco. Dentre os doentes que no pertencem a nenhum
grupo de risco, poderia esperar-se 13 milhes de casos complicados, o que
totalizaria 18 milhes de pessoas requerendo atendimento para complicaes
em todo o Brasil, assumindo-se um cenrio intermedirio, com taxa de ataque
de 25%. (MS 2005)
De acordo com essa anlise preliminar, se houvesse indicao e
disponibilidade de antivirais para o tratamento de todos os doentes, no Brasil, a
taxa de hospitalizao poderia ser reduzida em 40%.
A vacinao ainda a primeira escolha para a preveno da influenza
em todo o mundo (Demichelli 2000). Entretanto, em algumas situaes, os
antivirais esto estabelecidos como uma estratgia razovel para a preveno
e tratamento da infeco. Exemplos dessas situaes so as mudanas
genticas do vrus influenza durante uma epidemia e aps o desenvolvimento e
distribuio da vacina anual, alm da capacidade limitada de produo e
distribuio de vacinas (Hayden 2004).
Embora AMT e RMT sejam consideradas medicamentos antigos, com
mais de 40 anos, devemos destacar que esses antivirais haviam sido includos
nos planos de enfrentamento da pandemia de alguns pases. Havia a
possibilidade de que fosse uma medida importante, principalmente se, em uma
nova pandemia, os vrus se mostrassem sensveis a essas medicaes
(Jefferson 2006b). Assim, considerando-se a realidade brasileira e mundial e a
necessidade de busca de evidncias que justifiquem o emprego dessas
34
medicaes na faixa etria estudada, julgamos oportuna a realizao de uma
reviso sistemtica sobre essas duas drogas na preveno e no tratamento da
influenza.
35
4. OBJETIVOS
Geral
Estudar sistematicamente as evidncias sobre eficcia e
segurana da AMT e RMT na preveno e tratamento da
influenza A em crianas e idosos.
Especficos:
Estabelecer a eficcia desses antivirais na preveno de
casos de influenza A.
Estabelecer a eficcia desses antivirais na reduo da
durao das manifestaes da infeco por influenza A.
Comparar o risco da ocorrncia de efeitos adversos no
grupo experimental (usando AMT ou RMT) com o grupo
controle.
36
5, MTODOS
5.1 Desenho do estudo
Trata-se de uma reviso sistemtica de EC.
5.2 Amostra
5.2.1 Critrios de incluso
5.2.1.1 Tipos de estudos
EC randomizados ou quasi-randomizados sobre tratamento ou
preveno da influenza A com AMT e/ou RMT em crianas e idosos.
5.2.1.2 Tipos de participantes
Estudos randomizados ou quasi-randomizados sobre tratamento ou
preveno da influenza A com AMT e/ou RMT em que pelo menos 75% da
amostra fossem constitudas de crianas e adolescentes de at 19 anos (WHO
2007) ou indivduos acima de 65 anos de idade. Ensaios em pacientes de faixa
etria mais ampla, mas cujos dados por subgrupos etrios de interesse nesse
estudo estivessem disponveis tambm poderiam ser includos.
37
5.2.1.3 Tipos de interveno
As intervenes de interesse foram as comparaes entre AMT ou RMT
com: placebo, outras medicaes, outros antivirais, doses ou intervalos de
administrao diferentes de AMT ou RMT e nenhuma interveno, tanto para a
profilaxia quanto para o tratamento da influenza A.
5.3 Desfechos estudados
Resposta ao tratamento: medida como casos das manifestaes abaixo,
segundo o dia de uso da AMT ou RMT:
febre no terceiro dia,
tosse no stimo dia
mal-estar no sexto dia
conjuntivite no quinto dia,
sintomas oculares no quinto dia.
Casos de influenza: definidos pela ocorrncia de manifestaes clnicas
com comprovao laboratorial.
Casos de efeitos adversos em crianas:
diarria,
exantema,
mal-estar,
dor muscular nos membros,
cefalia,
dispnia,
38
tonteira
agitao,
insnia,
nuseas,
vmitos,
arritmia,
outras manifestaes GI,
outras manifestaes relacionadas ao SNC,
alterao de comportamento,
hiperatividaade,
zumbidos,
Casos de efeitos adversos em idosos:
cefalia,
tonteira
agitao,
insnia,
nuseas,
vmitos,
ansiedade,
confuso mental,
fadiga,
depresso,
dificuldade de concentrao,
perda de apetite,
39
rash cutneo ou reao alrgica,
convulses,
espasmos clnicos.
boca seca,
fraqueza,
debilidade.
Deve ser ressaltado que os EC so estudos controlados. Portanto, ao
avaliarmos a resposta ao tratamento, estudamos a eficcia da AMT e RMT
porque as medicaes foram consideradas em condies experimentais (da
Silva 1994). Planejava-se inicialmente estudar o efeito da AMT e da RMT na
melhora da febre e da tosse, uma vez que essas so consideradas as
manifestaes clnicas mais frequentes da influenza (Van Esso 2006). Com a
coleta de dados verificou-se que o perodo de tempo, monitorado de forma
contnua para a observao da evoluo desses desfechos, no estava
mencionado nos estudos includos. Assim, buscou-se uma alternativa para se
estimar a resposta de pacientes com influenza A AMT e RMT. Para esta
anlise conduzida de forma no programada, foram considerados os dados
disponveis e de modo arbitrrio determinamos o tempo de uso dos antivirais
para a avaliao da resposta teraputica. Esta escolha baseou-se no estudo de
Eccle, (2005) no qual as manifestaes clnicas foram classificadas em iniciais
e tardias (Eccle 2005). Tipicamente a febre pode ter a uma durao de quatro a
oito dias, de forma que foi escolhido o terceiro dia de tratamento (Dia 3) como o
ponto de corte para observao de uma resposta favorvel ao antiviral (Eccle
2005). A tosse considerada uma manifestao tardia que se desenvolve
vagarosamente e que ainda pode estar presente uma semana aps o incio da
file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Eccle%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Eccle%25202005file:///C:/Users/Documents%20and%20Settings/Marcia/Configuraes%20locais/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/K9AVKH2N/A005%20NOV%2009%202007.HTM%23Eccle%25202005
40
doena (Eccle 2005). Do mesmo modo, foi escolhido o stimo dia de
tratamento (Dia 7) como ponto de corte para observao de uma resposta
favorvel ao antiviral.
Finalmente, foi possvel incluir outros desfechos referentes ao tratamento a
partir das informaes adicionais obtidas diretamente de um dos autores (Hall
1987) aps correspondncia eletrnica. De forma similar, foi arbitrado o sexto
dia (Dia 6) de uso do antiviral para avaliarmos a resposta do desfecho mal-
estar no sexto dia, j que esse sintoma se inicia precocemente, podendo ainda
ser referido durante uma a duas semanas (Eccle 2005; Smith 2006). Tambm
as manifestaes oculares que podem ocorrer precocemente no curso da
doena, foram avaliadas no quinto dia (Dia 5) para observao de uma
resposta favorvel ao antiviral (Treanor 2005; Wright 2004).
5.4 Comparaes
5.4.1 Comparaes em crianas:
1 - AMT e RMT comparadas ao controle (placebo ou outros medicamentos) no
tratamento da influenza A.
2 - AMT e RMT comparadas ao controle (placebo ou outros medicamentos) na
profilaxia da influenza A.
3 Efeitos adversos da AMT e R
Recommended
