PROTOCOLE NATIONAL DE DIAGNOSTIC ET DE SOINS
Ce PNDS a été coordonné par le Dr Isabelle Boccon-Gibod, responsable du Centre de référence
des Angiœdèmes (CREAK) au CHU de Grenoble Alpes, site coordonnateur (Pr Bouillet), sous
l’égide de la filière de santé maladies rares MARIH (Maladies Rares Immuno-Hématologiques).
ANGIOEDÈME HÉRÉDITAIREDIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE CHEZ L’ADULTE ET CHEZ L’ENFANT
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SOMMAIRE
1. Introduction 13
1.1. Objectifs 13
1.2.1. AngiœdèmeshéréditairesavecdéficitenC1-inhibiteur 14
1.2.2. AngiœdèmeshéréditairesàC1-inhibiteurnormal 14
1.3. Physiopathologie 14
1.4. Méthodologie 16
1.4.1. Méthode 16
1.4.2. PopulationduPNDS 16
1.4.3. Donnéesrapportées 16
2. Evaluation initiale 17
2.1. Objectifs principaux 17
2.2. Professionnels impliqués 17
2.3. Affirmerlediagnostic 17
2.3.1. Diagnosticpositif 17
2.3.2. Diagnosticdifférentiel 22
3. Prise en charge thérapeutique 25
3.1. Objectifs principaux 25
3.2. Professionnels impliqués 26
3.3. Educationthérapeutiqueetmodificationdumodedevie 26
3.4. Traitement 29
3.4.1.Androgènesatténués 30
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3.4.2Antifibrinolytiques 31
3.4.5.ConcentrésdeC1-INH 34
3.4.6.Inhibiteursdelakallicréine 35
3.5. Indicationsdesdifférentstraitements 36
3.5.1.Traitementsdelacrise(Annexe3) 36
3.5.2.Traitementdefond 39
3.5.3.Traitementdeprophylaxieàcourtterme 41
3.6. Médicaments contre indiqués 43
3.7. Femmes et angiœdèmes (Annexe 5) 43
3.7.1.Contraception 44
3.7.2.Grossesse,accouchement,allaitement 44
3.7.3.Assistancemédicaleàlaprocréation 44
3.7.4.Ménopause 44
3.7.5.Cancergynécologiquesetmammaires 45
4. Suivi d’un patient atteint d’angiœdème héréditaire 46
4.1. Objectifs 46
4.2. Professionnels impliqués 46
4.3. Rythme et contenu des consultations 46
4.3.1.Rythmedesconsultations 46
4.3.2.Contenudesconsultations 46
LISTE DES FIGURES
FIGURE 1. Physiopathologiedel’AOH................................................................................................. 14
FIGURE 2. Démarchediagnostiquebiologiqueencasdesuspiciond’AOH................................................ 17
FIGURE 3. Démarchediagnostiquedevantunangiœdème..................................................................... 23
FIGURE 4. Ciblesthérapeutiquesdansl’angiœdèmehéréditaire...............................................................28
FIGURE 5.Conduiteàtenirencasdecrisesévère..................................................................................38
LISTE DES TABLEAUX
TABLEAU 1.Examensàréaliserpourlediagnosticd’unangiœdèmehéréditaire.........................................19
TABLEAU 2.Classificationdesangiœdèmesbradykiniques......................................................................21
TABLEAU 3.Objectifspédagogiques–programmeéducreak...................................................................26
TABLEAU 4.ObjectifspédagogiquesdelamalletteETPéducreak...............................................................28
TABLEAU 5.Posologiedel’icatibantpourl’enfant………………………………………………...............................32
TABLEAU 6.Modalitésthérapeutiquesselonlesindications…………………………………………………….........41
TABLEAU 7. Tableaudesindicationsetposologiesselonlesspécialitésenpédiatrie……...………………….....42
TABLEAU 8.Examensàréaliserpourlesuivid’unangiœdèmehéréditaire……………………………………......47
TABLEAU 9.Progestatifsautoriséspourlacontraceptionetlaprophylaxieaulongcours
chezlesfemmesatteintesd’AOH…………………………………………………………………………………............57
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LISTE DES ANNEXES
ANNEXE 1.Listesdesparticipantsàl’élaborationduPNDSAngiœdèmeHéréditaire: diagnosticetpriseenchargechezl’Adulteetchezl’Enfant…………………...........................................................51
ANNEXE 2.Modèlededemanded’affectionlonguedurée(ALD)………………………………………………….....52
ANNEXE 3.Conduiteàtenirdanslessituationsurgentes–angiœdème héréditaireconnu………………............53
ANNEXE 4.Diagnosticdifférentield’unangiœdème(listenonexhaustive)………………………………………...54
ANNEXE 5.Diagnosticdifférentielensituationd’urgenceethorsdel’urgence……………………………………..56
ANNEXE 6.Progestatifsetangiœdèmes………………………………………………………….................................57
ANNEXE 7.Protocoled’AccueilIndividualisé…………………………………………………………………………....59
ANNEXE 8.Scored’activitédel’angiœdème………………………………………………………..............................60
ANNEXE 9.Echelledequalitédeviedel’angiœdème………………………………………………………………….61
ANNEXE 10.Questionsdiverses…………………………………………………………………...................................63
ANNEXE 11.Références…………………………………………………………………………………………....64
ABRÉVIATIONS
AAS-28…………………....................................................................................................angioedemaactivityscore
AE-QoL..............................................................................................................................angioedemaqualityoflife
ALD..........................................................................................................................................affectionlonguedurée
AMM....................................................................................................................autorisationdemisesurlemarché
AMSAO.........................................................................................associationdesmaladessouffrantd’angiœdème
AOA…………………………………………………………………….………………..………………..angiœdèmeacquis
AOH......................................................................................................................................angiœdèmehéréditaire
AOH-C1-INH..........................................................................angiœdèmeshéréditairespardéficitenC1-inhibiteur
APP……………………………………………………………………..…………………………….........aminopeptidaseP
ARS..................................................................................................................................agenceregionaledesanté
ATU.....................................................................................................................autorisationtemporaired’utilisation
BK.............................................................................................................................................................bradykinine
C1-INH....................................................................................................................................................C1inhibiteur
CREAK............................................................................centrederéférenceetd’étudedesangiœdèmesàkinine
CRMR....................................................................................................................centrederéférencemaladierare
DIU..............................................................................................................................................dispositifintrautérin
DPPIV....................................................................................................................................dipeptidylpeptidaseIV
ECA............................................................................................................enzymedeconversiondel’angiotensine
ETP..................................................................................................................... éducationthérapeutiquedupatient
F12...........................................................................................................................................................FacteurXII
HAE-Qol...........................................................................................................hereditaryangioedemaqualityoflife
mTor.........................................................................................................................mechanistictargetofrapamycin
IEC....................................................................................................................inhibiteurdel’enzymedeconversion
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IVL................................................................................................................................................intraveineuselente
KNG1........................................................................................................................................................kininogène
MaRIH.........................................................................................................maladiesraresimmuno-hématologiques
MLPA..............................................................................................multiplexligation-dependentprobeamplification
NABM..................................................................................................nomenclaturedesactesdebiologiemédicale
NEP...........................................................................................................................................................neprilysine
NFS..............................................................................................................................numérationformulesanguine
RIHN............................................................................................référentieldesactesinnovantshorsnomenclature
PLG......................................................................................................................................................plasminogène
UTEP....................................................................................unitétransversaled’éducationthérapeutiquedupatient
VAS...............................................................................................................................voiesaériennessupérieures
SYNTHÈSE À L’INTENTION DES MÉDECINS GÉNÉRALISTES
Ce PNDS concerne l’Angiœdème Héréditaire
Définitiondelamaladie
L’angiœdème est un œdème localisé d’installation brutale au niveau dermo-hypodermique ou ensous-muqueux.Ilesttoujourstransitoiremaispeutdurerplusieursjours,disparaissantsansséquelles.
Lamajoritédesangiœdèmessonthistaminiquesnonallergiquesassociésounonàdesplaquesd’urti-caireetnécessitentuniquementuntraitementanti-histaminique.Dansderarescas(<1%),ils’agitd’an-giœdèmesbradykiniquesjustifiantalorsd’unepriseenchargedansunCentredeRéférenceMaladieRare(CRMR)duréseauduCentredeRéférencedesAngioedèmesàKinines(CREAK).
Autrefoisappelé«œdèmeangioneurotique»,«angiœdèmeàkinines»,«angiœdèmeouangio-œdèmebradykinique,nonhistaminique»,letermed’angiœdèmehéréditairerecouvretouteslesformesd’an-giœdèmerésultantd’unexcèsdebradykinineliéàunemutationgénétique.
CePNDSneconcernequelesangiœdèmeshéréditaires.
Cause(s)
Cesangiœdèmesrésultentd’unexcèsdebradykinineliéàundéficiteninhibiteurdelaC1-esterase(C1-INH) pondéraloufonctionnelouà uneactivationdelavoiedufacteurXIIdelacoagulation.
Prévalence
LaprévalenceactuellementadmisedesangiœdèmeshéréditairespardéficitenC1-inhibiteur(AOH-C1-INH)estdel’ordre1pour50000habitants.LenombredepatientsenFranceestestiméà1500casenviron.
Symptômes
Lamaladiepeutsurveniràtoutâge,ycomprischezl’enfantoul’adolescent.
Ils’agitd’œdèmessous-cutanés,delacouleurdelapeau,ousous-muqueuxresponsablesd’unesen-sationdetiraillementetdetensiondouloureuse.Toutesleszonesdutégumentpeuventêtreatteintes:levisage(lèvres,paupières),lesextrémitésetlesorganesgénitauxsontdeslocalisationsfréquentes.Parfois,ilspeuvents’accompagnerouêtreprécédésd’uneéruptioncutanéeasymptomatiqueréticuléenonprurigineuse(erythemamarginatumourashréticuléressemblantàunerythèmeajourécommeunebroderie).
Lorsqu’ilselocaliseauniveaudelamuqueusedigestive,l’angiœdèmeprovoquedesdouleursabdomi-nalesintensessouventassociéàunsyndromesub-occlusif(nausées,vomissements).Cesépisodesrécurrents,sansfièvreetsanssyndromeinflammatoirebiologique,régressentspontanémenten48à72heures.
Lorsquel’œdèmeatteintlesvoiesaériennessupérieures(régionpharyngo-laryngée,langue),ilpeutmettreenjeulepronosticvitalparasphyxie,enl’absencedetraitementapproprié.
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Latopographie,l’intensitéetlafréquencedescrisessonttrèsvariablesaucoursdelavied’unpatient,d’unpatientàl’autreetauseind’unemêmefamille.
Facteurs déclenchants / aggravants :
Les crises sont souvent spontanéesmaispeuvent êtredéclenchéespar un traumatismephysique,incluantlesgestesmédicauxmêmeminimes(exemple:soinsdentairestypedétartrage).
D’autresfacteursdéclenchantssontpossibles:
- desémotionspositivesounégatives,- desinfections,- desmédicaments:
lesœstrogènes, les inhibiteursde lavoiededégradationde labradykinine : les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC),lesacubitrilvalsartan(Entresto®),lessartans,avecpotentialisationlorsdel’associationauxinhibi-teursdemTOR,auxgliptinesouauracécadotril.
lesthrombolytiques
Mortalité
Lescrisesdesvoiesaériennessupérieuressontfatales dans 25% des casenl’absencedetraitementspécifique.
Programme thérapeutique – prise en charge
Lescrisesdelaface,delalangue,desvoiesaériennessupérieuresainsiquelescrisesabdominalessontconsidéréessévères.Ellesdoiventêtrerapidementidentifiéespourêtretraitéesleplusprécoce-mentpossibleparicatibantouC1-Inhibiteur.Lespatientsdoiventdisposerimpérativementd’untraitementdecriseàdomicileetêtreformésàl’auto-administration selonleprotocolemisenplaceavecleurmé-decinréférent.Laformationàl’administrationparlesparents/lesprochesdoitégalementêtreproposée.
Lescrisesnonsévèresnenécessitentpassystématiquementdetraitement.
Encasderécurrencedescrisesetderetentissementsurlaqualitédevie,untraitementdefondpeutêtreinstauréparlemédecinréférentafindeprévenirl’apparitiondescrises.
Uneprophylaxieàcourttermeestrecommandéeavant:
- Toutgestedentairecomprenantdessoinstraumatisants(extractiondentaire,dévitalisation…)- Touteinterventionchirurgicalesousanesthésiegénéraleavecousansintubation- Toutgesteendoscopique
Dufaitducaractèrehéréditaireautosomiquedominantdelapathologie,ilestindispensablededépis-tertouslesmembresdelafamilleducasindex,mêmelesapparentésnonsymptomatiques.
Cettemaladiefaitpartiedelalistedesaffectionsdelonguedurée(ALD7:Déficitimmunitaireprimitifgravenécessitantuntraitementprolongé:modèledeformulairepré-complétéenAnnexeII).
Iln’yaaucunecontre-indicationauxvaccinsvivantsouinactivés.
