ANEMIILE HEMOLITICE

ANEMIILE HEMOLITICEAnemia hemolitica este definita ca o anemie care se instaleaza prin scurtarea perioadei de viata

a hematiilor, datorita incapacitatii lor de de a supravietui 120 zile. Dupa sediul defectului responsabil de scurtarea perioadei de viata, anemiile hemolitice se pot

clasifica in: 1. Anemii hemolitice prin anomalii corpusculare (care tin de structura si/sau functia hematiei)

I. Congenitale1. defect structural de membrana

- sferocitoza- ovalocitoza- pyropoikilocitoza

2. defect enzimatic- deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G-6-P-DH)- deficit de piruvat-kinaza (PK)

3. anomalii ale hemoglobinei- defect de structura a globinei: siclemia- defect de sinteza a globinei: talasemiile

II Dobandite- hemoglobinuria paroxixtica nocturna2. Anemii hemolitice prin anomalii extracorpusculare

I. Dobandite1. de cauze imune

- boala hemolitica a nou-nascutului- post-medicamentoasa- transfuzie incompatibila- anemia hemolitica autoimuna (AHAI)

2. de cauze nonimune- distructie mecanica

- valve cardiace artificiale- stenoze valvulare strânse- hemoglobinuria de mars- anemii hemolitice microangiopatice: CID, PTT, HTA maligna, vasculite.- infectii

Maduva osoasa hematogena, in cazul unei distructii exagerate, isi poate creste productia de pana la 7 ori, astfel incat nivelul hemoglobinei sa poata fi mentinut pentru un timp la valori normale. Vorbim in aceasta situatie de hemoliza compensata. Cand maduva este insuficienta sau este depasita aceasta capacitate de productie crescuta, se instaleaza anemia.

Anemiile hemolitice, in marea lor majoritate, din punct de vedere morfologic sunt anemii normocrome normocitare ( cu exceptia anemiilor congenitale prin deficit de membrana – sferocitoza, eliptocitoza..., sau a talasemiei care este hipocroma microcitara). Se insotesc obligatoriu de un numar crescut de reticulocite in sangele periferic, care atesta de fapt raspunsul maduvei la anemie si exprima productie crescuta. Sunt deci, din punt de vedere functional, anemii regenerative.

Diagnosticul pozitiv al unei anemii hemolitice presupune parcurgerea obligatorie a urmatoarelor etape :

1. diagnosticul de anemie2. demonstrarea raspunsului medular – reticulocite crescute, corectat in anemiile severe3. evidentierea semnelor distructiei eritrocitare : bilirubina totala crescuta pe seama

fractiunii indirecte, urobilinogen crescut, haptoglobina serica scazuta, hemopexina scazuta, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie.

4. stabilirea sediului hemolizei, intra sau extravasculara. Semne de hemoliza extravasculara exclusive sunt hemoglobinemia, hemoglobinuria si hemosiderinuria, iar dintre acestea cel mai important este ultimul, primele doua fiind greu de surprins in clinica.

Hemoliza mecanica (de exemplu in coagularea intravasculara diseminata), determina aparitia schizocitelor pe frotiu.

1

1

Hemoliza extravasculara poate genera sferocitoza datorita agresiunii sist Monocito-macrofagic splenic.

- Anamneza si antecedentele (familiale, expunerea la toxice)- Examenul fizic- Examen frotiu sanguin determ. dg. @n 95% din cazuri- Test Coombs- Electroforeza Hb restul 5% = teste laborator laborioase si costisitoare.

Clinic anemie icter splenomegalie modificari ex fizic legate dehiperplazia eritroida AH autoimune - determinate de un atac imun @mpotriva ATG membranare sI pot fi

primare sI secundare unei afectiuni autoimune sau adm. de droguri, LED- sunt implicati ATG de suprafata ale sist. Rh (@n AH cu ATC la cald)

Sdr. Aglutininelor la rece - autoATC = IgM (ATC sunt @mpotriva ATG I si mai rar ATG i)

Hemoglobinuria parox. la rece = sdr. f. rar, hemoliza e generata de fixarea IgG la T joase (350C) de ATG P de suprafata si distrugerea ei prin activarea Complementului C la 380C.

* Hemoglobinuria paroxistica nocturna este generata de aparitia unei muatatii somatice ce afecteaza structura membranei hematiei, accentu`nd sensibilitatea acesteia la activarea nespecifica a Compl. Apare hemoliza intravasculara, ce determina anemie, dar nu @ntotdeauna hemoglobinuria poate fi identificata. Hemosidenuria este @nsa prezenta sI este un element cheie catre acest diagnostic.

Expunerea la subs. oxidante (fructe de FAVA, medicamente, sulfonamide, ac. Nalidixic, Nitrofurantoin sI alte antimalarice) vor genera episoade de hemoliza i. v. f. severe. Marea majoritate a pacientilor sunt barbati. Manif. clinice difera ca severitate , functie de diversele mutatii, desI anomalia poate fi manifesta de la nastere. Favismul este o manifestare @n care un individ ce prezinta o varianta severa mediteraniana de G6PD consuma fasole salbatica.

Hipersplenismul este indus de orice afectiune ce determina marirea splinei. Eritrocitele normale pot suferi proces de hemoliza, c`nd sunt obligate sa traverseze repetat labirintul ostil al pulpei rosii splenice (aciditate , hipoxie, macrofage activate, etc. trebuie eliminata Ah autoimuna.

Anemiile hemolitice congenitale

I. Anemii hemolitice prin defect structural de membranaSFEROCITOZA EREDITARa (BOALA MINKOWSKI-CHAUFFARD)

Determinata de anomalii calitative si/sau cantitative: proteina 4.2, spectrina si ankirina . Spectrina este o proteina membranara cu greutate moleculara mare si structura dimerica, fiind

principalul constituent al citoscheletului membranar.Ankyrina este o proteina transmembranara si alaturi de glicoforina C fixeaza citoscheletul de

membrana eritrocitara. Orice perturbare a interactiunii dintre proteine si evident deficitele lor cantitative produc

destabilizarea stratului lipidic membranar, pierderea de lipide, modificari ale elasticitatii si deformabilitatii hematie reducerea suprafetei eritrocitare biconcava în sferica.i.

