25/05/2011
1
Analgésicos Opióides e Não-opióides
Anti-inf lamatórios Esteróides e Não-esteróides
Profª Flávia Rabelo
ExógenosMecânicos, químicos,
físicos, biológicos
EndógenosInflamação, isquemia
tecidual
NOCICEPÇÃO: ESTÍMULOS NOCIVOS
1. Estimulação de nociceptores
2. Liberação de mediadores químicos
3. Liberação de mediadores inflamatórios
25/05/2011
2
HistaminaCitocinas
Bradicinina
cAMPCa2+
DOR
HIPERALGESIAProstaglandinas
K+
Na+
SNCTálamoCórtex
Integração e modulação da
sensação dolorosa
Sistema periféricoNocireceptores
� Eventos que ocorrem nos tecidos em resposta a um patógeno invasor ou a uma substância nociva
� Os 4 sinais da inflamação: febre, rubor, edema, dor
25/05/2011
3
� Analgésicos opióides (derivados da morfina)� AINE’s – anti-inflamatórios não-esteróides
� Analgésicos não-opióides
� Corticóides (glicocorticóides)
MANEJO SEQUENCIAL DA DOR:
Analgésicos não opióides
Analgésicos não opióides + opióides
Analgésicos opióides
Outros mediadores importantesBradicinina, quimiotaxinas, citocinas,
cininas, peptídeos, anticorpos, óxido
nítrico, etc.
25/05/2011
4
Estímulo fisiológico Estímulo inflamatório
COX-1Constitutiva
Estômago RinsIntestino Plaquetas
Endotélio
COX-2Induzível
Locais de inflamação
PGE2 TxA2 PGI2 PGs infla-matórias Proteases
O2•-
INFLAMAÇÃO
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS
Proteção gástricaHomeostasia renalFunção plaquetária
� Inibe secreção ácida
� Estimula a síntese de muco protetor da mucosa intestinal e gástrica
� A falta deste prostanóide pela inibição de sua síntese pode causar:� Mal estar epigástrico� Ulceração� Hemorragia
25/05/2011
5
Salicilatos Derivados indol-acéticos
Derivados arilo-acéticos
Ácidos enólicos
Ácido acetilsalicílicoDuflunisalSalicilamida
IndometacinaSulindacoCetorolaco
DiclofenacoEtodolacoAceclofenaco
Oxicans:MeloxicamPiroxicamTenoxicam
Pirazolonas:DipironaFenilbutazona
Derivados arilpropiônicos
Fenematos Derivados sulfonilfenílicos
IbuprofenoNaproxeno
Ácido mefenâmico CelecoxibRofecoxib
25/05/2011
6
� AÇÕES:� Inflamação� Dor (analgésicos não-opióides)� Febre� Prevenção de doenças tromboembolíticas (AAS 100mg)
� MECANISMO DE AÇÃO:� Inibição da COX 1 e 2
� Inibidores seletivos da COX-2� Parecoxib, celecoxib, rofecoxib� Muita cautela em pacientes com risco cardiovascular
25/05/2011
7
Sistema afetado
Efeitos adversos Efeitos das PG’s inibidos pelos AINE’s
COX envolvida
Gastrintestinal Gastrite erosiva, ulceração péptica
Inibição da secreção de ácidoSíntese de muco
COX-1
Plaquetas Prolongamento do tempo de sangramento, perda GI de sangue
Agregação plaquetária COX-1
Renal ↓ excreção Na+ e H2O, insuficiência renal, ↓eficácia dos diuréticos e dos anti-hipertensivos
Vasodilatação no aparelho justamedular (↑ fluxo sanguíneo renal, antagoniza renina, inibe reabsorçãoNa+
e H2O)
COX-1COX-2
Pulmões, hipersensibili-dade, reações alérgicas
Broncoespasmo, urticária, rinite, poliposenasal
Síntese de todas as prostaglandinas, quando inibida, favorece formação de leucotrienos
COX-1COX-2
Útero Parto tardio, distócia PG’s envolvidas nascontrações uterinas
COX-2
� Fatores que aumentam o risco de efeitos gastrointestinais:� Idade superior a 65 anos� Uso concomitante com álcool e cigarros� Uso prolongado� Presença de úlceras e hipersecreções gástricas
� Tratamento da dor → associações:� Com analgésicos opióides → sinergismo (diferentes
sítios de ação)� Entre AINE’s
� Não há efeito analgésico adicional� Competição por proteínas plasmáticas