Traitement(s)
Les traitementsdelacrisesévèresontl’icatibantparvoiesous-cutanéeàpartirdel’âgede2ansetleC1-inhibiteurparvoieintraveineuse.Lepatientdoittoujoursavoiràdomicilel’équivalentde2traite-ments de crise.
Les traitements prophylactiquesaulongcourssontledanatrol,lesmacroprogestatifspourlesfemmes,l’acidetranexamique,lelanadelumabparvoiesous-cutanéeetleC1-inhibiteurparvoieintra-veineuse.
Lestraitementsutilisablesenprophylaxiecourttermeavantuneinterventionsont lesconcentrésdeC1-inhibiteurparvoie intra-veineuse.Deplus, lepatientdoitavoiràdispositionuntraitementdecriseaveclui.
Messages importants :
/!\ La prise en charge des angiœdèmes héréditaires nécessite un suivi régulier par un médecin référent du CREAK. Les patients doivent avoir sur eux une carte de soins et d’urgence pour la maladie rare et disposer à domicile du traitement d’urgence du fait de la gravité potentielle de la maladie.
/!\ Les traitements habituellement utilisés dans les angiœdèmes histaminiques/allergiques attei-gnantlesVAS(antihistaminiques,adrénalineetcorticoïdes)sontinefficacesetleuradministra-tiondanslecadredel’AOHpeutretarderlapriseenchargespécifique,augmentantlerisquededécès.
/!\ Le tableau clinique digestif d’AOH peut être pris à tort pour une urgence chirurgicale voire conduire à une laparotomie « blanche ».
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1. Introduction
1.1. Objectifs
L’objectifdeceprotocolenationaldediagnosticetdesoins(PNDS)estdedécrirelapriseenchargediagnostiqueetthérapeutiqueetleparcoursdesoinsdespatientsatteintsd’angiœdèmehéréditaire.
Cetravailrépondnotammentauxquestionssuivantes:
1. Quelleestl’épidémiologiedesdifférentstypesd’angiœdèmeshéréditaires?
2. Quellessontlesdonnéesactuellesconnuessurleurphysiopathologie?
3. Commentétablirlediagnosticpositifd’angiœdèmehéréditaire?
4. Quelsensontlesdiagnosticsdifférentiels?
5. Quelleestsapriseenchargemulti-dimensionnelle(éducationthérapeutique,traitementsmé-dicamenteux)?
6. Quellessontlesmodalitésdesuivi?
LePNDSapourbutd’harmoniserlapriseenchargeetlesuividelamaladieafind’améliorerlaqua-litédeviedespatientsetdeleurentourage.CePNDSpeutservirderéférenceaumédecintraitant(médecindésignéparlepatientauprèsdelaCaissed’assurancemaladie)etaupédiatre,enconcer-tationaveclemédecinspécialiste,notammentaumomentd’établirleprotocoledesoinsconjointe-mentaveclemédecinconseiletlepatient,danslecasd’unedemanded’exonérationduticketmodé-rateurautitred’uneaffectionsurlalistedesaffectionslonguedurée(ALD).
CePNDSnepeutcependantpasenvisagertouslescasspécifiques,touteslescomorbiditésoucom-plications,touteslesparticularitésthérapeutiques,touslesprotocolesdesoinshospitaliers,etc.Ilnepeutpasrevendiquerl’exhaustivitédesconduitesdepriseenchargepossibles,nisesubstitueràlaresponsabilitéindividuelledumédecinvis-à-visdesonpatient.
Ceprotocoledécritlapriseenchargederéférencedespatientsatteintsd’angiœdèmehéréditaire.Ilseramisàjourenfonctiondesdonnéesnouvellesvalidées.
LeprésentPNDSaétéélaboréselonlaméthoded’élaborationd’unprotocolenationaldediagnosticetdesoinspourlesmaladiesrarespubliéeparlaHauteAutoritédeSantéen2012(guideméthodolo-giquedisponiblesurlesitedelaHAS:www.has-sante.fr).
CePNDSneconcernepaslesangiœdèmespardéficitacquisenC1-inhibiteurnilesangiœdèmesmédicamenteux(lesinhibiteursdel’enzymedeconversiondel’angiotensine,lessartans,lesgliptines,lesinhibiteursdemTOR…)
1.2. Epidémiologie
1.2.1. AngiœdèmeshéréditairesavecdéficitenC1-inhibiteur
L’angiœdèmehéréditaireavecdéficitenC1-inhibiteur(AOH-C1-INH)estunemaladierarequiestdueàlamutationd’undesdeuxallèlesdugèneSERPING1 codantlaprotéineC1-Inhibiteur.Elleesttrans-misesurunmodeautosomiquedominant.Lesmutationssont trèsnombreuseset lesmutationsde novosontfréquentes,onestimequ’ellesreprésententenviron25%descas.Deuxvariantsphénoty-piquessontdécrits:letypeIestliéàundéfautdesynthèsedeC1-INHetreprésente90%descasd’AOH-C1-INH.LetypeIIestquantàluicaractériséparlasynthèsed’uneprotéineC1-INHnonfonc-tionnelleetconstitue10%descasd’AOH-C1-INH.
L’incidence actuellement admise desAOH-C1-INHest de l’ordre 1 pour 50 000 habitants.D’aprèsl’étudeEpi-AOHréaliséeàParisintramurosetextrapoléeauterritoirefrançais,laprévalenceestesti-méeà1500cas.
Lessignescliniquespeuventapparaîtredèslanaissance,bienquel’âgemoyendespremierssymp-tômes se situeclassiquemententre11et13ansavecdesextrêmesallantde1àplusde40ans.Lamoitiédespatientsontleurpremièrecriseavantl’âgede10ans.Unepremièrecriseaprès40ansdoitfaireévoquerundiagnosticd’angiœdèmeacquis
Ledélaientrelespremierssymptômesetlediagnosticresteimportant,pouvantatteindreunedizained’années.
1.2.2. AngiœdèmeshéréditairesàC1-inhibiteurnormal
Cetyped’angiœdème(ancien«typeIII»),correspondàdespatientsayantdescaractéristiquescli-niquesd’angiœdèmebradykinique,maisavecundosagedeC1-inhibiteurnormal,d’oùlenomactueld’angiœdèmehéréditaireàC1-inhibiteurnormal.Depuis2006,plusieursmutationsontétémisesenévidence:ils’agitessentiellementdesmutationsdugènedufacteurXII.Récemment,d’autresmuta-tionsontétéidentifiéesnotammentsurlegèneduplasminogène(PLG)etceluidukininogène(KNG1).Leplussouvent,aucunemutationn’estcependantretrouvéemalgréunehistoirefamilialeévocatrice,n’excluantpas lediagnostic.Cependant, lesAOHàC1-INHnormalsont trèsraresetdenombreuxpatientsinitialementdiagnostiquésAOHàC1-INHnormalsesontavérésêtreatteintsd’angiœdèmehistaminiquenonallergiquerépondantsautraitementanti-histaminiqueet/ouàl’omalizumab.
EnFrance,onrecenseplusd’unecentainedefamilles,essentiellementd’originenord-africaine,por-teusesdelamutationdufacteurXII.Dufaitdel’oestrogéno-sensibilitédelamaladie,lesfemmessontlesplussymptomatiquesàpartirlapuberté.Néanmoins,quelquescassontdécritschezl’hommeetchezlegarçonprépubère.Lamoyenned’âged’apparitiondelapremièrecriseestde21ans.
1.3. Physiopathologie
L’AOHs’expliqueparunegénérationexcessivedebradykinine(BK),peptideauxpuissantespropriétésvasodilatatrices.
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Labradykinineestproduiteparl’activationdelavoiekallicréine-kinine,cascadeprotéolytiquemettantenjeuplusieursprotéinesetprotéases(Figure1): l’activationduFacteurXII(F12)induit laconver-sionde laprékallicréineenkallicréine,quiàson tourclive lekininogènedehautpoidsmoléculairepourgénérerlabradykinine.Laplasminejoueunrôleamplificateur,favorisantl’activationduF12.LabradykininesefixesurlesrécepteursB2exprimésdemanièreconstitutiveàlasurfacedescellulesendothéliales,etlesactive.Cecientraînelalibérationdemédiateurstelsquelemonoxyded’azoteetlesprostacyclinesquiprovoquentlarelaxationdescellulesmusculaireslisses,unevasodilatation,etuneaugmentationdelaperméabilitévasculaire.Cesmodificationscausentl’extravasationdeplasmadansl’espaceextracellulaire,etparconséquent,laformationdesœdèmes.C1-inhibiteur(C1-INH)estleprincipalrégulateurnégatifdelavoiedelaproductiondebradykinine.
Figure 1. Physiopathologie de l’AOH
Une foisproduite, laBKestprincipalementdégradée (à75%)par l’enzymedeconversionde l’an-giotensine(ECA);d’autresenzymesinterviennentdanssoncatabolisme:l’aminopeptidaseP(APP),laCarboxypeptidaseN,ladipeptidylpeptidaseIV(DPPIV)etlaNeprilysine(NEP).
C1-INHestégalementunacteurmajeurdelarégulationdelavoieclassiquedusystèmeducomplé-ment.LedéficitenC1-INHconduitàl’activationspontanéedelavoieclassiqueentraînantlaconsom-mationdeC4etC2.Celaexpliqueunediminutiondu tauxdeC4 retrouvéechezplusde80%despatients.
1.4. Méthodologie
1.4.1. Méthode
LeProtocoleNationaldeDiagnosticetdeSoins (PNDS)estun référentiel depriseenchargedespatientsquiprésententunangiœdèmehéréditaire(AOH)déjàdiagnostiquéoudontlediagnosticestsuspecté.Comptetenud’uneprévalencefaibledel’AOH,lePNDSaétéréalisépardesexpertsdecettepathologierare.
Tous les centresdecompétenceetde référenceduCREAK (voirmaillagenational sur le siteMa-RIHwww.marih.fr)regroupantdifférentesspécialitésmédicales(allergologie,anesthésie-réanimation,biologiemédicale,dermatologie,endocrinologie,génétique,gynécologie,médecineinterne,pédiatrie,pharmacie,urgences)ontparticipéàlarédactionduPNDS(voirannexeI).Lescentresderéférenceontétéaccréditésen2006parleministèrefrançaisdelasantéetrenouvelésen2011puis2016danslecadredesplans«maladiesrares».Leursmissionssontd’améliorerl’accèsaudiagnosticetlapriseenchargedespatientsquiprésententunangiœdèmehéréditaire.
1.4.2. PopulationduPNDS
LespatientséligiblesduPNDSsontlesenfantsetadultesquiontunAOHconfirméoususpecté,etlesfamillesconcernéesparundépistagepré-symptomatique.Nesontpasconcernésicilesangiœdèmesbradykiniquesacquis(incluantlesangiœdèmesmédicamenteux)nilesangiœdèmeshistaminiques.
1.4.3. Donnéesrapportées
LesdonnéesrapportéesdanslePNDSontétérédigéespardifférentsgroupesdetravailélaborésentenantcomptedesspécialitésmédicalesdechacun.Desséancescollectivesdetravailontétéorgani-séesenprésentielles27et28Novembre2018,les2juillet,22et26novembre2019,21février2020(àGrenobleetLyon)etendistanciel(durantlapériodedecrisesanitaire)les12juin2020et20no-vembre2020.Lesdonnéesrapportéescomprennentainsi:uneintroduction(objectifs,épidémiologie,physiopathologieetméthodologie), l’évaluation initialedespatients (commentaffirmer lediagnostic,diagnosticsdifférentiels),lapriseenchargethérapeutique(éducationthérapeutique,traitements,indi-cationdestraitements),lesuivid’unpatientAOH(rythmeetcontenudesconsultations,examenscom-plémentaires).Ungroupederelecture(patients-expertsetreprésentantsdel’associationdepatients,
infirmières,médecinshospitaliersetlibéraux)apermisdevalidercePNDS.
18 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
2. Evaluation initiale
2.1. Objectifs principaux
• Evoquerlediagnostic• Ecarterlesdiagnosticsdifférentiels• ConfirmationdudiagnosticauseindessitesréférentsCREAK• Conduirel’enquêtefamiliale
2.2. Professionnels impliqués
Allergologues, anesthésistes-réanimateurs, biologistes, dentistes, dermatologues, gastro-entérolo-gues,généralistes,gynécologuesmédicauxetgynéco-obstétriciens, internistes,oto-rhino-laryngolo-gistes,pédiatres,pharmacienseturgentisteset tous lesprofessionnelsdesanté impliquésdans lapriseenchargedespatients.
2.3. Affirmerlediagnostic2.3.1. Diagnosticpositif
Clinique
Il faut savoir évoquer unangiœdèmehéréditaire devant desangiœdèmes récidivants, isolés (sansplaqued’urticaire),nonhistaminiquessurvenantdansuncontextefamilial(quipeuttoutefoismanquer).L’œdèmeestdelacouleurdelapeau,localisé,transitoire,etdisparaiten2à5jourssansséquelle,enl’absencedetraitement.Iln’yanipruritnifièvre.Lescrisesd’angiœdème,imprévisibles,peuventatteindretouteslespartiesducorps,maisplusvolontierslevisageetlesvoiesaériennessupérieures(dontlalangue),lesextrémités,letubedigestif,lesorganesgénitaux.