Eritrocitele sferice sunt mai mici, rigide si putin deformabile hemoliza precoce @n capilarele splenice.

Boala se transmite autozomal dominant @n marea majoritate a cazurilor .DIAGNOSTIC CLINIC

Boala apare în copilarie, icterul este moderat anemia este moderata, exista splenomegalie care se accentueaza în perioadele de hemoliza acuta.

accidente neonatale

2

2

DIAGNOSTIC POZITIVPacientul poate prezenta anomalii ale masivului cranio-facial, tulburari de crestere, icter

moderat, splenomegalie, scaune hipercrome.Exista reticulocitoza, microsferocite si eritroblasti în sângele periferic.Rezistenta osmotica este scazuta, testul de autohemoliza este pozitiv corectata prin adaos de

glucozaDIAGNOSTIC DIFEREN|IAL

Boala trebuie diferentiata de:- anemiile hemolitice imunologice, toxice (agenti oxidanti, metale grele)- anemiile hemolitice din infectiile grave (septicemia cu Clostridium Perfringens)- pyropoikilocitoza ereditara în care exista un contingent important de microsferocite

COMPLICA|II- Litiaza biliara pigmentara -- Episoadele de hemoliza acuta - precedate de o infectie virala. Prabusirea valorilor hemo-

globinei este uneori brusca (ore, zile), impunându-se tratament transfuzional de urgenta. Splina creste în dimensiuni si devine dureroasa. Crizele de deglobulinizare sunt probabil provocate de sechestrarea acuta a hematiilor la nivel splenic.

- Hemoliza cronica cu episoade frecvente de hemoliza acuta pot determina aparitia carentei în folati, urmata de întârzieri ale cresterii si pubertate întârziata. De aceea, dupa infectii si în timpul sarcinii este necesara administrarea discontinua de acid folic.

- Hipersplenismul provoaca:TRATAMENT

Transfuziile de masa eritrocitara sunt indicate în cazurile de urgenta, icterului sever neonatal.Indicatia de splenectomie este finala. Se incearca temporizarea pina la 5 ani riscului septicemic cu coci @ncapsulati (3,5% din cazuri) indicatia de splenectomie va fi corect

analizata.@nainte de efectuarea splenectomiei se va indica vaccinarea antipneumococica terapia per os profilactica la copiii si curativa intensa @n caz de infectie.

Tratamentul cu acid folic va fi indicat intermitent dupa crizele de hemoliza acuta sau dupa infectii.

II. Anemii hemolitice congenitale prin defect enzimatic

DEFICITUL DE GLUCOZO-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZa acumulare de peroxizi H2O2 este daunatoare ptr. orice celula si cu at`t mai mult ptr. hematie, @ntruc`t poate determina oxidarea irevers a Hb . Eliminarea peroxizilor este determinata de glutation peroxidaza, care la r`ndul ei necesita reducerea de catre NADPH. Reducerea NADPH se efectueaza @n cadru suntului pentozomonofosfatilor, principala enzima fiind G6Pdehidrogenaza, a carei gena este situata pe cromozomul X.

G-6-P-DH este enzima cheie a suntului pentozo-fosfatilor.400 de variante “diferite biochimic”.65 de mutatii simple sau combinate Deficitul complet de G-6-P-DH este letal. Majoritatea mutatiilor sunt punctiforme, limitându-se

la o substitutie. Gena G-6-P-DH se afla pe cromozomul X, G-6-P-DH apare aproape exclusiv la sexul masculin. exista 3 forme clinice @n raport de anomalia genetica si aria geografica:I

- pacienti cu anemie hemolitica cronica, întrerupta de episoade hemolitice acute, provocate sau agravate de substante oxidante.

- activitatea enzimei este mult redusa (<5%).II-a

- pacienti cu anemie hemolitica cronica, simptomatologie inconstanta. Ingestia de fasole fava poate declansa episodul hemolitic, precizând diagnosticul.

- activitatea enzimei este <10%. III-a

- Pacientii sunt clinic asimptomatici, în absenta stresului oxidativ.Impact oxidativ:

- formarea methemoglobinei (reversibila)- formarea sulfhemoglobinei, formarea corpilor Heinz - precipitate de hemoglobina

degradata, evidentiate pe frotiul de sânge periferic. La nivel splenic, hematiile cu corpi

3

3

Heinz sunt interceptate hematii în prajitura muscata Alterarile de elasticitate membranara induc aparitia hemolizei extramedulare.

Medicamente si substante oxidante:- antimalarice: Primachin, Pentaquin, Pamaquin- sulfamide: Sulfapyridina, Sulfanilamina, Salazopyrina- antibiotice: Furazolidon, Nitrofurantoin, Cloramfenicol- analgezice: Aspirina, Amydopirina, Fenacetina, Antipirina- diverse: Naftalen, Nitrati, Probenecid, Chinina, Chinidina, Clorochin, Acidul ascorbic,

Trinitrotoluenul, Dimercaptol, fasolea fava.DIAGNOSTIC POZITIV

Diagnosticul este stabilit la vârsta tânara, uneori chiar la nastere.Tabloul clinic difera în functie de tipul de mutatie genetica incriminata. Pe fondul hemolizei

cronice apar episoadele de hemoliza acuta, precipitate de ingestia unor medicamente sau a unor substante oxidante.

Examenul clinic obiectiv evidentiaza un bolnav icteric, cu splenomegalie si urini hipercrome. Splenomegalia nu este obligatorie pentru diagnostic.

