Rodolfo Delfini CançadoProf. Adjunto da FCM da Santa Casa de São Paulo
Chefe do Serviço de Hematologia e Hemoterapia da Santa Casa de São Paulo
Anemia Ferropriva no Século 21
Declaração de Conflito de Interesse
Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:• Consultoria: Novartis, Takeda• Financiamento de Pesquisa: nada a declarar• Honorário: nada a declarar• Patentes e Royalties: nada a declarar• Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: ABHH• Discussão de uso de drogas Off-label: não
Condição patológica
Não é normal em nenhuma faixa etária
Geralmente associada à múltiplas causas
Hipóxia tecidual devido à menor capacidade de oxigenação tecidual
Anemia
Crianças em idade escolar 25,4Crianças pré-escolar 47,4
Mulheres (idade reprodutiva) 30,2Gestantes 41,8Homens 12,7Idosos 23,9
Total (1,6 milhões) 24,9
GRUPO POPULACIONAL PREVALÊNCIA DE ANEMIA
Prevalência de Anemia
WHO Health Report 2002
Diminuição da
Produção
Aumentoda
Destruição
PerdaSanguínea
Anemias Carenciais: deficiência de Ferro, Vitamina B12, FolatoDoenças Crônicas: Inflamação (AR, ICC, DRC), HipotireoidismoDoenças da Medula Óssea: SMD, MM, DLP, DMPMedicamentos
AR = artrite reumatóide; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; DRC = doença renal crônicaSMD = Síndrome Mielodisplásica; MM = Mieloma Múltiplo; DLP = Doenças Linfoproliferativas; DMP = Doenças Mieloproliferativas
Classificação Patofisiológica da Anemia
É frequente Nem toda anemia é devido à deficiência de ferro Deficiência de ferro é a principal causa de anemia Piora a qualidade de vida Aumenta morbidade e mortalidade
Anemia
Consumoe/ou perda de sangue
Deficiênciade Ferro
Diminuição da ingesta ou
absorção
Deficiência de Ferro é a causamais comum de anemia
Gestação – necessidade adicional de 1.000 mg de ferro
Necessidade diária de ferro na mulher
Diminuição da ingesta
ou absorção
Dieta não balanceada1, vegetarianos Síndromes de malabsorção2
• Doença celíaca• Doença inflamatória intestinal
doença Crohn, retocolite ulcerativa
• Cirurgia gástrica, gastroplastia3
Parasitose intestinal3
Infecção pelo Helicobacter pylori4
Gastrite atrófica autoimune2
Medicamentos1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-3);1-36; Annabale B, et al. Am J Med. 2001;111:439.2. Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005.3. Suerbaum S and Michetti P. N Engl J Med 2002;347:1175-1186
Causas de Deficiência de Ferro
Perda de
Sangue
Condições patológicas1
• hiperfluxo menstrual
• sangramento GI
• distúrbios da hemostasia
1. Adamson JW. In: Kasper DL, ed. Harrison’s Principles Of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005: Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005
Causas de Deficiência de Ferro
Hemograma
Ferro sérico
Capacidade total de ligação de ferro
Ferritina
Proteina C reativa
Diagnóstico Laboratorial de Deficiência de Ferro
Cançado RD et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3):240-246
Hemograma
Ferro sérico
Capacidade total de ligação de ferro
Ferritina
Proteina C reativa
Diagnóstico Laboratorial de Deficiência de Ferro
Cançado RD et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3):240-246
Saturação de Transferrina =Ferro Sérico
Capacidade Total de Ligação do FerroX 100
Saturação da transferrina < 20%
Anemia Ferropriva*
Ferritina < 30 ng/mL
Anemia Ferropriva
+ Anemia da Inflamação
Ferritina 30-100 ng/mL
PCR
Anemia da Inflamação**
Ferritina > 100 ng/mL
PCR
Paciente com Anemia (Hb <13 g/dL ♂ ou <12 g/dL♀)
* Anemia Hipocrômica Microcítica**Anemia normocrômica normocítica#PCR=Proteina C reativa Weiss G & Goodnough LT. N Engl J Med, 2005: 352:1011-23
Princípios do Tratamento da Deficiência de Ferro
Reconhecimento e correção da(s) causa(s) Orientação nutricional Reposição de ferro:
• Oral• Endovenoso
Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438
* Até obtenção de ferritina ≥ 15 ng/ml (crianças) e≥ 30 ng/ml (adolescentes e adultos)
Fases Objetivo Duração
1a Fase Correção da Anemia 1 a 2 meses
2a Fase Reposição dos estoques de ferro* 2 a 3 meses
150 a 200 mg/dia de ferro elementar em adultos e 3-6 mg/kg/dia de ferro elementar em crianças
Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438
Tratamento com Ferro Oral
Sais Ferrosos Sais Férricos
Sulfato Ferroso
Ferripolimaltose(noripurum, ultrafer)Ferro Aminoquelado
(neutrofer)Glicinato férrico
(combiron)Ferro Carbonila
(novofer)
Sais de Ferro
●
●
●
●
●●
●
●\
●\●
●
Duodeno: 90%
Absorção Intestinal de Ferro
Variável Sulfato Ferroso
Administração Jejum
Eficácia Elevada
% Eventos Adversos
Alta35-55%
Tolerância e Adesãoao tratamento Menor
Comparação entre os Sais de Ferro
Variável Sulfato Ferroso
Administração Jejum
Eficácia Elevada
% Eventos Adversos
Alta35-55%
Tolerância e Adesãoao tratamento Menor
A rápida absorção dos sais ferrosos,
que inicialmente poderia parecer uma vantagem, acaba se tornando um
problema !