Lescrisessontparfoisprécédéesd’unrashréticulénonprurigineuxtrèsspécifique,nedevantpasêtreconfonduàl’interrogatoireavecdel’urticaireetpeuventêtresuiviesd’uneasthénieimportante.
Lesatteintesdesvoiesaériennessupérieuresdontl’œdèmelaryngéetdelalanguepeuventengagerlepronosticvitalparasphyxieenl’absencedetraitementspécifique.
Lesatteintesdigestivespeuvententraînerdes tableauxsub-occlusifs récurrentssansfièvreetsanssyndromeinflammatoirebiologique,deguérisonspontanéeen48à72heures.Ilss’accompagnentdedouleursimportantes,parfoisdemalaiseshypotensifs,denausées,devomissements,d’invaginationintestinaleaigüechezl’enfant(notammentau-delàde3ans),etdedébâclediarrhéiqueàlafindelacrise.Unehémoconcentrationestpossible,setraduisantparunehyperleucocytoseetuneaugmenta-tiondel’hématocrite.
Latopographie,l’intensitéetlafréquencedescrisessonttrèsvariablesaucoursdelavied’unpatient,d’unpatientàl’autreetauseind’unemêmefamille.
Les crises sont souvent spontanéesmaispeuvent êtredéclenchéespar un traumatismephysique,incluant les gestesmédicauxmêmeminimes. D’autres facteurs déclenchants sont possibles : desémotionspositivesounégatives,destraumatismesphysiquesoupsychologiques,desinfections,des
médicamentsmajoritairement lesœstrogènes,etparmi les inhibiteursde lavoiededégradationdelabradykinine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine mais aussi les sar-tans(avecpotentialisationlorsdel’associationauxinhibiteursdemTOR,auxgliptinesouauracéca-dotril),lesthrombolytiques.
Examens biologiques
Encasdesuspiciond’AOH,lesexamensbiologiquespermettantd’étayerlediagnosticdoiventcom-porter les dosages pondéral et fonctionnel de la protéine C1-INH, et le dosage pondéral de la protéine C4.LaFigure2résumeladémarchediagnostiquebiologiquedesAOH.
Figure 2. Démarche diagnostique biologique en cas de suspicion d’AOH
Considérations pratiquesConsidérations pratiques
Cesexamensn’ontpasbesoind’êtreréaliséslorsd’unecrise.Ilsdoiventêtreréalisésàdistancedecertainstraitements:2semainesaprèsl’administrationdeC1-INH(Bérinert®,Cinryze®,Ruconest®),unmoisaprèsl’arrêtduDanazol®.L’acidetranexamiqueetl’icatibantn’interfèrentpasavecledosagedeC1-inhibiteur.
Lorsd’untraitementparœstrogènesetpendant lagrossesse, lesdosagesdeC1-INHpeuventêtreartificiellementabaissésetdoiventêtrerecontrôlésàdistance(>3mois).
Lanatureetlaqualitédel’échantillonsontimportantespourobtenirdesrésultatsfiables:ilestre-commandédeserenseigneraupréalableauprèsdechaquelaboratoirepourconnaîtrelesconditionsdeprélèvementetdetransport(cfinformationsutiles)
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Dosage pondéral et fonctionnel de C1-InhibiteurDosage pondéral et fonctionnel de C1-Inhibiteur
LaconcentrationenC1-INHestévaluéepardesméthodesimmunochimiques(néphélémétrie,turbi-dimétrie).Lesvaleursderéférencedépendentdelatechniquededosageetvarientd’unlaboratoireàl’autre.UnAOHavecdéficitenC1-INHestévoquélorsquel’activitéfonctionnelleestinférieureà50 % des valeurs de référence sur 2 dosages espacés d’un mois d’intervalle minimum, dont au moins un réalisé dans un laboratoire de référence (cf information utiles).
UneconcentrationnormaledeC1-INHnepermetpasd’écarterlediagnosticd’AOH:le dosage fonc-tionnel est indispensable et doit être systématiquement demandé.
Iln’existeaucunecorrélationentreletauxdeC1-INHetlephénotypeclinique.
Lorsquel’activitéfonctionnelledeC1-INHestentre50et60%desvaleursderéférence,lerésultatdoitêtrecontrôlésurundeuxièmeprélèvement,enconcertationaveclebiologisteetenassociationaveclaclinique.
Ledosagepondéralestunexamenfigurantàlanomenclaturedesactesdebiologiemédicale(NABM)etdoncfaisantl’objetd’unepriseencharge;enrevanche,ledosagefonctionnelestunexamenfigu-rantauréférentieldesactesinnovantshorsnomenclature(RIHN):lapriseenchargen’estpossiblequedanslecadredestructureshospitalières.
Examens biologiques chez les enfantsExamens biologiques chez les enfants
Commelaplupartdesprotéinesducomplément,letauxdeC1-INHvarieavecl’âgeetatteintletauxadulteentre6et36mois.Chezunenfantavecunehistoirefamilialed’AOH,undiagnosticprécocedoitêtrefaitcarlescrisespeuventsurvenirdèslespremiersmoisdelavie.Deuxméthodespeuventêtreproposées:(1)dosagedeC1-INHpondéraletfonctionneldèsle6èmemoisdevie,arecontrôlerparunseconddosageencasdevaleurpathologique(2)encasdemutationconnueduparentatteint,undiagnosticgénétiqueprésymptomatiquepeutêtreproposéenlienavecuneconsultationdegénétiqueclinique,surprélèvementsanguinouécouvillonnagebuccal.
LedosagedeC1-INHdans lesangducordonn’estpas interprétable. Iln’yapasd’indicationàundépistageanténatal
Dosage pondéral de C1q
Ilestgénéralementnormalencasd’AOH;ilnedoitêtredoséqu’encasdesuspiciond’angiœdèmepardéficitacquisenC1-INH(AOA),toutcommelarecherched’anticorpsantiC1-INH.
Tableau 1. Examens à réaliser pour le diagnostic d’un Angiœdème Héréditaire
Examens indispensables
Examens utiles en fonction du contexte ou d’intérêt discuté
Examens inutiles ou dangereux
Diagnostic pendant la crise
Aucun
Echographieabdominale(depréférencechezl’enfant)ouscannerabdominalencasdedoutesurunecriseabdominale
Nasofibroscopieencasdedoutesurunecrisedesvoiesaériennessupérieures(risqued’aggravation)
DosagedeC1-INH
Explorationdumétabolismedelabradykinine
Diagnostic hors crise
C1-INHpondéraletfonctionnel
DosageduC4*
Recherchedesmutations
DosageduC1q**
Recherchedesanticorpsanti-C1-INH**
Explorationdumétabolismedelabradykinine
DosageduC3etduCH50
*L’associationd’un taux réduitdeC4avecunediminutionde l’activité fonctionnelledeC1-INHaunespécificitéde98-100%etunevaleurprédictivenégativede96%pourlediagnosticdel’AOH.CependantletauxdeC4peutêtrenormaldansenviron20%descasd’AOHtypeI.
**Anefairequ’encasdesuspiciond’angiœdèmeacquisavecdéficitenC1-INH
GénétiqueGénétique
L’AOHavecdéficitenC1-INHestunemaladieàtransmissionautosomiquedominanteavecunepé-nétranceincomplète.L’AOHestsecondaireàdesvariantspathogènessurlegènecodantleC1-INH,appeléSERPING1(NM_000062.2,OMIM#606860).Levariantpathogènecausalesthéritéd’unpa-rentouapparaitdenovochezlepatient,cequisignifiequel’absencedecontextefamilialnedoitpasexclureundéficithéréditaireenC1-INH.L’étudemoléculairecomprend leséquençagedes8exonsdugène,etlarecherchederéarrangementsparMLPAsileséquençageneconclutpasàunvariantpathogène.Dansenviron5à10%desAOHavecdéficitenC1-INH,iln’estpasretrouvédevariantpathogènesurlegèneSERPING1.
Larecherched’unemutationdoitsefairecheztoutpatientindexd’unenouvellefamille.Ellen’estréa-liséequedansquelquescentresfrançais.
Dansl’AOavecC1-INHnormal,deuxgènesdesusceptibilitéontjusqu’àprésentétéidentifiésdefaçonrécurrente;legènecodantlefacteurXII(F12)etlegènecodantleplasminogène(PLG).L’analysedugène F12doitêtrefaitecheztoutpatientsuspectd’unAOHàC1-INHnormal,enparticulierlorsqu’uncontexteoestrogéniqueestidentifiécommeélémentdéclencheurdescrises,oulorsquelepatientestoriginaireduMaghreb.Unvariantpathogènefaux-sensc.983C>A(p.Thr328Lys)estidentifiédans15-20%despatients.Ils’agitd’unvariantpathogèneancestralàl’origined’uneffetfondateur.
L’analysedugènePLGdoitêtrefaiteégalementdefaçonsystématiquechezlespatientsnonporteursd’unvariantpathogènedugèneF12.Làencore,unvariantpathogènefaux-sensavecuneffetfonda-
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teuraétédécritchezdespatientsavecAOHàC1-INHnormal:c.988A>G(p.Lys330Glu).Lespatientsidentifiésjusqu’àprésentontunehistoirefamilialeetdesœdèmesdelanguerécurrents.
Une seule famille a pour l’instant été identifiée porteuse d’un variant pathogène du gèneKNG1 :c.1136T>A(p.Met379Lys).L’étudemoléculairedugèneKNG1n’esteffectuéequ’endeuxièmeinten-tiondanslesfamillesinformatives(transmissionautosomiquedominante>2générations).
L’absencedevariantpathogènedanslesgènesF12, PLG ou KNG1n’exclutcependantpaslediagnos-ticd’AOHàC1-INHnormal.D’autresgènessontsusceptiblesd’êtreidentifiésdanslesannéesàvenir.
Leconseilgénétiquedoitêtreeffectuéaucoursd’uneconsultationparunmédecinréférentouungé-néticienclinicien.Ilapourobjectifs:
d’informersurl’originegénétiquedelapathologie,surlemodedetransmissionautosomiquedominantetsurlanotiondepénétranceincomplète,
deréaliserunarbregénéalogiquepourinformerdurisquepourlesapparentésetdesmodalitésd’undépistagepré-symptomatique,ycomprischezlesmineurs.L’informationdelaparentèleestobligatoireetdelaresponsabilitédupatientporteurdelamutation(décretn°2013-527du20juin2013)puisqu’ilexistedestraitementscuratifsetpréventifs.
Tableau 2. Classification des angiœdèmes bradykiniques
C1-INH pondéral
C1-INH fonctionnel
C4-CH50 C1q
Anticorps anti
C1-Inhibi-teur
Mutation
AOH type 1 Bas Bas Bas Normaloubas Absent
SERPING1
nonretrou-vée:5à10%
AOH type 2 Normal Bas Bas Normaloubas Absent SERPING1
AOH à C1-INH normal Normal Normal Normal Normal Absent
FacteurXII (F12)
Plasmino-gène (PLG)
Kininogène(KNG1)
Nonretrou-vée
AO acquis médicamen-
teuxNormal Normal Normal Normal Absent Absente
AO par déficit acquis en C1-INH non mé-dicamenteux
Bas Bas Bas Bas
Présent dans en-viron50%des cas
Absente
2.3.2. Diagnosticdifférentiel
Laproblématiquedudiagnosticdifférentieldel’angiœdèmebradykiniquehéréditaires’articuleautourdetroisquestions:s’agit-ild’unangiœdème?Sioui,est-ilbradykinique?Sioui,est-ilhéréditaireouacquis?Eneffet,95%desangiœdèmesobservéssonthistaminiquesnonallergiquesetcorrespondentàuneurticaireprofonde,4%sonthistaminiquesallergiques,etmoinsde1%sontbradykiniques.
Diagnosticdifférentieldesangiœdèmes
Lesangiœdèmes:
NeprennentpaslegodetetnesontpasinflammatoiresSontlocalisésettransitoiresDisparaissentspontanémentenmaximum5jourssansséquellesPeuventêtresensibles,voiredouloureuxparticulièrementdanslesformesabdominales,Nesontjamaisfébrilessauffacteurinfectieuxdéclenchant
Sicesélémentsnesontpastousréunis,ilnes’agitpasd’unangiœdèmeetilfautévoquerundiagnos-ticdifférentiel(voirAnnexe3).
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Diagnosticsdifférentielsdesangiœdèmesbradykiniques
Unefoislediagnosticpositifd’angiœdèmeposé,ilfautdistinguerlescausesbradykiniquesdesautres.
Lediagnosticdifférentielleplusredoutémaisnéanmoinsrareestl’angiœdème histaminique aller-gique ou anaphylactique,quisemanifesteparunœdèmesousmuqueuxsouventdouloureux,nonprurigineux,extensif,survenantdanslesminutesquisuiventl’expositionàunallergène.Ilestgénéra-lementassociéàd’autressignesd’anaphylaxie(malaise,hypotension,urticaire,pruritpalmo-plantaire,érythèmediffus,bronchospasme,diarrhée).Lachronologiepermetd’identifierlefacteurdéclenchantetdoitconduireàlaréalisationdetestsallergologiquespourconfirmerl’allergieàlasubstanceincriminée(médicament,aliment,venind’hyménoptère,etc.)etrechercherd’éventuellesallergiescroisées.