PARACLINIC- dozarea enzimei evidentiaza valori scazute (5-100/00)- pe frotiul de sânge periferic sunt evidentiati corpii Heinz- exista reticulocitoza, hiperbilirubinemie indirecta, urobilinogenurie- se poate determina activitatea G-6-P-DH eritrocitare prin masurarea NADPH

DIAGNOSTIC DIFEREN|IALVor fi excluse:

- deficitul de glutation-reductaza- anemiile hemolitice extracorpusculare

TRATAMENTÎn cazul în care episodul hemolitic acut a fost provocat de ingestia unor medicamente,

transfuziile de masa eritrocitara nu sunt obligatorii.În cazurile de hemoliza acuta severa (favism), terapia transfuzionala este obligatorie.Daca manifestarile hemolitice apar la nou-nascut, transfuzia si chiar exanghinotransfuzia vor fi

luate în consideratie. În zonele endemice se vor alege cu rigurozitate donatorii.Splenectomia nu aduce beneficii nete la pacientii cu hemoliza cronica compensata.

DEFICITUL DE PIRUVAT-KINAZa eritrocitele nu au mitocondrii, deci nu pot obtine ATP prin ciclul Krebs. ATP-ul este

necesar functionarii pompei de K si Na..Piruvat-kinaza (PK) este o enzima importanta a glicolizei 2 moli de ATP. Deficitul

enzimatic deficit energetic H suporta greu trecerea prin sinusoidelor splinice.Boala se transmite autosomal recesiv.determina hemoliza cronica

DIAGNOSTIC POZITIVAnemie hemolitica cronica, aparuta din prima copilarie. Intensitatea icterului si splenomegaliei

sunt variabile. Infectiile sau alte stresuri favorizeaza hemoliza.Electroforeza de hemoglobina este normala. Exista reticulocitoza. Dozarea enzimei transeaza diagnosticul.

EXAMENE PARACLINICE }I DE LABORATOR- rezistenta globulara este normala. Testul de autohemoliza evidentiaza prezenta

autohemolizei, usor corectata prin adaugare de glucoza sau ATP.- pe frotiul de sânge periferic se remarca policromatofilia, macrocitoza moderata.- hemoglobina este scazuta (5-11 g%). - nu exista corpi Heinz.- exista reticulocitoza, uneori acantocitoza (hematii “cu tepi“)- dozarea enzimei releva valori scazute.

DIAGNOSTIC DIFEREN|IALSe face cu celelalte anemii hemolitice cronice congenitale.Diferentierea de sferocitoza este facila: absenta sferocitelor, rezistenta osmotica normala.Vor fi excluse hemoglobinele instabile (electroforeza de hemoglobina). În cazul acesta apar

corpii Heinz, absenti în deficitul de piruvat-kinaza.EVOLU|IE }I PROGNOSTIC. COMPLICA|II

Boala evolueaza în functie de severitatea deficitului enzimatic si de periodicitatea cu care se succed crizele de hemoliza acuta (infectii severe, substante oxidante).

Necesitatile transfuzionale agraveaza prognosticul.Litiaza biliara pigmentara constituie o complicatie frecventa.

4

4

Prognosticul depinde de severitatea hemolizei, fiind diferit de la un pacient la altul.TRATAMENT

Nu exista un tratament specific al deficitului de piruvat-kinaza. Splenectomia produce ameliorari fara însa a stopa complet procesul de hemoliza.

Necesitatile transfuzionale pot diminua odata cu splenectomia, spatierea lor ameliorând prognosticul.

III. Anomalii ale hemoglobineiBoli congenitale caracterizate prin anomalii calitative de structura a globinei

(hemoglobinopatii) sau anomalii în sinteza globinei (talasemii). Majoritatea acestor deficiente cantitative sau calitative evolueaza cu anemie hemolitica.

TALASEMIILE

In the the adult there are three hemoglobin types normally present: Hgb A 2 alpha & 2 beta chains - 95% of total Hgb A2 2 alpha & 2 delta chains - 3% of total Hgb F 2 alpha & 2 gamma chains - 2% of total Talasemiile sunt boli ereditare caracterizate prin mutatii la nivelul genelor care codifica sinteza

globinei, cu scaderea sau absenta anumitor tipuri de lanturi globinice.#n functie de tipul de lant afectat, se deosebesc:

- Alfa - talasemiile, cu scaderea (alfa+) sau absenta (alfa0) lanturilor alfa;- Beta - talasemiile, cu scaderea (beta+) sau absenta (beta0) lanturilor beta;- Delta Beta - talasemiile, cu scaderea sau absenta at@t a lanturilor beta c@t si delta.- Persistenta ereditara a Hb fetale (alfa2gama2) lipsita de simptomatologie clinica.

Alfa-Talasemiile

Hidropsul fetal BARTAbsenta totala a genelor alfa functionale antreneaza decesul fetal @n uter sau imediat dupa

nastere.Exista anemie grava (5-6g%), microcitoza, anizocitoza, poikilocitoza, hipocromie.Hb este compusa din 80% Hb tip BART (gama4), 10% Hb H (beta4) si 10%% Hb Portland

(eps.2gama2).Tetramerii gama4 si beta4, av@nd o afinitate foarte mare pentru O2 nu elibereaza o @n

tesuturi.Sfatul genetic si diagnosticul antenatal sunt de dorit, sarcina constituind un risc pentru viata

gravidei, evolu@nd frecvent spre toxemie.Hemoglobinoza H

Tabloul clinic al acestei boli se apropie de cel realizat de hemoglobinele insolubile.Bolnavii sunt de origine asiatica sau din tarile mediteraneene, subiectii de rasa neagra fiind

afectati doar @n mod exceptional.Exista anemie hemolitica cronica (7-8g%%Hb), microcitoza, hipocromie, reticulocitoza (>5%).Electroforeza Hb arata HbH (beta4) cu un titru de 3-30%.Evolutia este aceea a unei hemolize cronice moderate sau severe, exacerbata de stresurile

oxidante.Alfa-Talasemia 1

Rezulta din anomalia celor doua gene (situate pe acelasi cromozom sau pe cromozomi diferiti).Nu exista anemie; microcitoza este moderata.Titrul HbA2 este normal sau usor scazut. Hemoliza este nesemnificativa.Boala este rara la negrii, frecventa la asiatici si mediteraneeni.

Alfa-Talasemia 2Rezulta din deletia unui singur locus(alfa alfa/alfa-). Pacientii sunt asimptomatici,

transmit@nd defectul.Frecventa este mare (10-30%) la populatiile de culoare.