Comparação entre os Sais de Ferro
• fibras, na forma de fitatos, polifenóis, cálcio e fostatos
• polivitamínicos contendo metais divalentes (zinco, cobre, magnésio, manganês)
Combiron na associação com polivitamínicos
A absorção dos sais ferrosos diminui:
Variável SulfatoFerroso
Ferro Carbonila(combiron)
Ferro quelado
(neutrofer)
Administração Jejum Durante ou após refeição
Eficácia Elevada Intermediária
% EventosAdversos
Alta35-55%
Intermediária30-35%
Tolerância e Adesão aotratamento
Menor Intermediária
Comparação entre os Sais de Ferro
Variável SulfatoFerroso
Ferro Carbonila(combiron)
Ferro quelado
(neutrofer)
Ferripolimaltose(noripurum,
ultrafer)
Administração Jejum Durante ou após refeição
Eficácia Elevada Intermediária Elevada
% EventosAdversos
Alta35-55%
Intermediária30-35%
Baixa10-15%
Tolerância e Adesão aotratamento
Menor Intermediária Maior
Comparação entre os Sais de Ferro
Sais de Ferro Duodeno
Ferro quelatoJejuno ??
Absorção intestinal no jejuno ?
Comparison of ferrous sulfate
and ferrous glycinate chelate
for the treatment of iron deficiency
anemia in gastrectomized patients
Mimura EC, Breganó JW, Dichi JB, Gregório EP, Dichi I.
Source
Cancer Hospital of Londrina, Londrina, Paraná, Brazil.
Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338
● Frequência de AFe pós gastrectomia: 20-50%
exclusão duodenal
redução secreção ácida gástrica
ingesta inadequada
transito mais rápido
Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338
Sulfato Ferroso versus Ferro Quelatono tratamento da Anemia Ferropriva
em pacientes gastrectomizados
● Grupo 1 (n=9): 80 mg ferro elementar (SF)
● Grupo 2 (n=9): 50 mg ferro elementar (FQG)
Hipotese:
FQG 2,5-3,4 x mais biodisponível que o SF
Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338
SF=sulfato ferrosoFQG=ferro quelato glicinato
Sulfato Ferroso versus Ferro Quelatono tratamento da Anemia Ferropriva
em pacientes gastrectomizados
Após 4 mesesde tratamento
Sulfato Ferroso
Ferro QuelatoGlicinato
Correção da Anemia
8/9 (89%)
3/9 (33%)
Ferritina > 20 ng/ml 7/9 (78%)
2/9 (22%)
Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338
Sulfato Ferroso versus Ferro Quelatono tratamento da Anemia Ferropriva
em pacientes gastrectomizados
Sal de Ferro Ferro total Ferro elementar
Ferripolimaltose 333 mg 100 mg
Sulfato ferroso 300 mg 50-60 mg
Ferro quelato 500 mg 100 mg
Ferro carbonila 275,8 mg 52,4 mg
Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438
Quantidade (mg) de Ferro elementar de acordo com o sal de ferro
Critérios de boa resposta ao tratamento
Melhora ou desaparecimento
dos sintomas
Aumento de ≥ 2 g/dl de Hb após 3-4 semanas
de tratamento
Camaschella C. N Engl J Med 2015;372:1832-43.
1. Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Drugs. 2009;69(6):739-56.;2. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1954-62.