Lacauselaplusfréquente,chezl’adultecommechezl’enfant,estcependantl’angiœdème histami-nique non allergique (voirAnnexe4)pourlequeliln’yajamaisderisquevital.
Diagnosticdifférentieldesangiœdèmesbradykiniqueshéréditaires
Parmilesangiœdèmesdemécanismebradykinique,ondistingueplusieursentités:lesangiœdèmeshéréditairesavecousansdéficitenC1-INHetlesangiœdèmesacquisavecousansdéficitenC1-INH,médicamenteuxounon(voirtableau2).
Les angiœdèmes acquis médicamenteuxsontessentiellementdusauxinhibiteursdel’enzymedeconversionde l’angiotensineetparfoisauxsartans; ilspeuventsurvenirdesannéesaprès ledébutdutraitement,necorrespondentpasàunmécanismeimmunoallergique.Lerisquedesurvenueestaugmentéencasdetraitementconcomitantpargliptines,inhibiteursdemTOR,racécadotrilouthrom-bolytiques.Danscessituationsd’angiœdèmemédicamenteuxledosagedeC1-inhibiteur(pondéraletfonctionnel)estrecommandé:normal,ilpermetalorsd’écarterunangiœdèmehéréditaireavecdéficitenC1-INHsous-jacentouencoreunangiœdèmepardéficitacquisenC1-INHsous-jacent.
Les angiœdèmespardéficitacquisenC1-INHsemanifestentchezdessujetsdeplusde40ans,sanshistoirefamiliale ; lesmanifestationscliniquesnepermettentpasde lesdistinguerdesangiœ-dèmeshéréditaires.LadiminutionduC1-INHfonctionnelestconstante;leC1q(unedessousfractionsduC1)estabaissédans70à90%descas.DesanticorpsantiC1-INHsontprésentsdans50%descas.Ilspeuventêtreisolésouassociésàunsyndromelymphoprolifératif(lymphomedelazonemargi-naleleplussouvent)ouàunegammapathiemonoclonale.
Figure 3. Démarche diagnostique devant un angiœdème
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3. Prise en charge thérapeutique
3.1. Objectifs principaux
L’angiœdèmehéréditaireestunemaladiechroniquedontlescrisessontimprévisiblesetdangereuses.
Letraitementadeuxobjectifs:
• Traiterlescrises• Limiterleursurvenueàcourtetlongterme.
Letraitementdecrisedoitêtreadministréleplustôtpossiblepourunemeilleureefficacitéetlasécuritédupatient.
L’auto-administrationoul’administrationparunprochedoitêtreencouragéepourunemeilleureauto-nomiedupatientetungaindetempsdansl’injectiondutraitement.
Lestraitementsdefonddoiventêtremisenplacepourlimiterlasurvenuedescrisesetin fineaméliorerlaqualitédeviedupatientetsasécurité.
Destraitementsprophylactiquesàcourttermesontpréconisésetdoiventêtresystématiquementad-ministrésencasd’expositionàdessituationsoufacteursdéclenchantdecrise(interventionschirurgi-cales,soinsdentaires…)selonlesprotocolesdécritsdanscePNDS(partie3.5.3).
Leprogrammenationald’éducationthérapeutiquepourl’AOH«Educréak»doitpermettreaupatientetàsonentouraged’acquérirdescompétencespourunemeilleureautonomieetgestiondesamaladieauquotidien.
Enfant, transition et adulte
Chezl’enfantetl’adolescent,lesobjectifssontlesmêmesaveclaparticularitédel’articulationaveclemilieuscolaireetdel’accèsauxsoinsd’urgencedansletempsscolaire.Oninsisterasurlagestionoptimalepréventivedescrisesabdominalesmodéréesrécurrentes,sourcesdedouleurschroniquesavecretentissementpsychologiqueàlongterme,dephobiescolaire.Ilestdoncessentield’établirunprojetd’accueilpersonnalisé(voirannexe7).
Lesprogrammesd’ETPetdetransitiondoiventêtreassociésd’embléeàlapriseenchargedupa-tient,afindefavoriserl’autonomisationàl’adolescence.
Retentissement
Lasurvenuedecrises,potentiellementgravesàtoutmomentdelaviedupatient,altèreconsidérable-mentsaqualitédevie.
L’anxiétéestfortechezcespatientsdufaitdurisqued’asphyxieparœdèmedesvoiesaériennessu-périeures.Lescrisesabdominales,souventextrêmementdouloureuses,sontaussitrèsmalvécuesparlespatients.Certainsd’entreeuxontdéveloppédesconduitesaddictivesauxmorphiniquesdu
faitdelafréquenceélevéedeleurscrises.Lescrisespériphériques(œdèmesdesmains,despieds)durentaumoins2jours:ellespeuventcréerunhandicapsévèreetrécurrentchezlespatients,dansl’incapacitéd’assurerleurstâchesquotidienneset/ouprofessionnelles.
L’absentéismescolaireouprofessionnelestsouventimportantavecdessignesdedépressionconsta-téschez42%despatients.
Unsuivipsychologiqueestsouventutile.
3.2. Professionnels impliqués
Letraitementetlapriseenchargedespatientsatteintsd’AOHsontcoordonnésparunmédecinspé-cialiséduCREAKetfontintervenirungrandnombredeprofessionnelsdesanté:allergologue,anesthé-siste-réanimateur,assistantesociale,dentisteetstomatologue,dermatologue,endocrinologue,gynéco-loguemédicalougynéco-obstétricien,infirmière,interniste,infirmièreetmédecinscolaires,médecindutravail,pédiatre,pharmacien,psychiatre,psychologue,urgentiste.Lemédecingénéralisteestimpliquédanslapriseenchargeglobaledupatient.
3.3. Educationthérapeutiqueetmodificationdumodedevie
Conformémentàladéfinitiondel’OMS(1996),l’éducationthérapeutique(ETP)doitpermettreaupa-tient«d’acquériret/oudemaintenirlescompétencesnécessaires»pourgéreraumieuxsavieaveclamaladiechronique.
Compte-tenudel’imprévisibilitéetdelasévéritépotentielledelamaladied’AOH,lespatientsdoiventacquérirdesconnaissancesthéoriquesetgestuellespourseprendreenchargedefaçonautonomeetsavoirfairefaceàl’urgencethérapeutique.
L’éducationthérapeutiquedupatientetdesonentourageestcapitale:ellefaitpartieintégranteetdefaçonpermanentedesapriseencharge.
ElledébutedèslapremièreconsultationaveclemédecinréférentduCREAK.Ils’agitd’uneconsulta-tionlongueetspécialisée,dontlebutestavanttoutdedélivreruneinformationpréciseetclaireadap-téeauxbesoinsdupatientetdesonentourage.
Les objectifs prioritaires sont :
Remised’unecartedesoinsetd’urgencedûmentremplieaprèsconfirmationdudiagnostic Expliquerlamaladieetsessymptômesaupatientetàsonentourage Reconnaîtrelescrisessévères Identifierlesfacteursdéclenchants Savoirreconnaîtrelessituationsàrisqueetutiliserlesmesuresdeprophylaxie; Apprendreàgérerlescrises:savoirutiliserlestraitementsspécifiques,traiterprécocementles
crisessévèresetnejamaisresterseulaprèsuneauto-administration Proposer l’apprentissagede l’auto-administrationet/ouadministrationàdomicile(sous-cuta-
néeouintraveineuse)avecuneouplusieursséances(auminimum5séancespourl’IVL)en
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présencedelapersonnesusceptibledepratiquerl’injection(conjoint,parent…). Inciteraudépistagefamilialexhaustif Savoirs’adapterauxproblématiquesetquestionsduquotidien
Lepatientdoitbénéficierauminimumd’uneconsultationannuellespécialiséepouravoirdesconnaissancessuffisantesetactualiséessursamaladieetsurlestraitements.
En termes d’auto-soins et de compétence,pourêtreautonomeetensécurité,ildoitsavoirrecon-naîtrelescrisessévèresetêtrecapabled’utiliserenurgencelestraitementsspécifiques(apprentis-sagedel’auto-administrationet/oudel’administrationàdomicileparunetiercepersonne).
Le programme « EduCréak » est unprogrammed’ETPélaboré, par desprofessionnels émanantdedifférentssitesduCREAK,formésenETP,grâceàl’UTEPduCHUdeGrenobleAlpesetsouslacoordinationd’uneinfirmièreetd’unmédecin,référentsduCREAKsur lesitedeGrenoble: ilaétéconçuàpartir desbesoinsdespatients (auto-questionnairesdistribuésauxpatientsavec l’aidedel’AMSAO)etdesprofessionnelsdesantélesprenantencharge.CeprogrammeestapprouvéparlesARSRhône-Alpes-AuvergneetHautsdeFrancedepuisdécembre2012etrenouveléaprèsévaluationquadriennalejusqu’àcejour.D’autresARS(dontl’IledeFranceetPACA)ontrejointetapprouvéceprogrammedepuis.
Une«mallettecollective»multi-sitesaétéréalisée,parleséquipesd’ETPduCREAK(Nice,Angers,Lille,Paris,Strasbourg,Grenoble)afindedéployerceprogrammesurl’ensembleduterritoirenational.Uneréponsepositiveàl’appeld’offreministérielauniveaudelafilièreMA-RIHvarendrepossiblecedéploiementd’ici2021.
Lafinalitéduprogrammeestdelimiterl’impactdelamaladiesurlepatientetsonentouragesurleplanphysiqueetpsychosocial.Ilestproposéàtouslespatientsporteursd’AOHainsiqu’àleursprochesdésireuxdes’impliquer.Ils’agitd’unedémarchevolontaire.Lediagnosticdoitêtreconfirméparunmédecinréférent,etunconsentementsignéparlepatientsouhaitantparticiperauprogramme.Unedescriptiondupluscomplèteduprogrammeestdisponible.
Tableau 3. Objectifs pédagogiques du programme EDUCREAK
Thèmes à aborder Objectifs pédagogiques
Comment gérer la crise ?
Etrecapabled’avoirdesattitudesappropriéesaumomentdelacrise
Etrecapabled’identifierlesfacteursdéclenchantsd’unecrise Etrecapabledereconnaitreunecrisegraveetunecrisemodé-
rée
Comment expliquer l’angiœdème aux professionnels de santé et à son entourage ?
Etrecapabledecomprendre«cequisepassedanslecorps»afindepouvoirl’expliquer
Etrecapabledecommuniqueraveclesprofessionnelsdesantéendestermesexplicites
Les loisirs et l’angiœdème Etrecapabledemainteniruneactivitésportiveet/ouunevie
socialemalgrélapathologie
Le travail et l’angiœdème Etrecapabledeconcilierangiœdèmeetvieprofessionnelle Etrecapabled’avoiruneattitudeappropriéefaceàunecrisesur
lelieudetravail
Le traitement en pratique
Maintenirunebonneautonomiedupatientpourlestraitementsdecriseouprophylactique
Rechercherlaparticipationactivedupatientet/oudel’entourage Acquérirlesgestestechniquesd’injections
Le couple, la famille et l’angiœdème
Pouvoirgérersaviefamilialemalgrélapathologie Identifierlesressources
L’AOH et le diagnostic Aiderlepatientàmieuxvivrel’annonced’undiagnosticdemala-
dierareetchronique
L’angiœdème : quelles émotions ! Partagersesémotionsetleurimpactsurlamaladie Identifierlesressources
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Tableau 4. Objectifs pédagogiques de la mallette ETP EDUCREAK
Thèmes à aborder Objectifs pédagogiques
Comment expliquer l’angiœdème aux professionnels de santé et à son entourage ?
- Comprendrecequ’ilsepassedanslecorpspourpouvoirenparler
- Construireensembleunedéfinitiondel’AOH
- Commentenparleràsonentourageetauxprofessionnelsdesanté
Comment gérer la crise ?
- Savoiridentifierlesfacteursdéclenchantsd’unecrise
- Savoirdifférencierlescrisesgravesdescrisesmodérées
- Savoirgérerlasurvenued’unecrisedanscertainessituationsparticulièresdelaviequotidienne
Les loisirs et le travail
- Aideràconcilierangiœdèmeetvieprofessionnelle
- Etrecapabled’avoiruneattitudeappropriéefaceàunecrisesurlelieudetravail
- Mainteniruneactivitésportiveet/ouuneviesocialemalgrélapathologie
3.4. Traitement
Lesdifférentesthérapeutiquesutiliséesdansl’AOHvisentàrestaurerlecontrôledelaproductiondebradykinine(BK),augmenterl’efficacitédesadégradationouencorebloquerleseffetsdeBKsursesrécepteurs(Figure4).
LesC1-INH(Ruconest®,Bérinert®,Cinryze®)permettentd’augmenter le tauxcirculantdeC1-INHetrétablirlarégulationdelagénérationdeBK.