Beta-Talasemiile

Beta-Talasemia majora (boala Cooley)Hemoglobina A1(alfa2beta2) este sintetizata @n cantitate foarte mica, proportional cu

deficitul @n sinteza globinei beta.Diagnosticul pozitiv

5

5

Bolnavii cu boala Cooley prezinta anemie severa, debut@nd @n primul an de viata, facies mongoloid datorita expansiunii medulare @n oasele craniului, icter, splenomegalie si hepatomegalie, @nt@rzieri @n crestere, infectii frecvente.

#n timp, se instaleaza stigmatele hemocromatozei secundare, melanodermia si insuficientele de organ (cardiaca, pancreatica, gonadica).

Examene paracliniceElementele de diagnostic sunt:

AH +- Examenul s@ngelui periferic: hipocromia si microcitoza, poikilocitoza extrema, prezenta de schizocite, dacriocite, celule "@n semn de tras la tinta" (aspect de mare dezordine eritrocitara). Punctatiile bazofile sunt frecvente. leucocitoza, iar numarul de trombocite este normal. Eritroblastii @n numar mare @n s@nge.Dupa splenectomie frecventa poikilocitozei si microcitozei diminua, dar exista hiperplachetoza. - Examenul MO hematogene evidentiaza eritroblastoza extrema. Rap. E/G < 0,1.- Electroforeza Hb: procentul HbF este cuprins @ntre 60-80. - Titrul HbA2 este normal sau scazut.

- rezistenta globulara este crescuta.Dg diferential

Va fi efectuat cu celelalte talasemii, @n special cu talasemia intermediara, hemoglobinozele S si C, formele homozigote.

Evolu|ie. Complica|ii. Prognostic.

Speranta de viata a bolnavului cu boala Cooley nu depaseste dec@t rareori 25 ani.- Complicatii hepatice: ficatul este sediul unei eritropoeze extramedulare. Hepatomegalia este

prezenta datorita hemosiderozei treptate; se @nregistreaza fibroza hepatica cu evolutie ciroza @n absenta unui tratament chelator eficient.

Hepatitele transfuzionale, insuficienta cardiaca congestiva (staza hepatica) pot agrava prognosticul.

- Complicatii cardiace: initial, cardiomegalia este explicata prin anemie. Hemosideroza cardiaca este completa @n al II-lea deceniu de viata. Apar tulburarile de ritm (extrasistolele) si modificari EKG (alungirea interv. PR). #n timp, se instaleaza insuficienta cardiaca congestiva. Hemocromatoza secundara este principalul factor etiologic. Tonicardiac este uzual, cu mentiunea extremei sensibilitati a acestor pacienti la digitalice.

Zurlo, @n 1989, afirma ca acest tip de complicatii constituie principala cauza de deces la pacientii care nu decedeaza dintr-o cauza infectioasa. Cuantificarea fractiei de ejectie a VS

- Complicatiile endocrine: reducerea tolerantei la glucoza, hipogonadismul, hipotiroidismul si hipoparatiroidismul cu hipocalcemie si tetanie sunt cele mai frecvente.

-Osteoporoza: cauzata de regimurile terapeutice de hipertransfuzie. La tomodensitometrie aceasta este usor recunoscuta. .

-Complicatii infectioase: germenii cei mai frecvent incriminati sunt pneumococul, H.influenzae, meningococul. Constatarea unei infectii impune stoparea tratamentului cu Desferoxamina (majoritatea microorganismelor sunt extrem de virulente @n acest context). Se adauga particularitatile functionale ale PMN si monocitelor din talasemie. Terapia energica cu antibiotice se impune. Orice sindrom febril prelungit de cauza necunoscuta impune stoparea terapiei chelatoare.

Tratament

A. Terapia transfuzionala.Se realizeaza @n regimul de "hipertransfuzie" cu mentinerea Hb la valori mai mari de 9,5 g

%. Se utilizeaza concentratele eritrocitare fenotipate. Se prefera ME spalata se vor asigura 15 ml/ kg, @n scopul realizarii unei concentratii a Hb de 14 g%.

Momentul optim al splenectomiei.B. Tratamentul hemosiderozei.

Chelatorul ideal este Desferoxamina (Desferal), Doza este de 1 g/zi. Excretia de fier consecutiva acestei administrari cotidiene este pentru calea i.v de 100 mg/zi.

Supravietuirea acestor bolnavi nu depaseste decada a treia de viata, datorita complicatiilor transfuzionale (infectii cu virusurile hepatitice B si C, infectia HIV, hemocromatozei secundare).

introgucere 3 ani. am@narea tratamentului chelator conduce la aparitia tulburarilor de crestere (retardare). La copil, doza este de 40 mg/kg. Tratamentul ideal se efectueaza minim.

Utilizarea chelatorilor administrabili per os: chelatorul de fier L1 (Deferiprone), CD20, DMHP (dimetil - hidroxi - piridinone) este folosit

6

6

Azatidinei si Hidroxiureei stimuleaza sinteza de lanturi gama, care, cupl@ndu-se cu lanturile libere alfa cresc procentul de HbF.

C. Splenectomia - indicata odata cu instalarea hipeersplenismului.D. TMO - constituie unica modalitate de vindecare. Va fi luat @n considerare la pacientii fara complicatii severe. Ultimele date pledeaza pentru utilizarea celulelor stem recoltate din cordonul ombilical @n

timpul nasterii. Recoltarea prin aceasta metoda a unui numar suficient de mare de celule stem pare sa micsoreze semnificativ riscul unei reactii severe a grefei contra gazdei.

F. Terapia genica. Constituie o optiune terapeutica atractiva. Obiectivul este acela de a @nlocui gena defectiva cu

o gena functionala, capabila sa sintetizeze globina @n cantitati suficiente, astfel @nc@t anemia sa poata fi corectata. Caracter experimental

Formele heterozigote:- Diagnosticul este mai dificil, fiind sugerat de prezenta unei microcitoze importante la un

pacient cu anemie moderata (Ht peste 30%).- Sideremia, feritinemia sunt normale.- Electroforeza de Hb indica scaderea HbA1 si cresterea HbA2 (peste 4%).