25/05/2011
8
� ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:� Aumenta tempo de sangramento → inibição irreversível
da COX plaquetária e redução de TXA2 → impede agregação plaquetária
� Indução de hemorragia:� Com anticoagulantes ou trombolíticos� Tendências hemorrágicas → hemofilia
� Suspensão de uso 1 semana antes de procedimentos cirúrgicos
� Diminui incidência de ataques isquêmicos, angina instável, trombose da artéria coronária com infarto do miocárdio
� ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:� Altas doses → “salicismo” → vômitos, zumbido, ↓
audição e vertigem (reversível)
� Reduz excreção de urato → não usar na gota
� Síndrome de Reye� Distúrbio raro, mas grave (taxa de mortalidade de 20 a
40%)� Crianças com infecções virais� Encefalopatia e dano hepático grave
� Envenenamento: acidose não compensada
25/05/2011
9
� DIPIRONA:� Pouca atividade anti-inflamatória� Efeitos na dor e febre não superiores ao AAS,
paracetamol ou ibuprofeno� Efeitos adversos:
� Discrasias sanguíneas: leucopenia, agranulocitose� Anafilaxia� Reações dermatológicas graves
� Agranulocitose → taxa de letalidade de 6 a 10%� Proibido nos EUA desde 1977
� CETOROLACO:� Eficaz analgésico com ação anti-inflamatória moderada� Dor pós-operatória como alternativa a opióides� Início da ação → 45 minutos → desvantagem� Uso só via IM → via oral: alto custo
� DICLOFENACO:� Potência anti-inflamatória moderada� Associado com omeprazol e misoprostol → ↓ ulcerações
25/05/2011
10
� IBUPROFENO:� Eficácia analgésica semelhante ao AAS, mas sem
atividade anti-inflamatória� Menos efeitos GI que AAS → primeira escolha� Não associar com AAS → ↓ atividade anti-inflamatória e
inibição plaquetária do AAS
� INDOMETACINA:� Também inibe fosfolipase A e C → ↓ migração de
neutrófilos e proliferação de células T e B� Usada em casos reumáticos e gota� Pode causar pancreatite, confusão mental e depressão
� PARACETAMOL (acetaminofeno):� Não possui efeito anti-inflamatório ou sobre a agregação
plaquetária� Hepatotoxicidade:
� metabólito ativo → reage com constituintes nucleofílicos das células → necrose
� Variações individuais� Aumenta por consumo de álcool, idade, interações com
outros fármacos hepatotóxicos
25/05/2011
11
� COXIBES:� Inibidores seletivos da COX-2
� Menos efeitos GI� Pouca ação na inibição da agregação plaquetária
� Rofecoxib (Vioxx®) → retirado do mercado em 2004 →aumento da incidência de problemas cardiovasculares
� Contra-indicado durante a gravidez → níveis de COX-2 devem ser mantidos para o trabalho de parto
25/05/2011
12
� GLICOCORTICÓIDES:� Hormônios sintéticos que mimetizam as
ações do cortisol endógeno secretado pela glândula adrenal
� Propriedades anti-inflamatórias, imunomoduladoras e linfolíticas
� Mais eficazes que AINE’s
� Bem tolerados em uso agudo → 24 a 72 horas
� Tratamento prolongado → efeitos adversos
� Utilização sistêmica e tópica
� MECANISMO DE AÇÃO:
25/05/2011
13
PROTEÍNAS CORTICÓIDE-INDUZIDAS:
� VASOCORTINA:� Inibe liberação de substâncias vasoativas
� LIPOCORTINA:� Inibe fatores quimiotáticos
� ANEXINA-1:� Inibe fosfolipase A2 que transforma fosfolipídeos de
membrana em ácido araquidônico
� Glicocorticóides diferem em relação a:� Tempo de ação� Potência anti-inflamatória� Ação tópica ou sistêmica� Atividade mineralocorticóide → retenção de sódio e
água
25/05/2011
14
TRATAMENTO SISTÊMICO CRÔNICO:
