Angeborene Abwehrmechanismen Folie 1
Angeborene / „Unspezifische“ Abwehrm
Konzeptvorlesung Immunologie
Prof. Dr. med. Clemens DahindenInstitut für Immunologie
Für Fragen E-mail: [email protected]
Beige Umrandet:Nur Beispiele, Kein Lernstoff
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UnterscheidungSelbst – Fremd? Antigen-Erkennung
UnterscheidungHarmlos – Gefährlich? Entzündung
UnterscheidungArt? / Was?
Art der EntzündungArt der Immunität
Aufgaben des Immunsystems
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Angeborenes – Adaptives Immunsystem
AdaptivesImmunsystem
(ImmunantwortKlonale Expansion)
Angeborenes Immunsystem
(EntzündungAbwehr )
Insult / NekrosePathogen= „Gefahr“
Antigen
„Pattern“ Erkennung „Fremd“ Erkennung
Reparatur Immunität
ZytokineT-Zellen
Antikörper
ZytokineKostimulation
Komlement
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Angeborenes vs Adaptives Immunsystem
Entzündung / Abwehr-Phylogenetisch älter-Sofort verfügbar-Angeborene Immunität
Antigen Erkennung-Phylogenetisch jünger-Braucht Zeit-Erworbene Immunität
Myeloide Zellen-Neutrophile-Eosinophile-Basophile-Monozyten Lymphozyten: NK-Zellen
Lymphozyten-B-Zellen-T-Zellen (CD4 Helfer) (CD8 Zytotoxisch)
-Komplement-Lektine-Zytokine
-Immunoglobuline-Komplement-Zytokine
Funktion
Zellen
Humoral
Angeborenes Immunsystem Adaptives Immunsystem
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Fremderkennung des angeborenen Immunsystems„Gefahr-Signale“
Polysacharide
LPS / Endotoxin / Lipid A
Andere Produkte von Pathogenen
Prokariote Signalpeptide
Prokariotes DNS
Verändertes / fehlendes „Selbst“
Zellschädigung / Nekrose
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Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Lektine: Erkennung von Polysachariden
2. Rezeptoren (zellulär): Lektin-Rezeptoren auf Phagozyten- z.B. Mannose Rezeptor / „Scavenger“-Rezeptoren
1. Soluble Lektine (humoral): wie Collektine (C-Typ Lektin Familie)-z.B. Mannose binding protein (MBP) / Surfactant Proteine
ZuckerLektinDomäne
KollagenStruktur
Struktur
MBPTrimer-Bindung an Rezeptoren (CR1/CD35)
fördert Phagozytose-Aktivierung von Komplement
Bindungan Zucker
WWW Link (Swissprot)
Spezifitätdes MBP:FucoseMannoseN-acetyl-galactosamin
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Fremderkennung des angeborenen Immunsystems:Avidität durch repetitive Strukuren und Multimere
Beispiel:Surfactant Protein AMannose binding Protein
„Pattern“ Erkennung:- Breite Spezifität / Niedrige Affinität
Erhöhung der Avidität druch:- Repetitive Strukturen des Liganden
(z.B. Polysacharide / Zellwände)- Multimere Rezeptoren
Avi
ditä
t
Monomer
Trimer
6 x Trimer
SP-A
Angeborene Abwehrmechanismen Folie 8 WWW LINK CRP (Swissprot)
Fremderkennung des angeborenen ImmunsystemsPentraxine
C-reaktives Protein (CRP)-Akut Phase Protein (von Leber gebildet)Bindet:-Phospholipide (Phosphorylcholin)-DNA / -HistoneAktiviert Komplement - Bindet C1q (Klassischer Weg)
Beispiele:C-reaktives Protein (CRP)Serum Amyloid P (SAP)Pentraxin 3
Pentamer CRP StrukturIm Komplex mit Phosphorylcholin
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„Natürliche“ Antikörper:IgM
•Grosses Repertoir z.T. in Germline Konfiguration
•Niedrige Affinität Breite Spezifität / Kreuzreaktionen
•Hohe Avidität wegen Multivalenz
•Aktivierung von Komplement
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Wege der Komplementaktivierung
Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg
Oberflächeohne Inhibitoren
Polysacharide Immun-komplexe
C3b / C3i MBP C1q
BD
P
MASP1MASP2
C2C4
C2C4
C1rC1s
C3
C3b
Amplifikations Weg
Angeborenes IS Adaptives IS
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Komplementaktivierung und Funktion:Link zwischen Erkennung und Effektoren
Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg
Oberflächeohne Inhibitoren
Polysacharide Immun-komplexe
C3b / C3i MBP C1q
C3a C5a:AnaphylatoxineChemotaxis von
Leukozyten
C9 LytischerKomplex:Lyse von
Zellen / Pathogenen
C3b C3bi:OpsonisierungEntfernung von
Immunkomplexen
C3bi C3d C3dg:Bindet CR2 (CD21)Stimuliert B-ZellenImmunoglobuline +
Komplement Aktivierung