Mai rar pot fi descrise:- cresterea HbF cu HbA2 normala sau absenta (talasemie delta beta)- Hb Lepore (cu lanturi non-alfa, rezultate din fuziunea lanturilor beta si delta)

Beta talesemia intermediaraDefinitia acestei entitati este clinica - sindrom anemic moderat (Hb = 7-9 g%) cu necesitati

transfuzionale moderate sau absente.Rasunetul bolii asupra starii generale este moderat, pacientii depasind, de regula, pragul de 25

ani.Complicatiile cele mai frecvente ale acestei forme de boala sunt: tulburarile de crestere si

peripubertare, dezvoltarea unei splenomegalii importante ce conduce la hipersplenismul hematologic si hemocromatoza secundara.

Fierul este adsorbit @n exces sarcinii carenta @n folatI, episoadele de eritroblastopenie si anemia de sarcina.

Complicatiile sunt completate de aparitia litiazei pigmentare si a celei urice.Din deceniul al II-lea se pot instala necrozele gambiere, fracturile pe os patologic.

TratamentTransfuziile sistematice nu sunt @ntotdeauna necesare. #n formele grave terapia transfuzionala

si cea chelatoare se desfasoara aproape identic cu cea efectuata @n talasemia majora. Splenectomia poate ameliora simptomatologia.Talasemia minora (tara talasemica

Sunt de obicei forme heterozigote.Anemia este discreta, microcitara si hipocroma.Titrul HbA2 > 3,5% (la normali sub 3,5%).Titrul HbF este cuprins @ntre 1-3%, la 40% din cazuri.Toate complicatiile talasemiei intermediare pot fi absente, cu mentiunea unei frecvente si a

unei incidente mult diminuate.25% din pacienti prezinta splenomegalie.Exista persoane cu ulcere gambiere sau litiaza veziculara. Crizele de eritroblastopenie,

carenta @n folati sunt exprimate mai ales @n timpul sarcinii.Tratament

Feroterapia este inutila si adeseori periculoasa, chiar si atunci c@nd exista sideropenie. Hemocromatoza secundara este posibila. Nu exista tratament specific.

Tratamentul preventiv, prin realizarea sfatului genetic, a devenit eficient @n unele tari europene interesate.

ANEMIILE HEMOLITICE AUTOIMUNE

În anemiile hemolitice autoimune (AHAI), scaderea duratei de viata a hematiilor este mediata imun, prin autoanticorpi de tip IgG, IgM, rareori IgA directionati împotriva unor antigene eritrocitare de suprafata.

CLASIFICAREA AHAI DUPA ETIOLOGIE

7

7

1. AHAI “la cald”- idiopatice (35-40%)- secundare (30-35%)- boli autoimune: LES, PR, tiroidita Hashimoto, PTI, miastenia gravis, hepatite cronice

autoimune- boli maligne:- sindroame limfoproliferative: LMNH, BH, LLC.- sindroame mieloproliferative: MMM- tumori solide- post-medicamentoase

2. AHAI “la rece”- idiopatice (10-14%)- secundare (10-12%)- sindroame limfoproliferative: LMNH, BW- boli infectioase: pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae, mononucleoza si sindroamele

mononucleozice3. Hemoglobinuria paroxistica la frig

- idiopatica (3-5%)- secundara - sifilis tertiar

CLASIFICAREA AHAI DUPA TEMPERATURA OPTIMA DE ACTIUNE A ANTICORPILOR ANTIERITROCITARI

AHAI cu anticorpi “la cald”. Temperatura optima de producere a hemolizei este 37C.AHAI cu anticorpi “la rece”. Temperatura optima de producere a hemolizei este 4C.Anticorpii la cald sunt de obicei imunoglobuline de tip IgG. Anticorpii la rece sunt de tip IgM,

fixatori de complement.AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Constituie cea mai frecventa forma de AHAI. Frecventa creste cu vârsta, fiind maxima în decada a-V-a de viata. Predomina la sexul feminin (60%).

EPIDEMIOLOGIEIncidenta este de 1-2 cazuri%/an.AHAI idiopatice au doua vârfuri de freventa: decada I de viata si decada a-V-a de viata.AHAI secundare sunt mai frecvente dupa 50 de ani.Sex ratio F/B=1,5/1.

PATOGENIEAnticorpii sunt de tip IgG, prezentând tropism pentru antigenele eritrocitare specifice de

suprafata ale hematiilor (antigenele sistemului Rh, etc.). Hematiile sunt sensibilizate, recunoscute si fagocitate prin intermediul receptorilor Fc ai Ig.

Hemoliza se produce în principal extravascular, la nivelul macrofagelor splenice, ce poseda receptori de mare afinitate (FcRI). Receptorii de mica afinitate (FcRII, FcRIII) pot fi si ei eficienti atunci când numarul de anticorpi/celula este foarte mare.

În anemiile hemolitice postmedicamentoase sunt descrise trei tipuri de mecanisme:- tipul -metil-dopa. Simptomatologia clinica, examenul clinic si testele biologice sunt similare

cu cele întâlnite în AHAI idiopatica. Odata cu întreruperea tratamentului, simptomatologia dispare.- tipul haptena. Medicamentul (-lactamina) se leaga de structuri apartinând membranei

eritrocitare, actionând ca un anticorp incomplet (haptena). Anticorpii vor fi dirijati împotriva complexului haptena-eritrocit. La întreruperea tratamentului hemoliza cedeaza.

- tipul chinidina. Este mecanismul declansat de Chinina, Chinidina, Izoniazida, Sulfamide. Complexele imune se formeaza între medicament si anticorpii ce pot fi IgG sau IgM fixatori de complement. Complexele imune se depun pe hematii sau trombocite care vor fi distruse, jucând astfel numele de martori inocenti ai conflictului imun.