Lesandrogènesatténuéstelsqueledanazol(Danatrol®)augmententlasynthèsehépatiquedeC1-INHetaccélèrentladégradationdelaBKparaugmentationdutauxd’aminopeptidaseP(APP).
Lesanti-fibrinolytiquestelsquel’acidetranexamique(Exacyl®,Spotof®)inhibentl’activationdelaplas-mine,limitantainsilaboucleamplificatriced’activationduFXIIaetlaconsommationdeC1-INHparlaplasmine.
L’icatibant(Firazyr®)estunantagonistedesrécepteursB2delaBK.
Lelanadelumab(Takhzyro®)inhibel’activitédelakallicréine.
Letraitementadeuxobjectifs:traiterlescrisesetlimiterleursurvenueàcourtetlongterme.
Figure 4. Cibles thérapeutiques dans l’Angiœdème Héréditaire
3.4.1.Androgènesatténués
Le danazol (Danatrol®),dérivésynthétiquedel’isoxazoledel’éthistérone,estunesubstanceantigona-dotropeayantuneactivitéandrogéniqueetanabolisantemodéréeetdénuéedepropriétésoestrogé-niqueetprogestatives.IlentraîneuneaugmentationdelaconcentrationdeC1-INH.
Sonefficacitédanslaprophylaxieaulongterme=traitementdefonddel’AOHavecdéficitenC1-in-hibiteurestreconnuedelonguedate.Ilcontribueàréduiredefaçonnotablelafréquenceetlagravitédes crises.
Sonintérêtrésidedanssonadministrationparvoieorale,safacilitéd’accessibilitéetsonfaiblecoût.
Néanmoins,labalancebénéficerisquedoitêtreconsidéréeenregarddesnombreuxeffetsindésirablesliésàsesactionsandrogéniquesetanabolisantesfréquemmentrencontrésaucoursdesonutilisation:prisedepoids,hypertensionartérielle,dyslipidémie,acné,signesdevirilisation,hyperpilosité,raucitédelavoix,irrégularitédescyclesmenstruels,diminutiondelalibido.Ilexisteunrisquededéveloppe-mentd’adénomehépatiquesoustraitementetdethromboseveineuse.
Leseffetsindésirablessontdose-dépendantsetlesrecommandationsrécentespréconisentdenepasdépasser200mgparjour.
Larecherchedeladoseminimaleefficaceestessentiellepour limiter lasurvenuedeseffetsindési-rables.L’ajustementdelaposologieneserafaitquesurlaréponsecliniqueetnonsurlesdosagesbiologiques,compte tenud’une réponsevariablesujet-dépendant. Il est recommandédedébuterà200mg/jourles15premiersjourspuisdiminuerlaposologieàlarecherchedeladoseminimaleefficace
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pouvantêtrede200mg/j,ou200mg1joursur2ou2à3foisparsemainevoire200mg1foisparsemaine.
Ilpeutêtreutilisépourdespériodesprophylactiquesdedurée limitée (voyagesdansunpaysavecaccèslimitéauxtraitementsdelacrise,périodeavecexpositionauxsituationsàrisqueaccrudecrise).
Pourlespatientssousdanazol,ilestpossibled’augmenterlesdosesàlaposologiede2,5à10mg/kg/j(maximum600mg/j)enprophylaxieàcourttermedegestesmineursdurantlescinqjoursavantetdeuxjourssuivantspourlessoinsougestespeutraumatisants.Celanedispensepasd’avoiràdispositionimmédiateuntraitementspécifiquedelacrise(concentrédeC1-inhibiteurouicatibant).
Avanttouteintroductiondedanazolenprophylaxieaulongtermepuistousles6mois,ilestrecom-mandéd’effectuerunbilansanguincomprenantuneglycémieàjeûn,unenumérationformulesanguine(NFS),unbilanhépatiquecomplet,unbilanlipidique.Uneéchographiehépatiqueannuelleestrecom-mandéeetlesfacteursderisquecardio-vasculaireserontcontrôlésàchaqueconsultation.
Ledanazolestcontre-indiquéchezlafemmeenceinteetdoitêtreinterrompudèslaconfirmationdelagrossesse;iln’estpascontraceptif.Ilestégalementcontre-indiquéencasderisquecarcinologique(cancerdusein,ovaireetprostate)ouderisquecardiovasculairemajeuretd’antécédentsdethrom-bose.
L’utilisationdudanazolenpédiatriechezl’enfantnonpubèreestdéconseilléeenprophylaxieaulongtermemaispossiblesurdecourtesduréesaprèslestadedeTannerV(findepuberté)enprescrivantladoseminimaleefficace.Ledanazolestalorsutiliséàlaposologiede2.5à5mg/kg/j.Letraitementestdébutéà2.5mg/kg/javecaugmentationprogressivetousles15joursjusqu’àobtentiondeladosepermettantlasuppressiondessymptômesouàdéfaut,deladosemaximaletolérée,sansdépasserlaposologiemaximalede200mg/j.Leseffetssecondairespossiblessontmasculinisationethypogona-dismechezlesgarçons,règlesirrégulièresethyperandrogéniechezlesfilles,troublesducomporte-mentetdesfonctionsmentales,diminutiondelatailleoptimaleattendueparfermetureprématuréedescartilagesdecroissance.Ceseffetspeuventêtreminimisésparl’administrationdesdosesminimalesefficaces.
3.4.2Antifibrinolytiques
L’acidetranexamique:Exacyl®ouSpotof® estunantifibrinolytiquequiinhibelaproductiondeplasmine
Ilestutiliséàlaposologiede25mg/kg/jà75mg/kg/jen2ou3priseschezl’enfantetl’adulte,avecunedosemoyennequotidiennede2à3gchezl’adulte.DanslesAOHpardéficitenC1-INH,ilestcommunémentconsidérécommemoinsefficacequeledanatrol.IlsembleplusefficacedanslesAOHàC1-INHnormalassociésauxmutationsFXIIetPLG.
Sesavantagessontsonfaiblecoûtetsabonnetolérance.
Les contre-indicationssontprincipalementlesantécédentsdethromboseetlessituationsthrombo-gènes(pendantles6premièressemainesdupost-partum,etc.)etlesantécédentsdeconvulsions.
Unesurveillanceannuelledes fonctionshépatiqueet rénaleest recommandéeainsiqu’unexamenophtalmiquerégulier.
Ilpeutêtreutiliséenperos(1g/10mlampoulebuvablesoucomprimés500mg)ouenformeinjectableIV(ampoules0,5g/5ml).
3.4.3.Progestatifs
Lesprogestatifsconstituentun traitementprophylactiqueà long termechez les femmesenpérioded’activitégénitale,ycomprislesadolescentes,dufaitdel’oestrogénosensibilitédelapathologie.Ilpeutdiminuerdefaçonefficacelafréquencedescrises.
Ilestsouhaitabledefaireappelenpremièreligneàunprogestatifantigonadotrope(acétatedechlor-madinoneoudenomégestrol)encontinu.
Lesprogestatifsassurentaussilacontraception.
Ilspeuventêtreassociésauxautrestraitementsdel’AOHetaudanazol.
Lerisquedeméningiomeresteraresousprogestatif.Ilestsurtoutdécritavecl’acétatedecyprotéroneutiliséàfortedose≥50mg/jour,pendantdesduréesprolongéesetsurtoutaprès40ans.Uneétudecascontrôleencorenonpubliée,effectuéeàlademandedel’ANSMàpartirdesdonnéesduPMSI,rapportesousLutéranetLuténylunepartattribuabledeméningiomesopérésde100/anenFrance.Làencore l’âgeestun facteurmajeurderisqueainsique laduréedutraitement.Laprévalenceduméningiomeaugmenteavecl’âgeetlesprogestatifsauraientuneffetpromoteursurdesméningiomespréexistants.Unehistoirepersonnelleoufamilialedeméningiomecontre indiquelaprescriptiondeprogestatifs.
Paranalogieaveclesrecommandationsémisespourl’acétatedecyprotérone,uneIRMcérébraledoitêtreproposée:
Apartird’unand’utilisation,quelquesoitl’âge
Après40ans,quellequesoitladuréed’exposition
Encasdesymptômescliniques
Danslecontextedel’AOH,comptetenudel’efficacitépotentiellesurlescriseslabalancebénéficerisqueresteenfaveurdel’utilisationdeprogestatifsenpremièrelignechezlesfemmes.Silathéra-peutiqueparmacroprogestatifsestsanseffetsurlescrisesetqu’unealternativepeutêtretrouvéepourlacontraception,lapoursuitedumacroprogestatifseradiscutée.
3.4.4.AntagonistedurécepteurB2delabradykinine
L’icatibant (FIRAZYR®) estundécapeptidesynthétique,antagonistecompétitifsélectifdurécepteurB2delabradykinine.
34 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
Ilal’autorisationdemisesurlemarchédansletraitementdelacrisedepuis2009chezl’adulteetchezl’enfantdeplusde2ansdepuisseptembre2018.Iln’estpasrecommandéchezlafemmeenceinteouallaitante.
Laposologierecommandéeestde30mgchezl’adulte,dosenonadaptéeaupoids.Chezlesenfantsetadolescents(âgésde2à17ans)laposologierecommandéeestdéterminéeenfonctiondupoidscorporel(tableau5).
Tableau 5. Posologie de l’icatibant pour l’enfant
Poids Dose (volume à injecter)
12-25 kg 10 mg (1 mL)
26-40 kg 15 mg (1.5 mL)
41-50 kg 20 mg (2 mL)
> 50 kg 30 mg (3 ml)
Aucuneposologienepeutêtre recommandéechez lesenfantsâgésdemoinsde2ansoupesantmoinsde12kgcarlasécuritéetl’efficacitédanscegroupedelapopulationpédiatriquen’ontpasétéétablies.
L’icatibantestadministréparvoiesous-cutanéeetauto-administrable(seringuepré-remplie)luiconfé-rantunavantageentermesdedélaid’administration.
Plusl’icatibantestinjectéprécocement,plusilestefficace.
Leseffetsindésirablesrapportéssontdesréactionslocalesaupointd’injection:uneindurationdoulou-reuseetunérythèmepeuventpersisterde30minutesà4heuresrespectivementaprèsl’injectionmaissontspontanémentrésolutifs.Uneadministrationsouscutanéelenteenaumoins5minuteslimitelessensationsdebrûlureaupointd’injection.
Lademi-vieplasmatiqued’éliminationdel’icatibantestde1à2heures.Uneseuleinjectionsuffitgéné-ralementàtraiterlacrisemaisl’injectiond’icatibantpeutêtrerenouvelée6haprèssibesoin(maximum90mgen24h).
L’administrationd’icatibantdoit être évitée:
Chezlespatientsprésentantunecoronaropathieaiguë.
Lorsd’unaccidentvasculairecérébralischémiqueoudanslessemainessuivantes.Ilestdé-conseillédel’utiliseraudécoursd’unethrombolyse(concentrédeC1-INHrecommandé).
3.4.5.ConcentrésdeC1-INH
Concentré de C1-INH : Bérinert®,médicamentdérivédusanghumainpasteurisénanofiltré
Ilpossèdel’AMMchezl’adulteetl’enfantàtoutâgepourletraitementdelacriseetlaprophylaxieàcourttermeavantuneinterventiondentaire,chirurgicaleetmédicale.
Sademi-viemoyenneestde36heures.
Utilisableentouteinnocuitéchezl’adulte,lafemmeenceinteetl’enfant.
Commemontrédansuneétudeprospective,randomiséeendoubleaveugle,laposologieencasdecriseestde20UI/kgIVcequipermetunediminutiondeladuréedelacriseavecundébutd’améliora-tionattenduà30min.Toutflaconentamédoitêtreadministréentotalité.
Sonutilisationenprophylaxieàcourttermeà20UI/kgdansles6hprécédant legestepermetunediminutiondurisquedesurvenued’unecrise.
Bienquen’ayantpasl’AMMdanslaprophylaxieaulongterme,leBérinert®estégalementutilisédanscetteindicationdefaçonsûreetefficacesuravisd’expertsduCREAK.
Concentré de C1-inhibiteur : Cinryze®médicamentdérivédusang humainnanofiltré
36 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
Ilpossèdel’AMMchezl’enfantàpartirde2ansetl’adultedansletraitementdelacriseetlaprophylaxieàcourttermeavantuneinterventionainsiquel’AMMchezl’enfantàpartirde6ansetl’adultedanslapréventionaulongcoursdescrises.
Sademi-viemoyenneestde56h.
Sonefficacitéetsoninnocuitésontdémontréeschezlespatientsdeplusde6ansencasdecrise(di-minutiondeladuréedelacrise)etdanslaprophylaxieaulongterme(diminutionde50%dunombred’attaques).
Laposologieencasdecriseestde1000UIIVsur10minavecundébutd’améliorationattenduà45min,selonl’AMM.Cetteposologienécessitantunedeuxièmeadministration1hplustarddansuntiersdescasencasd’inefficacité suggèreuneprobablemeilleureefficacitéd’uneposologie supérieure.C’estpourquoilaposologierecommandéeselonlesavisd’expertsduCREAKestde20UI/kg.