Absorção intestinal limitada1
Maior tempo de duração do tratamento1,2
Alta taxa de eventos adversos GI1,2
Baixa adesão ao tratamento1,2
O Ferro oral continua sendo a via preferencial, mas tem limitações ...
Intolerância ao ferro oral
Falha de resposta ao ferro oral
Resposta terapêutica mais rápida
Recusa à transfusão de hemácias
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Indicações de Ferro EV
Falha de resposta ao ferro oral• Gastroplastia (cirurgia bariátrica)
• Nefropatia
• Continuidade da perda sanguínea
puerpério, pós-aborto
pré/pós-operatório
doença inflamatória intestinal
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Indicações de Ferro EV
Anemia da Inflamação• Doença Inflamatória Intestinal (DII) Doença de Crohn Retocolite ulcerativa
• Cancer• Doença Renal Crônica• Insuficiência Cardíaca
1 - Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53, 2 - Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 / 3. Kulnigg S, GascheC. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23 4. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56
Indicações de Ferro EV
A absorção de ferro VO é significativamente menorem situação de inflamação
* DMT1: Divalent metal-ion transporter 1
Fe2+
Ferritina
DMT1*
Ferroportina
Fe2+Fe2+ Fe2+Fe2+Luz Intestinal
Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. UNI-MED 2006
Resposta terapêutica mais rápida
• Pré-operatório (cirurgia eletiva)
• Gestantes (a partir da 12a semana)
• Puerpério
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Indicações de Ferro EV
Corrigir mais rapidamente a anemia e os estoques de ferro Reduzir/eliminar a necessidade de
transfusão de sangue Otimizar o uso de eritropoetina (cancer,
doença renal crônica)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Objetivos do Tratamento com Ferro EV
Conclusion: For pregnantwomen who could not tolerate the side effects of oral treatmentor required a rapid replacement of iron stores, intravenousiron sucrose was associated with fewer adverse eventsand was more effective than regular oral iron therapy.
Carboximaltose férrica
Isomaltose 1000
Ferumoxytol
Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60
Aapro et al. Ann Oncol 2012Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012
Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756
Compostos de Ferro para uso Endovenoso em Altas Doses
Cinética da Carboximaltose Férricanos Macrófagos
Cinética da Carboximaltose Férricanos Macrófagos
Hemoglobina(g/dL)
Pacientes> 35 e < 70 Kg
Pacientes≥ 70 Kg
≥ 10 1000 mg 1500 mg
< 10 1500 mg 2000 mg
Cálculo da Dose de Carboximaltose
Não administrar mais de 20 ml (1000 mg de ferro) EV por semana
Não administrar via intramuscular
Prop
ortio
n of
of p
atie
nts
achi
evin
g Hb
≥1
2g/
dL(%
)
Baseline Hb (g/dL)
<8.1 8.1–9.0 9.1–10.0
p<0.05 p<0.05 p<0.01
n=28 n=25 n=45 n=45 n=82 n=80
100
80
60
40
20
0
FCMFerrous sulphate
Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto
Van Wyck DB et al. Obstet Gynecol 2007;110:267–78
Significantly higher serum ferritin values at 42 days
FCM Ferrous sulphate
p<0.001
214
Incr
ease
in se
rum
ferr
itin
(ng/
mL)
250
200
150
100
50
0
Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto
Van Wyck DB et al. Obstet Gynecol 2007;110:267–78
Seid MH et al. Am J Obstet Gynecol 2008;199:435.e1–7
Patie
nts a
chie
ving
Hb
>12
g/dL
(%)
0
20
40
60
100
Baseline Day 7 Day 14 Day 28 Day 42
*
*
*
80
Patients achieving Hb >12 g/dL
PPA, post partum anaemia
91.4%
66.7%p<0.0001
The median time to Hb >12 g/dLwas significantly shorter with FCM compared with oral iron (14 vs 27 days, respectively; p=0.002)
Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto
*p<0.0001 **p=0.0043
Seid MH et al. Am J Obstet Gynecol 2008;199:435.e1–7
Patie
nts a
chie
ving
Hb
incr
ease
≥3 g
/dL (
%)
100