SEMNE CLINICESindromul anemic se instaleaza brusc, în câteva zile, însotit de febra, diaree, vomismente, soc

hipovolemic, urini hipercrome rosii portocalii sau negre.De obicei debutul este progresiv: cefalee, oboseala, palpitatii, dispnee de efort, dureri

precordiale de tip anginos. Febra inexplicabila sau prezenta unei tromboflebite pot fi revelatoare.Semnele insuficientei cardiace, dificultatea de stabilire a grupei sanguine sugereaza uneori

diagnosticul. Uneori pot fi identificati factorii care pot declansa episodul hemolitic acut: infectie, inflamatie, interventie chirurgicala.

EXAMENUL CLINIC OBIECTIVPaliditatea este rara. Icterul este prezent în 20% din cazuri; 50% din pacienti prezinta

splenomegalie si hepatomegalie.În formele idiopatice volumul splenic este moderat. În formele secundare, din sindroamele

8

8

limfoproliferative si mieloproliferative volumul splenic este uneori important.Prezenta unor adenopatii voluminoase orienteaza diagnosticul spre o forma secundara. Litiaza

biliara este posibila. Semnele maladiei asociate pot domina tabloul în formele secundare.EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

De la prelevare se poate produce o aglutinare spontana a hematiilor. Crizele de deglobulinizare pot fi uneori dramatice, cu scaderea hemoglobinei sub 4 g%.

Anemia este normocroma, normo sau macrocitara. reticulocitoza (20-60%).Leucocitoza si trombocitoza pot fi întâlnite.Examenul MO hematogene evidentiaza bogatie medulara în eritroblasti, cu raport G/E<1.

Eritroblastii au uneori aspect megaloblastic, aspect ce dispare la administrarea acidului folic.Hemoliza acuta intravasculara este caracterizata prin asocierea: hemoglobinurie +

hemoglobinemie plasmatica > 200 mg/dl, plasma roz sau rosie. LDH-ului seric creste, mai ales în hemoliza intravasculara. Sideremia, siderofilina si feritina

cresc în ser. Testul de fragilitate osmotica a hematiilor si testul de autohemoliza la 37C, dupa 48 de ore de incubare sunt normale.

Investigatiile hematologice:- Testul Coombs direct

Testul Coombs este pozitiv atunci când pe suprafata eritrocitului se afla >400-500 molecule de Ig.

În majoritatea cazurilor de AHAI la cald exista anticorpi de tip IgG1 si mai rar IgG3, IgM, IgA sau combinatii ale acestora.

Test Coombs indirect - evidentiaza anticorpii serici liberi prin incubarea unor hematii test normale cu ser de studiat si efectuarea apoi a testului direct.

Titrul anticorpilor serici si gradul de pozitivitate al testului Coombs nu se coreleaza întotdeauna cu gradul de severitare al hemolizei.

Antigenii eritrocitari care constituie “tinta” atacului imun apartin:- sistemului Rh (AgCc, D, Ee)- sistemului Kell- sistemului Ii- sistemului Lewis- sistemului Kx

EVOLUTIE SI PROGNOSTICEvolutia poate fi cronica, cu acutizari periodice. Alteori, un episod acut este urmat de o

perioada de remisiune îndelungata sau de ”vindecare” aparenta.Prognosticul AHAI secundare depinde de boala primara.

TRATAMENTTratamentul va fi individualizat, în functie de tipul de AHAI (idiopatica sau secundara) si de

gravitatea simptomelor initiale. În formele secundare se va initia terapia bolii de baza. Unele strategii terapeutice sunt adeseori similare în aceste boli primitive si AHAI (eficienta terapiei bolii primitive si în AHAI secundara).

Principii terapeutice:În hemolizele acute si masive este necesar tratamentul substitutiv cu masa eritrocitara.Corticoterapia: administrarea Prednisonului determina o reducere la jumatatea numarului de

autoanticorpi dupa doua zile de tratament. reducerea dependenta de doza a receptorilor Fc ai macrofagelor. asupra clearance-ului

celulelor sensibilizate de catre sistemul macrofagic Preparatul utilizat este Prednisonul, în doze de 1 mg/kgcorp/zi.Daca raspunsul a fost obtinut, dozele vor fi reduse progresiv, cu 5 mg/saptamâna pâna la o doza

de întretinere de 10-20 mg/24h.Splenectomia - este considerata ca o a doua linie terapeutica. Efectul benefic al splenectomiei

asupra hemolizei este explicat prin:- reducerea masei celulare producatoare de anticorpi;- represia unei parti din sistemul macrofagelor mononucleare.

Tratamentul imunosupresorCiclofosfamida (Endoxan), Azathioprina (Imuran)Tratamentul imunosupresor constituie terapia de a-III-a linie. Se încearca în cazul absentei

raspunsului la splenectomie sau dupa recaderea înregistrata în urma unei ameliorari tranzitorii postsplenectomie.

Schema terapeutica: 80 mg Azathioprina sau 60 mg/m2/zi Ciclofosfamida, timp de 4-6 saptamâni. Concomitent terapia cu Prednison este mentinuta (doza de 1 mg/kgcorp/zi).

Prin scaderea treptata a Ciclofosfamidei si Azathioprinei, în “paliere” lunare se va ajunge la o

9

9

doza de întretinere de 15 mg/m2/zi, indiferent de imunosupresorul utilizat.Alcaloizii de vinca (Vincristina, Vincaleucoblastina) în perfuzii lente de 3-6 ore. paralizia

temporara a sistemului macrofagic Plasmafereza este recomandabila în hemolizele acute severe, îndepartând o mare cantitate de

anticorpi.Dozele mari de Ig în administrare i.v., 1-5 g/kgcorp, 5 zile consecutiv, reduc hemoliza în 50%

din cazuri. Efectul se instaleaza prin:- saturarea FcRI al macrofagelor cu Ig. -exista anticorpi antiidiotip capabili sa neutralizeze autoanticorpilor .