Encasdeprophylaxieaulongterme,ilestadministréàlaposologiede20UI/kgdeuxfoisparsemainepourlesmêmesraisonsavecuneadaptationdeposologieàfaireaucasparcaspourunboncontrôledes crises.
Enprophylaxieàcourttermeàlaposologiede20UI/kgdansles6heuresprécédantuneintervention(dentaire,chirurgicaleouobstétricale),ilsembleefficace.
Cetraitementestutilisableentouteinnocuitéchezl’adulte,lafemmeenceinteetl’enfant.
CONESTAT ALFA : Ruconest®
Ils’agitduseulC1-inhibiteurrecombinantdisponible,dontlesprincipauxintérêtsparrapportauxpro-duitsdérivésdusangsontlaréductiondesrisquespotentielsdetransmissiondevirus,l’améliorationdelapuretéduproduitfinietlaperspectived’unapprovisionnementnoncontraintparlesdonsdesang.
LeRuconest®estproduitpardescellulesdeglandesmammairesdelapinestransgéniquesetrecueilliàpartirdeleurlait.Sademi-vieestde2heures
LeRuconest® a l’AMMenFrance depuis 2010 chez l’adulte et l’adolescent pour le traitement descrises,pourunedoserecommandéede50UI/kgjusqu’à84kgetde4200UI(2flacons)au-delà,eninjectionintraveineuselente.
L’efficacitéduRUCONESTaétédémontréedanslecadredelaprophylaxieàlongtermeà50UI/kgdeuxfoisparsemaineavecuneadaptationdeposologieàfaireaucasparcaspourunboncontrôledes crises.
L’administrationchezl’enfantetlafemmeenceinten’estpasrecommandéeàcejour(absenced’AMM).
3.4.6.Inhibiteursdelakallicréine
Lanadelumab : Takhzyro®
Le lanadelumab est un anticorpsmonoclonal de type IgG1 entièrement humain. Il inhibe l’activité́ protéolytiquedelakallicréineplasmatiqueactive.
Lelanadelumabestdisponiblepourlapréventiondescrisesrécurrenteschezlespatientsâgésde12ansetplus,lorsquelestraitementsindiquésdanslapréventionderoutinesontinefficacesouinsuffi-sammentefficaces,maltolérés,contre-indiquésouindisponibles.
L’administrationchezl’enfantdemoinsde12ansetlafemmeenceinten’estpasrecommandéeàcejour.
Ilal’AMMdepuis2018dansletraitementprophylactiquedesAOHdetypeI,IIetàC1-INHnormalencasd’échecd’untraitementde1ère lignebienconduitpendant3mois.
Ladosed’initiation recommandéeestde300mg toutes lesdeuxsemainesparvoiesouscutanée.Au-delàde6moisetenl’absencedecrises,unessaid’espacementdesinjectionspourraêtreenvisagéàraisond’uneinjectiontoutesles3à4semaines.
Leseffetsindésirablesrapportéssontdescéphaléesetdesréactionsausited’injectionincluantdou-leur,érythème,etecchymoseausited’injectionetàdesréactionsd’hypersensibilité́(pruritd’intensité́ légèreetmodérée,inconfortetfourmillementsdelalangue).
Berotralstat BCX 7353 (Orladeyo ®) : médicament en cours de développement - résultats phase 3 publiés, disponible en ATU nominative).
Le berotralstat (BCX7353)estuninhibiteurdelakallicréineoralsousformedegélulesàprendreunefoisparjouractuellementencoursdedéveloppementdanslapréventiondescrisespourlespatientsâgésdeplusde12ansatteintsd’angiœdème héréditaire.Sonpositionnementdanslastratégiethéra-peutiqueseradéfinidanslesprochainsmois.
3.5. Indicationsdesdifférentstraitements
3.5.1.Traitementsdelacrise(Annexe3)
Lestraitementsserontdifférentsselonlagravitédelacriseetduretentissementfonctionnel. Lescrisesnonsévèresnenécessitentpastoujoursuntraitementspécifique. Nilescorticoïdes,nil’adrénaline,nilesantihistaminiquesnesontefficacespourletraitement
de ces crises. Toutpatientatteintd’AOHdoitavoiràdisposition2dosesdetraitementspécifique(icatibant
ouC1-INH)etêtreéduquéàl’auto-administrationafindepouvoirréaliserl’administrationleplustôtpossibleoùqu’ilsoit.Plusletraitementestadministréprécocement,plusilesteffi-cace.
Ledanatroln’estpasuntraitementdecrisecariln’estefficacequ’auboutde5à10jours.
38 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
Traitement de la crise sévère
Définition:Lescrisessévèressontde2types:
Crisesengageantlepronosticvital:atteintedelaface,delalangueetdesvoiesaériennessupérieures
Crisesinduisantunegênefonctionnellemajeure:crisesabdominales,atteintepériphériqueentrainantuneincapacitéfonctionnelle,unabsentéismescolaireouprofessionnel.
Le patient ne doit pas rester seul surtoutencasd’atteintedesvoiesaériennessupérieures.
L’acidetranexamiquen’estjamaisuntraitementdelacrisesévère.
Enpremièreintention : icatibant (Firazyr®)1injectionensous-cutanéde30mgchezl’adulte,exceptéfemmeenceinteouallaitante;posologieadaptéechezl’enfantaveckitd’administration(voirtableau5).
L’auto-administrationoul’administrationparunmembredel’entourageestpossible.
L’efficacitédutraitementdoitêtrejugéedurantl’heurequisuitl’administrationsurl’arrêtdelaprogres-siondel’œdème.Lesdouleursdescrisesabdominalesdoiventdiminuerd’intensitédansl’heure.
Une 2èmeinjectionestpossiblesiefficacitéinitialesuivied’uneré-aggravationsecondaire(effetrebond)enrespectantundélaide6heures,maximum3injections/24h
• Exceptions :
Pourlesfemmesenceintesetlesenfantsâgésdemoinsde2ans,unconcentrédeC1-INHà20UI/KgenIVLestrecommandé
En cas d’indisponibilité de l’icatibant,unconcentrédeC1-INH:à20UI/KgenIVLouC1-INHrecom-binantà50UI/KgenIVLsontrecommandés.
Encasd’inefficacité:
Ilestrecommandéd’injecterunconcentrédeC1-inhibiteurplutôtquederé-administrerl’icatibant.Au-cun délai n’est requis entre l’administration d’icatibant et de C1-INH. Encasd’atteintelaryngée,la2èmelignedetraitementdoitêtreenvisagéedès30à40minutes.
Concentré de C1-inhibiteur (Bérinert®,Cinryze®) :20UI/KgenIVL C1-inhibiteur recombinant (Ruconest®):50UI/KgenIVL L’administrationenIVlentedure10-15minutespourl’administrationdeladosetotalesans
attendreentre2flacons;toutflaconentamédoitêtreadministréentotalité
Modalités pratiques de prise en charge :
Lepatientnedoitpasresterseuljusqu’audébutd’améliorationdessymptômes.
Dans quel cas contacter le 15 ?
Touteatteintedesvoiesaériennessupérieuresetdelalangueavecdysphonie,dysphagieet/oudyspnéeàdomicilenécessiteunappelau15(oucontactavecle114:numéronationald’urgenceencasd’impossibilitédeparler)sansretarderl’injection.
Toutecrisesévèred’unpatientnedisposantnid’icatibantnideC1-INHàdomicile
Dans quel cas se rendre aux urgences ?
Toutecrisesévère(dontabdominale)necédantpasaprèstraitement.
Enmilieuhospitalier,un retouràdomicileestpossibledans les2heuressuivant l’améliorationdessymptômesens’assurantquelepatientreparteavecsontraitementdecriseetsoitinformédurisquederécidive/rebond.
En cas d’atteinte des voies aériennes supérieures (VAS) :
Ilnefautpasréaliserd’examenORL(risqued’aggravationdelacrise).
Encasdesignesdedétresserespiratoire,lecontrôledesvoiesaériennesdoitêtreassuréparunse-nior(dansl’idéalanesthésisteetchirurgien),l’intubationestencoreenvisageableàlaphaseprécoceavecpréparationconcomitantedumatérieldecricothyroïdotomie.L’absencededésaturationpeutêtrefaussementrassurante.
Encasdedétresse respiratoiredephase3 (pertedeconnaissance,arrêtcardio respiratoire) :unecricothyroïdotomieouune trachéotomiedoiventêtreenvisagéesd’embléeet réaliséeparunséniorderéanimationouunchirurgienORL.L’intubationorotrachéaleounasotrachéaleestinutiledanscecontexte.
40 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
Figure 5. Conduite à tenir en cas de crise sévère
Traitement de la crise non sévère
Lacrisenonsévèrenerequiertpassystématiquementuntraitementmaisdoitêtresurveilléecarellepeutévoluerversunecrisesévère.
Bienquedébattu,l’acidetranexamiquepeutêtreutiliséenl’absenced’antécédentsoudefacteursderisquedethrombose.Chezl’adulte(ycomprislafemmeenceinte)laposologieestde 1à2gtoutesles6heurespendant24à48h.
Ilpeutégalementêtreutiliséchezl’enfantàlaposologiede10mg/kg4à6foisparjour.
Enaucuncas,cetraitementnedoitretarderl’utilisationd’icatibantet/oudeconcentrédeC1-INHsilacrises’aggrave.
3.5.2.Traitementdefond
L’objectifdutraitementdefondestdelimiterlasurvenuedescrisesetd’améliorerlaqualitédeviedupatient.
Untraitementdefond(deroutine)doitêtreproposéàtoutpatientprésentant:
Aumoinsunecriseparmois Ou5crisessévèresparan• Ou des crises ayant un retentissement important sur sa qualité de vie
UntraitementdefondparlanadelumabouC1-INHpourraêtreproposéencasd’échecd’untraitementde 1èrelignebienconduitpendant3mois.
Ledanazoln’aaucuneindicationdanslesangiœdèmeshéréditairesàC1-INHnormal.
Les paragraphes ci-dessous précisent pour chaque profil de patient les lignes de traitement à utiliser selon le profil des patients et la sévérité des crises. Les traitements per os seront privilégiés en pre-mière intention
Chez l’homme : • Danatrol:àdoseminimaleefficace,200mg/jouraumaximum• Acidetranexamique:3gparjourmaximumper osencasdecontre-indicationau dantrolmaishabituellementmoinsefficacequecelui-ci• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutané.• ConcentrédeC1-inhibiteurIV:20UI/kg2foisparsemaineouC1-INHrecombinantIV: 50UI/kg2foisparsemaine.
Chez la femme en âge de procréer : • Microprogestatifs• Macroprogestatif:acétatedechlormadinone10mg(Lutéran®)ounormogestrolacétate 5mg(Lutenyl®)avant35anssousréservedesrecommandationsdel’ANSMdedé cembre2020.• Acidetranexamique:3gparjourmaximumperosdontl’efficacitéestsouventlimitée• Danatrolàdiscuteraucasparcasentenantcompteduprofild’effetsindésirables.à doseminimaleefficaceàciblersansdépasser200mg2foisparsemaine• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutané• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaineouC1-INHrecombinant:50UI/ kg2foisparsemaine
Chez la femme enceinte : • Acidetranexamique:3gparjourmaximumperos;àlimiterdansladuréeetàéviterdansles6premièressemainesdupostpartumcomptetenudurisquedethrombose• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaine
Chez la femme ménopausée : • Acidetranexamique:3gparjourmaximumperosdontl’efficacitéestsouventlimitée• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutané.• Danatrolàdiscuteraucasparcasentenantcompteduprofild’effetsindésirables.à doseminimaleefficaceàciblersansdépasser200mg2foisparsemaine• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaineouC1-INHrecombinant:50• UI/kg2foisparsemaine.
Chez l’enfant : • Acidetranexamique:25mg/kg/jà75mg/kg/jen2ou3prisesperos• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutanéàpartirde12ans.• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaine
LerecoursauDanatrolchezl’enfantresteexceptionnel:ilestpossiblechezl’adolescent,avecprécau-
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tionetsoussurveillancestrictedelacourbestaturopondérale,uniquementaprèslestadedeTannerV(findepuberté):2,5mg/kg/javecaugmentationprogressivetousles15joursjusqu’àobtentiondeladosepermettantlasuppressiondessymptômesoudosemaximaletoléréesansdépasserlaposologiemaximalede200mg/j.
3.5.3.Traitementdeprophylaxieàcourtterme
Uneprophylaxieàcourttermeestrecommandéeavant:
gestedentairecomprenantdessoinstraumatisants(extractiondentaire,dévitalisation…) interventionchirurgicalesousanesthésiegénérale gesteendoscopique
Modalitéspratiques:perfusiondeconcentrédeC1-INH(Bérinert®,Cinryze®):20UI/kgàinjecterdansles6heuresquiprécèdentlegeste
LeFirazyr®nepeutpasêtreutiliséenprophylaxie.