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Komplement Aktivierung:Übersicht
Klassischer Weg
C1q / C1r, C1s
Lektin WegMBP / MASP
„Alternativer“-Amplifikations-Weg
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Komplement:Regulatoren / Inhibitoren
Fluid Phase:
C1-INH C1C4bp C4bH C3bS-Protein C9SP-40 C9
CR1
Beispiel:InhibitionC3-Konvertase
Zellmembran:
MCP C4b/C3bDAF C4b/C3bCR1 C4b/C3bHRF C9CD59 C9
Membrangebundene Regulatoren :
- Schützen die eigenen Körperzellen vor Attacke durch Komplement
Regulatoren der Fluid Phase:
- Verhindern Komplementaktivierung und Verbrauch im Plasma
Problem:C3 ist Substrat und Kofaktorder C3 Konvertase--- sofortiger Komplementverbrauch ohne Inhibitoren
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Chemotaktischer FaktorRezeptoren:7-transmembran G-Protein gekoppeltFunktion:Chemotaktische Migration / Zellaktivierungvon Leukozyten
Weitere Chemotaktische Faktoren(Klassen und Beispiele):
N-formyl-Met-Peptide Bakteriell, Exogen
C5a Komplement, Humoral
Leukotrien B4 / PAF Lipid, Zellulär
Chemokine Peptid, Zellulär
ModellRezeptor-Ligand
Film (mov Datei)
Fremderkennung des angeborenen ImmunsystemsProkariote Signalpeptide (N-Formyl-Metionyl-Peptide)
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Chemokine
- Viele Proteine (>40)
- Gleiche Struktur
- Von Zellen gebildete Chemotaxine
- Leukozyten Migration und Zell-Aktivation- Unterschiedliche Selektivität für Leukozyten Subpopulationen
- 7-transmembran Rezeptoren (Gi-Protein gekoppelt)
CC-Chemokine CXC-Chemokine
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Neutrophile GranulozytenPrimäre Abwehrzellen des angeborenen IS
Tertiärgranula:Gelatinase / Integrine
Chemotaxis /Adhärenz
Sekundärgranula:Lysozym / Laktoferrin Bakteriostatisch
PlasmamembranNADPH-OxidaseSauerstoffradikale
Primärgranula:Enzyme / Defensine
BakterizidZytotoxisch
EntzündungsmediatorenZytokine
Abtötung der MikroorganismenGewebeschaden z.B. Abszess
Stär
ke d
erA
ktiv
ieru
ngSoluble Aktivatoren
Chemotaxine / Zytokine (TNF, GM-CSF)Partikuläre Aktivatoren / Phagozytose
Mikroorganismen, Obsonine, Immunkomplexe
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Zytotoxische Radikale (Superoxid, Stickoxid)
Enzym
Substrate
WichtigsteProdukte
Effekte(Beispiele
Myelo-Peroxidase
InduzierbareNO-Synthase
OxidationChlorinationTyr-Nitration
Nitrosylation
OxidationTyrosin-Nitration
Degranulation Induktion (Mono) Aktivierung (Neutro / Mono)
O2-Synthase =NADPH Oxidase
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Fremderkennung des angeborenen ImmunsystemsLPS / Endotoxin / Lipid A
Lipid A Core / Variable Polysacharid
Lipid A
LektineKomplement
LPS / Lipid ARezeptoren
OpsonisierungPhagozytoseChemotaxisLyse
MediatorenZytokine-TNF; IL-1, IL-6, IL-8
EntzündungSchock
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LPS / Endotoxin / Lipid ABindungsproteine + Rezeptoren
LPS-bindendeProtein-Familie
LBP (LPS binding protein)-aus Leber (akut Phase Protein)-bindet Lipid A + gram- Bakterien-nicht bakterizid-opsonisierend-erhöht Effekte des LPS
StrukturLBP
BPI (bactericidal permeability inducing)-aus Neutrophilen Granula-bindet Lipid A + gram- Bakterien-bakterizid-nicht opsonisierend-inhibiert Effekte des LPS
LPS-RezeptorenCD14 + Toll-like Rezeptor 4
TLR4
SignalEntzündung
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Signaltransduktion and zelluläre Effekte:Gemeinsamkeiten von Lipid A mit IL-1 und IL-18
ähnliche Effekte durchPathogen-Produkte undproinflammatorische Zytokine
Homologe intrazelluläre Domäne
ähnliche Signaltransduktion
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Interleukin-1 / Toll-like Rezeptor Familie (TIR)
TLR7TLR8TLR9
Extrazelullär:LigandenspezifitätZytokine (IL-1 / IL-18)Pathogen-Produkte
Intrazellulär:Signaltransduktion
•Zellaktivierung•Expression von proinflammatorischen Zytokinen
Angeborene Abwehrmechanismen Folie 22
Pattern Erkennung durch Toll-like Rezeptoren:andere Pathogen-Produkte / prokariotes DNA
Lipid A / LPS(Gram- Bakterien) TLR4
Lipopeptide, PeptidoglycanTeichonsäure (Gram+) TLR2
Prokariotes DNS(CpG-reich, nicht mehyliert) TLR9
Flagellin (Bakt. Flagellen) TLR5
Andere Adjuvantien? TLR?