AHAI CU ANTICORPI LA RECESunt afectiuni rare, primare sau secundare. În aceste boli, hemoliza este declansata de

expunerea la frig.PATOGENIE

În AHAI la rece, hemoliza este mediata de anticorpi de tip IgM, policlonali sau monoclonali. Cei policlonali se numesc aglutinine la rece. Anticorpii se leaga de structuri specifice de pe suprafata eritrocitului, la temperaturi între 30-32C. Acesti anticorpi sunt fixatori de complement. Activarea sistemului complement produce liza hematiilor, aceasta liza este predominant intravasculara dar este redusaHEMOGLOBINURIA PAROXISTICa LA RECE

PATOGENIEÎn hemoglobinuria paroxistica la rece (HPR) liza este mediata de anticorpi de tip IgG, fixatori

de complement.Este o boala rara, daca este idiopatica. Forma secundara este apanajul sifilisului congenital si

secundar.SIMPTOMATOLOGIA CLINICa

un singur atac hemolitic, hemoliza este anuntata de aparitia brutala a frisoanelor, cefaleei, febrei, durerilor abdominale si lombare. Urinile sunt închise la culoare (hemoglobinurie). Anuria se poate instala uneori. Nu exista acrocianoza si nici alte manifestari criopatice ca în boala aglutininelor la rece.

Exista si forme fruste cu splenomegalie discreta si hemoliza moderata.EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR

Se evidentiaza sindrom anemic, rapid instalat. Acesta devine sever în 2-3 zile.Exista leucocitoza, hemoglobinemie plasmatica, haptoglobinemie scazuta (hemoliza

intravasculara).În HPR liza hematiilor este mediata de anticorpii tip Donath-Landsteiner (hemolizine bifazice).

Sunt anticorpi de tip IgG care se leaga de hematii la temperaturi scazute (<15C); fixeaza C1 si C4 si probabil C2. Activarea celorlalte fractiuni ale complementului are loc la temperaturi >32C.

Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-IgG la temperaturi scazute.Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C la temperaturi ridicate.

EVOLUTIE. PROGNOSTIC. Crizele hemolitice sunt dramatice; simptomatologia se estompeaza treptat în câteva zile sau

saptamâni. Episodul nu se mai repeta desi hemolizina persista în ser înca 2-3 luni.TRATAMENT

Cel mai eficient tratament este cel preventiv, de evitare a expunerii la frig, prin utilizarea unei îmbracaminti adecvate si a repausului la caldura.

În cazul unui episod acut, terapia transfuzionala este absolut necesara (utilizându-se un sânge de grup P negativ, Tja negativ). Sângele de grup P comun poate fi transfuzat cu conditia încalzirii sale la 37C.

Plasmafereza se adreseaza cazurilor grave.AHAI LA RECE IDIOPATICA (BOALA HEMAGLUTININELOR LA RECE)

Idiopatica - monoclonalasecundara

policlonalamonoclonala

IgMManifestarile clinice generate de expunerea la frig. Temperatura sângelui circulant în capilarele

din piele si tesutul subcutanat este de 28C daca temperatura mediului ambiant este joasa. Daca aglutinina la rece este activa la aceste temperaturi, aglutineaza celulele si activeaza sistemul complement (C). se produce obstructia circulatiei prin celulele aglutinate si acrocianoza. Degetele, nasul, urechile pot suferi aceleasi modificari. Nu se produce aproape niciodata gangrena acestor segmente, reversibilitatea fenomenelor fiind rapida, la caldura.

Anemia este moderata.

10

10

Atunci când sîngele se reîntoarce în circulatia centrala (37C), aglutinina rece se desprinde de pe hematie, hematiile nonlizate pastrând însa C3d la suprafata lor. Aceste hematii C3d sunt mai rezistente la hemoliza .

Secundara bolilor infectioaseAceasta varietate de AHAi acuta se observa în cursul anumitor boli infectioase, în special în

pneumonia atipica cu Mycoplasma pneumoniae, gripa cu virusul A, parotidita epidemica, mononucleoza infectioasa, infectia cu CMV.

Instalarea anemiei este întotdeauna brutala. În pneumonia atipica deglobulinizarea se produce la 10-15 zile dupa debutul infectiei respiratorii. Exista semne de anemie si de hemoliza intravasculara, sindrom Raynaud. Aglutininele reci sunt în general IgM policlonale, fixatoare de complement.

Specificitatea lor este în general anti-I, cu exceptia mononucleozei infectioase în care este anti-i. Evolutia bolii este favorabila spontan, în 4-10 zile. Testul Coombs este pozitiv.

TRATAMENTPrincipalul mijloc terapeutic este acela de a plasa pacientul într-un mediu ambiant cu

temperatura mai mare decât temperatura la care aglutinina rece are un maxim de reactivitate. Fixarea anticorpilor de hematiile pacientului este astfel împiedicata, indiferent de titrul aglutininei rece la temperaturi joase.

În cazul în care aglutinina rece are o amplitudine termica larga apar probleme dificile de terapie.

Corticoterapia si splenectomia sunt lipsite de eficacitate.Imunosupresia (Ciclofosfamida, Azathioprina) sunt lipsite de interes în hemolizele acute; în

formele cronice pot avea un efect benefic a la long.Plasmafereza se efectueaza cu dificultate la acesti pacienti (aglutinare importanta a sângelui

prelevat).Transfuziile de masa eritrocitara vor fi evitate (hematiile transfuzate nu sunt protejate împotriva

hemolizei (C3d-), fiind expuse la o hemoliza rapida). PLANUL DE INVESTIGA|IE AL UNEI ANEMII HEMOLITICE

Istoricul si examenul clinic obiectiv vor aduce date despre:- existenta unor episoade anterioare- prezenta icterului si rapiditatea de instalare- prezenta splenomegaliei- antecedente heredo-colaterale de anemie sau icter- anomalii staturale, modificari craniene sau ale masivului facial- episodul a fost sau nu asociat cu consumul unor medicamente sau alimente, cu expunerea

la frig- existenta ulcerelor gambiere- existenta litiazei biliare (pigmentare)- trecutul transfuzional

Date paraclinice si de laborator:A. Semne de distructie eritrocitara exagerata

- DMV a eritrocitelor redusa- hiperbilirubinemie indirecta- urobilinogenurie crescuta- hemoglobinurie- hemosiderinurie- methemoglobina crescuta- haptoglobina scazuta- LDH seric crescut