Ilestimpératifd’avoiràdisposition,danslasallederéveil,untraitementencasdecrise:icatibant(Fi-razyr®,30mg)ouconcentrédeC1-inh(Bérinert®,Cinryze®,20UI/kg).L’anesthésisteprenantenchargelepatientdoitêtreinformédesprocéduresspécifiquesàlapriseenchargedespatientsatteintsd’AOH.
Pourlespatientssousdanazol,ilestpossibled’augmenterlesdosesàlaposologiede2,5à10mg/kg/j(maximum600mg/j)durantlescinqjoursavantetdeuxjourssuivantspourlessoinsougestespeutraumatisants.Celanedispensepasd’avoiràdispositionimmédiateuntraitementspécifique(concen-tré de C1-inhibiteurouicatibant).
Encasdesoinsdentairesnontraumatisants(détartrage),silepatientdisposed’untraitementspéci-fiquedelacriseàdispositiondansles24hquisuiventlegeste,laprophylaxien’estpasobligatoireetdoitêtrediscutéaucasparcasaveclemédecinréférent.
Tableau 6. Modalités thérapeutiques selon les indications
Terrain Crisesévère Traitementdefond Prophylaxieàcourtterme
Hommes
Icatibant
ConcentrésdeC1-INH
C1-INHrecombinant
Danazol
Acidetranexamique
Lanadelumab
ConcentrésdeC1-INH
C1-INHrecombinant
ConcentrésdeC1-INH
Femmes
Icatibant
ConcentrésdeC1-INH
C1-INHrecombinant
Macroprogestatif<35ans
Ac.Tranexamique
Lanadelumab
ConcentrésdeC1-INH
C1-INHrecombinant
Danazol(àdiscuter)
ConcentrésdeC1-INH
Femmes enceintes ConcentrésdeC1-INHAcidetranexamique
ConcentrésdeC1-INHConcentrésdeC1-INH
Enfant
Icatibantsi>2anset12kg
ConcentrésdeC1-INHsi<2ans
Acidetranexamique
Lanadelumabsi>12ans
ConcentrésdeC1-INH
ConcentrésdeC1-INH
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Tableau 7. Tableau des indications et polosogies selon les spécialités en pédiatrie
Médicament Indication Posologie Commentaires
CONCENTRE C1-INH :
BERINERT®
500 UI
Traitement de la crise aigue
Prévention avant inter-vention
20 UI/kg
1500 UI au-delà de 50 kg
15 à 30 UI/kg
Intraveineux
Toutflaconentamédoitêtre administré en in-tégralité.
CONCENTRE C1-INH :
CINRYZE® 500 UI
Traitement de la crise aigüe(≥2ans)
Prévention avant inter-vention(≥2ans)
Prévention systématique (ttdefond)(≥6ans)
2 à 11 ans et >25kg : 1 000 UI
2 à 11 ans et <25kg : 500 UI
2 à 11 ans et >25kg : 1 000 UI
2 à 11 ans et <25kg : 500 UI
500 UI tous les 3 à 4 jours (à adapter)
Intraveineux
C1-INH RE-COMBINANT :
RUCONEST® 2100 UI
Traitement de la crise aigüe (> 12 ans) 50 UI/kg (max 4 200 UI)
Intraveineux Pas de données chez l’enfant < 12 ans
ICATIBANT : FIRAZYR® 30 mg/3ml
Traitement de la crise aigüe (≥2anset≥12kg)
12 à 25 kg : 10 mg (=1ml)
26 à 40 kg : 15 mg (=1.5ml)
41 à 50 kg : 20 mg (=2ml)
>50kg : 30 mg (=3ml)
Sous cutané
Seringue pré-remplie non graduée + 1 aiguille + Kit de transfert + In-structions d’utilisation
kit de transfert = 1 raccord + 1 seringue graduée de 3ml
LANADELUM-AB : TAKHZYRO® 300mg/2ml
Traitement préventif des crises récurrentes AOH type I II III
(> 12 ans)
300 mg toutes les 2 se-maines
300 mg toutes les 4 se-maines si faible poids et crises contrôlées
Sous cutané. Pas de données chez l’enfant < 12 ans
3.6. Médicaments contre indiqués
Tous les traitementscontenantun inhibiteurde l’enzymedeconversion(IEC)et l’Entresto®(sacubi-tril-valsartan)sontcontreindiqués.
Lessartansdoiventêtreévités.
Compte-tenude l’œstrogèno-sensibilitéde lamaladie, lesœstrogènes,potentiellementaggravants,sontégalementcontre-indiqués.
3.7. Femmes et angiœdèmes (Annexe 5)
Comptetenudel’œstrogéno-sensibilitédelamaladie,unepriseenchargeconjointeaveclesgynéco-loguesmédicauxet/oulesgynéco-obstétriciensestrecommandée.
3.7.1.Contraception
Lesprogestatifssontindiquésenpremièreligne(Annexe6) Lacontraceptionœstro-progestativeestfortementdéconseilléechezlespatientesatteintes
d’AOHcaràrisquedefavoriserlasurvenuedecrises; Iln’yapasdecontre-indicationàposerunDIUaucuivreouaulevonorgestrel.Ilestrecom-
mandéd’avoiràdispositionuntraitementdelacrisesévèrelorsdelapose Encasdedifficultés,ilestpossibledecontacterungynécologueréférentduCREAK
3.7.2.Grossesse,accouchement,allaitement
Uneconsultationpré-conceptionnelleetendébutdegrossesseavecunréférentduCREAKetsoncorrespondantobstétricienestsouhaitable;
Ledanatrolestarrêtéauplustardàlaconfirmationdelagrossesseetn’estreprisque6se-mainesaprèsl’accouchementenraisondurisquethrombotique;
Lesgrossessespeuvents’associeràuneaggravationdescrises.L’impactdelagrossessesurlamaladieestvariabled’unegrossesseàl’autre,chezunemêmefemme;
Lesindicationsdetraitementdescrisesetdelaprophylaxieaulongtermedoiventêtrelargesdufaitdurisquedemortfœtalein utero encasdecrisesnontraitées;
Lestraitementspossiblessontl’acidetranexamiqueetlesconcentrésdeC1-INH.L’icatibant,lelanadelumabetleC1-INHrecombinantn’ontpasd’autorisationpendantlagrossesse;
L’accouchementparvoiebasseestrecommandé.Laprophylaxieàcourttermen’estpassys-tématiquepourunaccouchementeutociquechezunepatienteasymptomatiquependantlagrossesse,àconditiondedisposerdeconcentrésdeC1-INHensalledetravail.Lapériduraleestrecommandée.
Encasdecésarienne,uneanesthésielocorégionaleestpréférableàuneanesthésiegéné-ralenécessitantd’aborderlesvoiesaériennessupérieures,etuneprophylaxieparconcentrésdeC1-INHserasystématique;
L’accouchementdoits’effectuerdansunematernitédisposantd’unanesthésistesurplaceetdeconcentrésdeC1-INH;unesurveillancemédicaleestnécessairependantles24pre-mièresheuresaprèsl’accouchement;
L’allaitementn’estpascontre-indiqué.Lestraitementsutilisableslorsd’unecrisechezlesfemmesallaitantessontl’acidetranexamique(après6semainesenpostpartum)etlesconcentrésdeC1-INH;
Iln’yapasd’indicationàundépistageanténatal
3.7.3.Assistancemédicaleàlaprocréation
Lesprotocolesdestimulationdel’ovulationutilisantlesplusfaiblestauxd’estradiolsontàprivilégierpouréviterlescrises;
LesindicationsdelaprophylaxieparconcentrésdeC1-INHdoiventêtrelargesduranttoutleprocessus,enconcertationaveclemédecinréférentduCREAK
46 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
3.7.4.Ménopause
L’évolutiondescrisesaprèslaménopauseestimprévisible Pourlesyndromeclimatérique,enpremièreligneonpeutproposerunprogestatif Lesestrogènesparvoievaginalesontautorisés
3.7.5.Cancergynécologiquesetmammaires
Cancerdusein:- Hormonothérapieadjuvante:letamoxifènepeutêtreresponsabledecrisesensi-
tuationdecarenceoestrogéniqueendogène(femmeménopauséeousousagonistedelaGnRH)carilpeutsecomportercommeunagonistefaibledesœstrogènes.Uninhibiteurd’aromataseesttoujourspossible.
- LesinhibiteursmTOR(everolimus,tacrolimus)enassociationaveclesIEContétéresponsablesd’angiœdèmesbradykiniques
L’utilisationd’androgèneatténuéetdeprogestatifchezdespatientesatteintesdecancerduseinetdel’ovaireestdéconseilléed’unpointdevuecarcinologique
Cancerdel’endomètre:necontre-indiqueniprogestatifniandrogène
4. Suivi d’un patient atteint d’angiœdème héréditaire
4.1. Objectifs
Unefoisl’évaluationinitialeréaliséeauseinduCREAKetlepatientimpliquédansleprocessusd’édu-cationthérapeutique,lesuiviapourobjectifs:
uneévaluationrégulièredel’activitédelamaladie l’adaptationdestraitements lavérificationdesesconnaissancesetlaconduiteàtenirdansdiversessituations.
4.2. Professionnels impliqués
LemédecinréférentduCREAKpiloteleparcoursdesoindupatientetdialogueenpermanenceaveclemédecingénéraliste,ettouslesprofessionnelsdesanté,incluantinfirmières,pharmaciensetpsy-chologues,pouvantêtreimpliquésdanslapriseencharge.
4.3. Rythme et contenu des consultations
4.3.1.Rythmedesconsultations
Lepatientdoitbénéficierauminimumd’uneconsultationannuelleauprèsd’unmédecinexpertd’undessitesduCREAK,mêmes’ilestasymptomatique,notammentlesadolescentspeutraitésdansl’enfance.
Lafréquencedecesconsultationsetdelaréalisationdesexamensparacliniquesdoitêtreadaptéeàchaquepatientetàsasituationpropreenfonction:
del’étatcliniquedupatient delasévéritédelapathologieetàl’évolutionsoustraitement del’intensitéetàlarécurrencedescrises(sévèresounon) destraitementsutilisés(surveillance,tolérance,effetsindésirables);pourlespatientstraités
parprophylaxieaulongterme,unsuivisemestrielestpréférable.
Danslapopulationpédiatrique,ilestrecommandéunsuiviauminimumannuelauprèsd’unréférentd’uncentreexpert,voireplusfréquentencasdepatientstrèssymptomatiques.
Dès le début de la grossesse, il est recommandé de réaliser une consultation auprès d’unméde-cinréférentduCREAKafind’organiser lesuividelapathologied’angiœdèmeenlienaveclegyné-cologue-obstétricienet l’anesthésistequisuivront lapatiente (optimisationdu traitementetpriseenchargethérapeutiqueautourdutravailetdel’accouchement).
4.3.2.Contenudesconsultations
La première consultation
Ils’agitd’uneconsultationspécialiséeàlafoisd’annoncediagnostique,d’informationetd’éducationdupatientetdesonentourage.
48 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
Lesobjectifsprioritairessont:
Confirmerlediagnostic Expliquerlamaladie,sessymptômesetlestraitementsdisponibles Apprendreaupatientàreconnaîtrelescrisessévèresetàlestraiter Identifierlesfacteursdéclenchants Savoirreconnaitrelessituationsàrisquenécessitantuneprophylaxiecourtterme Apprendrel’auto-administrationdestraitementsinjectables Menerl’enquêtefamilialequidoitêtrelaplusexhaustivepossible Expliquerlemodedetransmissiondanslafamille,faireunarbregénéalogique,discuterdes
modalitésd’informationdelaparentèle(parlepatientlui-mêmeouparlemédecin)ouconsul-tationdeconseilgénétiquesidisponible
Remettrela«cartedesoinsetd’urgence»dûmentremplieaveclescoordonnéesdesméde-cinsréférentsetdunumérodel’astreintenationaleduCREAK
Remettrelecarnetdesuividescrisesetdestraitements Proposerlaparticipationàunprogrammed’éducationthérapeutique Aborderlaquestiondelacontraceptionoudutraitementhormonalsubstitutifpourlesfemmes
(arrêtdesœstrogènes,recoursauxmacroprogestatifs) Etablirunprotocoled’accueilindividualisé(Annexe6)pourlesenfantsscolarisés
Consultations de suivi
Lesconsultationsdesuividoiventpermettredepréciserlagravitédelapathologie,évaluerl’efficacitédestraitementsetajusterlastratégiethérapeutiqueenprenantencomptelaqualitédeviedupatient.