TLR3Doppelstrang RNS
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Intrazelluläre „Stress“ Rezeptoren:Erkennung von Pathogen oder Zellschädigung
Angeborene Abwehrmechanismen Folie 24
Intrazelluläre „Stress“ Rezeptoren:Function von NOD Proteinen
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ZytokineZytokine• Definition: Von Zellen gebildete Peptid- / Protein-Botenstoffe• Mehrere 100: Komplexes, z.T. interdependentes, Netzwerk• Mehrere 100 Rezeptoren: meist auch als lösliche Form• Funktion: Regulation der inter-zellulären Kommunikation• Andere Gruppenbezeichnungen je nach Gebiet: Lymphokine,
Interleukine, Monokine, Hämatopoietine, Wachstumsfaktoren, Neurotropine, Chemokine, Mediatoren, XX-Faktoren etc.
• Chaotische Nomenklatur
Klinisch sinnvollere Einteilung:• Nach Struktur (Homologie Tertiärstruktur): Superfamilien / Familien
von Liganden und entsprechenden Rezeptoren• Nach Wirkungsmechanismus: Signalübermittlung, Zellantwort• Nach Wirkungsradius: Autokrin, Juxtakrin, Parakrin, Endokrin
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Zytokin Rezeptoren - LigandenFamilien
Angeborene Abwehrmechanismen Folie 27
TNF- Rezeptoren Familie
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IL-6 / Rezeptoren Familie
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+ ++ -
Zytokin-Netzwerke:Pleiotropie / Redundanz / Synergie / Antagonismus
Zytokin
Ziel-Zelle
Peiotropie:1 Zytokine Vers. Effekte
Redundanz:1 Effekt durch vers. Zytokine
Zytokin YZytokin X
ZielzelleC
ZielzelleB
ZielzelleA
+++ -
+
+Synergie Redundanz Antagonismus
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Zytokinnetzwerke – Pro- / Anti-inflammatorische Zytokine:Sequenzielle Expression
Positive und Negative Feedback-Mechanismen
IL-10 IL-10
TNF und IL-1:(Gegenseitiger)Positiver Feedback
IL-6: Indirekter negativer Feedback (Akut Phasen Proteine / ACTH-Kortisol Stimulierung)IL-10: Direkter negativer Feedback
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ZytokinnetzwerkeZytokinnetzwerkeBeeinflussung von Zytokinwirkung / -KinetikBeeinflussung von Zytokinwirkung / -Kinetik
Zytokinwirkung / Kinetik
beeinflusst von:
• Echten Zytokin Antagonisten
• „Scavenger“ Rezeptoren
• Solublen Rezeptoren
• Zytokinbindungsproteine
• Antizytokin-Autoantikörper
• Zytokinprofil
IL-1
IL-1
Solubler IL-1 Rezeptor II
Solubler IL-1 Rezeptor I
IL-1Rezeptoranatagonist
Anti-IL-1 Antikörper
Beispiel Interleukin-1 Inhibitoren
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Proinflammatorische Zytokine:Lokale und systemische Wirkungen
Angeborene Abwehrmechanismen Folie 33
Fremderkennung des angeborenen Immunsystems„Gefahr-Signale“
Polysacharide
LPS / Endotoxin / Lipid A
Andere Produkte von Pathogenen
Prokariote Signalpeptide
Prokariotes DNS
Verändertes / fehlendes „Selbst“
Zellschädigung / Nekrose