B. Semne de productie crescuta de eritrocite- reticulocitoza- cresterea VEM- prezenta eritroblastilor pe frotiul de sânge periferic- policromatofilie- leucocitoza- trombocitoza- hiperplazie eritroblastica la examenul MO hematogene

C. Semne ce sugereaza un anumit tip de anemie hemolitica- hematii “în agregate”, aglutinate pe lama (AHAI cu anticorpi la rece)- sferocite (microsferocite) în boala Minkowski-Chauffard- hematii “în secera” în drepanocitoza- schizocite, hematii “în coif”, hematii “ciupite” în anemia hemolitica microangiopatica,

CID

11

11

- corpi Heinz în episoadele de hemoliza acuta din deficitul de G-6-P-DH

SICLEMIAETIOPATOGENIE

Înlocuirea acidului glutamic în pozitia 6 a lantului al moleculei de globina este urmata de aparitia hemoglobinei mutante HbS (22). Aceasta hemoglobina se comporta normal în forma sa oxigenata, @n forma deoxi polimerizeaza, modificându-si arhitectonica si proprietatile fizice (deformabilitatea).

Principalele evenimente metabolice în urma carora hematia se transforma în drepanocit sunt: scaderea continutului în ATP, scaderea 2,3-DPG si scaderea paradoxala a pH-ului. Ocluziile vasculare, caracteristice bolii sunt datorate antrenarii în microcirculatie a hematiilor rigide. Fenomenele de hemoliza extravasculara sunt secundare.

Orice eveniment care favorizeaza aparitia hematiilor falciforme si staza contribuie la ocluzia vasculara.

Cresterea rapida a vâscozitatii poate induce un accident veno-ocluziv. Hematiile îsi pierd calitatile reologice normale, devenind hematii falciforme, în conditii de hipoxemie, acidoza si deshidratare celulara.

Microcirculatia este blocata, în teritoriul respectiv eliberându-se din cauza hipoxiei, mediatori ai inflamatiei (TNF, activatorul normal al plachetelor, factor von Willebrand).

Incidenta maxima a bolii este întâlnita la negrii din tarile Africii Ecuatoriale, negrii din Statele Unite si în unele tari mediteraneene.

Transmiterea bolii se face autozomal recesiv. Manifestarile complete apar la homozigoti (HbS>90%). Tara siclemica (starea de heterozigotie) este mult mai frecventa.

MANIFESTARI CLINICEÎn perioadele intercritice exista un fond de anemie hemolitica cronica cu paliditate, astenie,

dispnee de efort, icter moderat.Splenomegalia este moderata.Inconstant sunt înregistrate modificari ale morfotipului (facies mongoloid), vicii de implantare

dentara, aspectul longilin.Cresterea este normala în primii 10 ani; dupa aceasta vârsta, 2/3 din adolescenti au întârzieri în

dezvoltarea osoasa, putând apare nanismul armonios. Pubertatea întârzie cu aproximativ 3 ani.Istoria naturala a bolii cuprinde trei etape distinctive:

- etapa 3 luni-3 ani. Boala este diagnosticata (splenomegalie, sindrom anemis, dactilita). Exista o mare incidenta a infectiilor grave si un risc vital al sechestrarilor acute splenice.

- etapa 5-20 ani. Domina crizele vaso-ocluzive hiperalgice, cu rasunet cert asupra starii afective, relatiilor familiale si performantelor scolare. Accidentele trombotice sunt mai rare (necroza papilelor renale, tromboza arterelor pulmonare, tromboza corpilor

12

12

cavernosi).- etapa de dupa 15-20 ani. Crizele algice sunt mai rare. Apar ulcerele de gamba, retinopatia,

litiaza biliara, leziuni pulmonare, renale, osteo-articulare, de tip degenerativ. Osteomielita este frecventa. Artritele septice, guta, necrozele aseptice osoase reprezinta complicatii frecvente.

DATE PARACLINICE SI DE LABORATOR- exista anemie moderata sau severa- reticulocitoza importanta (10-25%)- testul de siclizare este pozitiv (hematii în secera în conditii de anoxie)- pe frotiul de sânge periferic se constata un contingent important de hematii “în semn de

tras la tinta”, hematii falciforme, corpi Jolly, eritroblasti.- exista neutrofilie si uneori trombocitoza- sunt frecvente: hiperuricemia, hiperbilirubinemie indirecta; LDH seric, GPT, GOT sunt

crescute. Exista uneori retentie azotata, hematurie (necroza papilelor renale).DIAGNOSTIC POZITIV

Icterul, anemia, crizele vaso-ocluzive, tabloul hematologic (drepanocite) si electroforeza de hemoglobina, permit un diagnostic de certitudine.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL- celelalte hemoglobinopatii, talasemia - vor fi discutate- tara siclemica, tara talasemica, dubla heterozigotie S-C sunt relativ usor de deosebit.

Efectuarea testului de siclizare si a electroforezei de hemoglobina transeaza diagnosticul.TRATAMENT

Sindromul anemic. Terapia transfuzionala este necesara în cazurile cu anemie severa sau grava.Tratamentul crizelor vaso-ocluzive consta în combaterea durerilor, hidratare, oxigenoterapie.Vor fi tratate toate cauzele favorizante ale siclizarii (infectii).Extinderea ocluziei vasculare va fi combatuta prin administrarea antiinflamatoarelor

nesteroidieneAgentii antisiclizanti: Citozinarabonozida (Cytosar, Alexan) si Hidroxiureea (Hydrea, Lytalir)

inhiba polimerizarea HbS prin cresterea sintezei de HbF.Transplantul de MO - indicatiile sunt limitate, desi este unica modalitate ce poate asigura

vindecarea.TARA SICLEMICA

Evolutia este benigna. Apare frecvent în SUA (8% din cazuri americani). Marea incidenta a tarei pare sa fie legata de un fenomen de selectie pozitiva, HbS oferind un grad de protectie împotriva malariei, care apare endemic în Africa.

Simptomatologia clinica este stearsa, examenul clinic si explorarile biologice normale.Importanta tarei este legata de starea de purtator care poate transmite tara.

13

13