Baseline Day 7 Day 14 Day 28 Day 420
**
**
80
60
40
20
FCM Ferrous sulphate
Patients achieving Hb ≥3 g/dL
PPA, post partum anaemia
91.4%
64.6%p<0.0001
The time to success was shorter (15 vs. 28 days, respectively; p<0.0001)
Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto
Variável Carboximaltoseférrica
Sacaratoférrico
Dose máxima por aplicação1000 mg
1x/semana
200 mg (máximo
3x/semana)
Necessidade de dose teste Não Sim
Velocidade de Infusão EV
1000 mg em 15 min
200 mg em 30-60 min
No de visitas / 1000 mg 1 5
Carboximaltose Férrica versus Sacarato Férrico
Parâmetro Tratamento
Anemia leve (Hb: 11,0-11,9 g/dL ♀
Hb: 11,0 e 12,9 g/dL ♂) Com doença clinicamente inativa Sem história prévia de intolerância
ao ferro oral
200 mg ferro VO (≥ 90 dias)
Goodnough T et al. - NATA guidelines,British Journal of Anaesthesia, 2011; 106:13-22; Goodnough T et al. Anesthesiology; 2012:, 116:1367-1376; Enko D et al. Anemia; 2013; Dignass AU et al. J Crohns Colitis. 2015 Mar;9(3):211-22
Resposta Satisfatória: ≥ 2 g/dLem 3-4 semanas de tratamento
Manejo da Anemia Ferropriva
Parâmetro Tratamento
Anemia moderada(Hb entre 8 e 10 g/dl) à grave (Hb < 8 g/dl)*
1500-2000 mgde ferro EV
*pacientes clinicamente estáveis, sem indicação imediata de transfusão de hemácias para melhora ou correção do estado anêmico e em condições de
aguardar o resultado do tratamento com ferro EV
Manejo da Anemia Ferropriva
Goodnough T et al. - NATA guidelines,British Journal of Anaesthesia, 2011; 106:13-22; Goodnough T et al. Anesthesiology; 2012:, 116:1367-1376; Enko D et al. Anemia; 2013; Dignass AU et al. J Crohns Colitis. 2015 Mar;9(3):211-22
Tratamento de Manutenção
500 mg de ferro EV a cada 2 meses para aqueles
com ferritina < 100 ng/mL e Hb normal
FCM in inflammatory bowel disease – maintenance study FERGI MAIN
Estatiev et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:269–277
Prevenção da Recorrênciada Anemia Ferropriva
Anemia não relacionada à deficiência de ferro Saturação de Transferrina > 45% Ferritina > 500 ng/mL Infecção ativa / septicemia Disfunção grave (hepática ou cardíaca) Gestantes no 1º trimestre de gravidez
Contra-indicações do Ferro EV
Comparação de Risco de Complicação Grave e Óbito
1. Chertow GM et al., Nephrol Dial Transplant 2006; 21:378-822. Stainby D et al. Transf Med Rev, 2006; 20:273-82
Parâmetro Evento Adverso Grave Óbito
Ferro EV1
(30 milhões de doses:gluconato, sacarato, dextran)
2,2 / milhão 0,4 / milhão
Transfusão Alogênica2 10 / milhão 4 / milhão
Anemia ferropriva é frequente e passível de tratamento
A via de administração oral continua sendo a via de escolha
A ferripolimaltose é eficaz e, entre os sais de ferro, é o produto que confere menos eventos adversos e melhores resultados terapêuticos (maior adesão)
Conclusões
A ferro EV é preferível ao ferro Oral em gestantes e puérperas em situações específicas
O ferro EV corrige mais rapidamente a anemia e os estoques de ferro, e reduz a necessidade de transfusão de hemácias
Conclusões
NCCN Guidelines Version 2.2015Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia
NORIPURUM Apresentação Preço Und Preço
Dose 1.000 mg 100 mg x 5 amp R$ 42,78 2 R$ 85,56
N. Infusão Dose máxima 200 mg / dia
R$ 221,00 5 R$ 1.105,00
R$ 1.190,56Custo Total - 1.000 mg
85,56
707,6
1.105,00
221,00
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Noripurum Ferinject
Infusão Substância
R$ 1.190,56
R$ 927,60
< 22,1%
*
Estudo de Farmacoeconomia
* Fonte: Estudo de custo de infusão no Brasil – Evidências credibilidade científica
36 hospitais 05 Regiões do Brasil
Sacarato Carboximaltose
Sacarato
FERINJECT Apresentação Preço Und Preço
Dose 1.000 mg 1 amp. 50 mg x 10 ml R$ 353,30 2 R$ 706,60
N. Infusão Dose máxima 1.000 mg / dia
R$ 221,00 1 R$ 221,00
R$ 927,60Custo Total - 1.000 mg
*
Carboximaltose
Recommended