� Efeitos metabólicos e endócrinos:� Hiperglicemia e glicosúria� Hiperlipemia� Inibição da síntese e aumento do catabolismo de
proteínas� Supressão da secreção de corticóides endógenos� Inibição do hormônio do crescimento
TRATAMENTO SISTÊMICO CRÔNICO:
� Retenção de sódio e água → ↑ PA
� Efeitos sobre a matriz óssea → osteoporose, fraturas
� Potencial ulcerogênico
� Efeitos sobre o SNC → insônia, ansiedade, depressão, psicose
� Aumento da pressão intra-ocular
� Mais de 2 semana → Supressão supra-renal� Pode ser necessário terapia de reposição
25/05/2011
15
INTERRUPÇÃO ABRUPTA DOS CORTICÓIDES:� Supressão do eix0 hipotalâmico-hipófise-adrenal →
insuficiência adrenal → efeito rebote → agravamento da doença
CONTRA-INDICAÇÕES:� Hipertensão� Diabetes� Doença ulcerosa péptica� Glaucoma� Doença mental� Algumas infecções (varicela, tuberculose)� Osteoporose
25/05/2011
16
� Mimetizam a ação de substâncias produzidas naturalmente pelo organismo → peptídeos opióides endógenos� Endorfinas, encefalinas e dinorfinas
� Fármacos com ação opióide:
Agonistas Agonistas µµµµ Agonistasparciais
Antagonistas
MorfinaCodeínaTramadolHeroínaHidromorfonaOximorfonaOxicodona
LevorfanolMeperidinaFentanilaMetadona
NalbufinaNalorfinaButorfanolPentazocinaBuprenorfinaMeptazinolDezocina
NaloxonaNaltrexonaLevalorfanoNalmefeno
Diferem em relação a:
• Seletividade a ligantes• Diversidade de respostas• Localização
25/05/2011
17
Subtipo do receptor Ação dos Agonistas
Analgesia μ, κ, δ Inibe resposta a estímulos dolorosos
Função respiratória μ Diminuição
Trato gastrointestinal μ, κ Diminui trânsito
Cognição μ, κ, δ Modula memória e aprendizagem
Psicotomimese κ Aumento
Dependência μ Recompensa e adição
Sedação μ, κ Aumenta
Diurese κ Aumenta
Regulação hormonalProlactinaHormônio Crescimento
μμ e/ou δ
Aumenta liberaçãoAumenta liberação
Liberação neurotransmissoresAcetilcolinaDopamina
μμ,δ
InibeInibe
� Todos os agonistas causam analgesia medular e supra-medular
� Mecanismo de ação:� Depressão de mecanismos centrais de nocicepção
� Agonistas parciais:� Efeitos psicotomiméticos irreversíveis
� Antagonistas:� Tratamento de intoxicações agudas
25/05/2011
18
� Risco de dependência e tolerância:� Consumo crônico → limitação em dores crônicas� Raro com uso em doses agudas� Considerado secundário em pacientes terminais ou em
dores intensas pós-operatório
� Opióides:� ↓ reflexo da tosse → codeína em doses sub-analgésicas
� Outras propriedades dos opióides:� Farmacológicas: antidiarréica, sedativa e vasodilatadora� Abuso: euforia, sensação de bem estar
EFEITOS ADVERSOS:
� Sedação
� Depressão respiratória
� Constipação
� Náusea e vômito
� Prurido (liberação de histamina)
� Tolerância e dependência
� Euforia
25/05/2011
19
� Dores agudas, moderadas ou intensas, que não respondem a analgésicos menos potentes
� Em dores leves → pode ser usado em pacientes com intolerância aos não-opióides
� Em dores moderadas:� Opióides menos potentes isolados ou associados com
não-opióides� Codeína, propoxifeno
� Em dores intensas: opióides fortes
� Hidromorfona, levorfanol → perfis farmacológicos paralelos ao da morfina
� Fentanila → anestesiologia, UTI� Propoxifeno → baixa atividade analgésica, baixo
potencial de abuso� Tramadol → efeitos analgésicos superiores aos não-
opióides e adversos inferiores aos demais opióides� Associações comerciais:
� Codeína + Paracetamol (Tylex®)� Codeína + diclofenaco (Codaten®)� Dextropropoxifeno + AAS (Doloxene A®)� Tramadol + Paracetamol (Ultracet ®, Zaldiar ®)