Pourcefaire,ilfaudrarecueillir:
Lesdonnéesdel’examenclinique L’activitédelamaladieaumoyendel’agendadescrisesdupatient,d’unquestionnairetype
Angioedema Activity Score(AAS-28)(Annexe8),lenombredecrisessévères,traitéesounondepuislaprécédenteconsultation,lesrecoursauxservicesd’urgence,deréanimationvoired’hospitalisation
Lenombredejoursd’absentéismescolaireoud’arrêtdetravailliésàl’angiœdème Uneévaluationdelaqualitédevieàl’aidedesquestionnairesad hoctypeHAE-QolouAE-
QoL(Annexe9) Leretentissementpsychologiquedelamaladie;lecaséchéantunepriseenchargespéciali-
séepourraêtrenécessaire Leseffetssecondairesdestraitements,lesdonnéesdesurveillanceparacliniquedestraite-
mentsdefond
Lorsdesconsultationsdesuivi,ilfaudraveilleràcequechaquepatientpossèdeaumoinsdeuxtrai-tementsd’unecrisesévèreetqu’ilsoitforméainsiquesonentourageàleurauto-administration.Cesconsultationsdoiventêtreégalementl’occasiondes’assurerdesconnaissancessuffisantesdupatientetdesonentouragevis-à-visdelamaladienotammentencequiconcernelessituationsd’urgence.Lecaséchéant,uneinformationcomplémentaireclaireetappropriéedoitêtredélivrée.Laparticipationàunprogrammed’éducationthérapeutiquedoitêtreproposée.
Chezl’enfant,uneattentionparticulièredoitêtreapportéeàlacroissanceetaudéveloppementaveclamesureàchaqueconsultationdupoids,delatailleetdel’IMC.Encasdetraitementdefondparandrogènes,unsuiviparunendocrinologueestsouhaitable.Uneconsultationengénétiquecliniqueestrecommandéepourlaprescriptionet/oulerendudestestspré-symptomatiqueschezlesmineurs.
Comptetenudel’œstrogéno-sensibilitédelamaladie,unepriseenchargeconjointeaveclesgynéco-loguesmédicauxougynéco-obstétriciensestrecommandée.
Encasd’indicationàuneprophylaxiecourtterme,lemédecinréférentdupatientdevraêtrecontactépourpréciserlanatureetlesmodalitésd’utilisationdutraitementprophylactique.
Tableau 8. Examens à réaliser pour le suivi d’un angiœdème héréditaire
Traitement Visite Initiale Visite à 6 mois Visite annuelle
Androgènes
Poids
Pressionartérielle
Echographieabdominale
NFS
ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine
Explorationdesanomalieslipidiques
Glycémieàjeûn
Signesdevirilisation
Poids
Pressionartérielle
NFS
ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine
Explorationdesanomalieslipidiques
Glycémieàjeûn
Signesdevirilisation
Poids
Pressionartérielle
NFS
ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine
Explorationdesanomalieslipidiques
Echographieabdominale
Antifibrinolytiques Absenced’hypercoagulabilité
ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine
Créatininémie
Consultationophtalmologique
lanadelumab
ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine
TPTCA
ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine
TPTCA
ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine
TPTCA
50 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
INFORMATIONS UTILES
AstreintetéléphoniqueCREAK24h/24,7jours/7:0674973688
Liste Centres de référence (coordonnateurs, constitutifs)
1
Site coordonnateur:
CHUGrenobleAlpes
Service Médecine Interne
CS10217
38043GrenobleCedex09
Pr Laurence BouilletMail: [email protected]
Tel:04.76.76.76.40
Dr Isabelle Boccon-GibodMail:[email protected]
Tel:04.76.76.76.40
2
Site constitutif :
HôpitalSaintAntoine-APHP,
Service Médecine Interne
184RueduFaubourgSaint-Antoine,75012Paris
Pr Olivier FainMail:[email protected]
Tel:0149282104
Dr Delphine GobertMail:[email protected]
Tel:0149282104
3
Site constitutif:
HôpitalClaude-Huriez-CHRULille,
ServiceMédecineinterne,
RueMichelPolonowski,
59000Lille
Pr David LaunayMail:[email protected]
Tel:0320444295
4
Site constitutif :
HôpitalEdouardHerriot-HCL
ServiceAnesthésie-Réanimation,
5Placed’Arsonval,
69003Lyon
Dr Sophie Debord-PeguetMail:[email protected]
Tel:0472111101
Dr Magali AubineauMail:[email protected]
Tel:0472111101
5
Site de compétence :
HôpitalPurpan-CHUdeToulouse,
ServiceMédecineInterne,
PlaceduDrBaylac,
31059Toulouse
Pr Laurent SaillerMail:[email protected]
Tel:0561779678
6
Site de compétence :
HôpitalStEloi-CHUMontpellier,
ServiceDermatologie,
80AvenueAugustinFliche,
34090Montpellier
Dr Aurelie Du Than Mail:[email protected]
Tel:0467336937
7
Site de compétence:
HôpitalJeanMinjoz-CHRUdeBesançon,
DépartementdeDermatologie,
3BoulevardAlexandreFleming,
25030Besançon
Dr Fabien PelletierMail:[email protected]
Tel:0381218713
8
Site de compétence :
Hôpitaldel’Archet1-CHUdeNice,
ServiceMédecineinterne,
30VoieRomaine,
06001Nice
Dr Pierre Yves JeandelMail: [email protected]
Tel:0492035823
9
Site de compétence :
HôpitaldelaTimone-CHUdeMarseille,
ServiceMédecineinterne,
264RueSaintPierre,
13005Marseille
Dr Stephane Gayet Mail:[email protected]
Tel:0491388715
10
Site de compétence:
HôpitalPellegrin-CHUdeBordeaux,
ServiceMédecineinternepost-urgencesetMala-diesallergiques,
PlaceAmélieRabaLéon,
33000Bordeaux
Dr Stephane GuezMail: [email protected]
Tel:0556795958
11
Site de compétence :
CHdeNiort,
ServiceMédecineinterne;
40AvenueCharlesdeGaulle,
79000Niort
Dr Blanchard-Delaunay Claire
Mail:[email protected]
Tel:0549327979
12
Site de compétence:
HôpitaldelaCavaleBlanche-CHUdeBrest
ServiceMédecineinterne,
BoulevardTanguyPrigent,
29200Brest
Dr Claire De MoreuilMail:[email protected]
Tel:0298145303
13
Site de compétence:
HôpitaldelaCôtedeNacre-CHUdeCaen,
ServiceMédecineinterne,
AvenuedelaCôtedeNacre,
14033Caen
Dr Yann OllivierMail:[email protected]
Tel:0231064579
14
Site de compétence :
HôpitalCharlesNicolle-CHUdeRouen,
ServiceMédecineinterne,
37boulevardGambetta
76000Rouen
Dr Guillaume ArmengolMail:[email protected]
Tel:0232889014
15
Site de compétence :
CHUdeNancy,
ServiceMédecineinterneetimmunologieclinique,
HôpitaldeBrabois,
25RueLionnois,
54000Nancy
Pr Rolland JaussaudMail:[email protected]
Tel:0383154800
16
Site de compétence :
CHUdeNîmes–HôpitalCarémeau
Serviced’asthmologie-Allergologie-médecineinterne SAAMI
PlaceduProfesseurRobertDebré
30029NIMES
Pr Denis VincentMail:[email protected]
Tel:0466683299
17
Site de compétence:
CHUSudRéunion-Saint-Louis
ServiceMédecinepolyvalente,
BP350,
97448SAINT-LOUIS
Dr Nicolas MarmionMail:[email protected]
Tel:0262352002
18
Site de compétence:
APHP–HôpitalCochin
Gynécologieendocrinienne
53avenuedel’Observatoire,
27RueduFaubourgSaint-Jacques
75014PARIS
Pr Geneviève Plu-BureauMail:[email protected]
Tel:0158413939
52 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
Filièredesantémaladiesraresimmuno-hématologiquesMaRIH
• Email:[email protected]• Siteinternet:www.marih.fr• Facebook:@Filiere.MaRIH• Twitter:@Filiere_MaRIH
Associationfrançaisedepatients:associationdesmaladessouffrantd’angiœdèmeAMSAO
Siteorphanetdesmaladiesrares
FocusHandicap/EncyclopédieOrphanetduHandicap
Ficheorphaneturgences
Laboratoiresd’ImmunologieetdeGénétiqueMoléculaireduCentredeRéférencedesAngiœdèmesduCHUGrenoble-Alpes
(Conditions de prélèvement disponibles sur le catalogue des analyses accessible en ligne)
• Email:[email protected](laboratoired’Immunologie), [email protected] (laboratoiredeGénétiqueMoléculaire)
ANNEXE 1 : LISTES DES PARTICIPANTS À L’ÉLABORATION DU PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITAIRE : DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE CHEZ L’ADULTE ET CHEZ L’ENFANT
CetravailaétécoordonnéparleDrIsabelleBoccon-Gibod,centrederéférencedesangiœdèmes(CREAK),sitecoordonnateurdeGrenoble,CHUGAetrédigépardesmédecinsexpertsducentrederéférenceduCREAK.Ilaétéréalisésousl’égideetaveclepartenariatdelaFilièreMaRIHaveclesparticipantssuivants:
Groupe multidisciplinaire rédactionnel DrGuillaumeArmengol,MédecineInterne,CHUdeRouen DrMagaliAubineau-intitulé-MédecineInterne,HôpitalEdouardHerriot,CHULyon DrIsabelleBoccon-Gibod,MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble DrSophieDebord,Anesthésieréanimation,hôpitalEdouardHerriot,HCL,Lyon DrFedericaDefendi,Laboratoired’Immunologie,CHUGA,Grenoble DrAurélieDuThan,Dermatologie,UnivMontpellier,Montpellier PrOlivierFain,Médecineinterne,HôpitalSaintAntoine,APHP,Paris DrDelphineGobert,Médecineinterne,HôpitalSaintAntoine,APHP,Paris PrAnneGompel, UniversitédeParis,INSERM-UMR1124Gynécologiemédicale,Cochin,Paris DrGaelleHardy,-UMGénétiqueMoléculaire:MaladiesHéréditairesetOncologie,CHUGA,Grenoble PrNicolasJavaud,HôpitalLouisMourier,UniversitédeParis,AP-HP,Colombes PrDavidLaunay,servicedeMédecineInterneetImmunologieClinique,CHULille DrAudreyLehmann,UMDispensationAmbulatoireetStatutsparticuliers,Pharmacie,CHUGA,Grenoble DrAnnePagnier,–Pédiatrie,CHUGA,Grenoble DrFabienPelletier,:Centred’Allergologie,ServicedeDermatologie,CHUBesançon
Groupe de relecture • DrMarieAntignac,PharmacieHôpitalSaintAntoine,APHP,Paris• PrAlexandreBelot,Pédiatrie,HCL• DrClaireBlanchardDelaunay, MédecineInterne,HôpitaldeNiort,Niort• PrLaurenceBouillet MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble• DrDumestre-PérardChantal,Laboratoired’Immunologie,CHUGA,Grenoble• MmeNellyCarrat,Infirmièred’EducationThérapeutique,MédecineInterne,CHUGA,Grenoble• DrClaireDeMoreuilservicedemédecineinterne,CHRUdeBrest• DrAlbanDeroux,MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble • DrMarieDubrel,Pédiatrie,HôpitaldeBayonnne• PrStéphaneGayet,MédecineInterne,HôpitaldelaTimone,APHM,Marseille• PrStéphaneGuez, médecineinterne,HôpitalPellegrin,CHUBordeaux• DrConstanceGuillaudDanis,servicedeMédecineInterne,HôpitalHenriMondor,Créteil.• DrFlorenceHacard,AllergologieetImmunologieClinique,CentreHospitalierLyonSud,Lyon• DrDianeHengy,médecinegénérale,Bron
• MmeMélanieJavaud, Infirmièred’EducationThérapeutique,MédecineInterne,HôpitalSaintAntoine,APHP,Paris• DrPierre-YvesJeandel,MédecineInterne,HôpitalArchet1,CHUdeNice,Nice• DrCharlotteKevorkian,Pédiatrie,CHUGA,Grenoble• DrNicolasMarmion,Allergologie,SaintPierre,CHURéunion• MrMichelRaguet,présidentdel’AMSAO• DrAnneSarrat,biologie,Bordeaux• DrNicolasSimon,MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble• DrAngèleSoria,dermato-allergologie,hôpitalTenon,APHP,Paris
54 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
ANNEXE 2 : MODÈLE DE DEMANDE D’AFFECTION LONGUE DURÉE (ALD)
ANNEXE 3 : CONDUITE À TENIR DANS LES SITUATIONS URGENTES – ANGIŒDÈME HÉRÉDITAIRE CONNU
Sévérité des Crises Recommandations en cas angiœdème héréditaire connu
Traitement des crises graves
- Atteintedelaface,langueetVAS
- Crisesabdominales
Leplustôtpossible:
- Icatibant(Firazyr®):30mgSCàinjecterlentementou- ConcentréC1-INH(Bérinert®ouCinryze®):20UI/kgIV
sur5min ou- C1-INHrecombinant(Ruconest®)50UI/Kgou4200UIsi
poids>84Kg
Appeldu15aprèsinjectionsiatteintedesVASetlangueavecdysphonie,dysphagieet/oudyspnée
Atteintenonsévère(extrémités,génitale) Acidetranexamique:1-2g/6hper ossaufcontre-indications
Sicrisedouloureuseabdominaled’évolu-tioninhabituelle
CRPetimagerieabdominalepourdiagnosticsdifférentiels
Siintubationenurgence(pourtoutmotif)ConcentréC1-INH(Bérinert®)20UI/kgIVsur10min)aumomentdel’inductiondel’anesthésie
56 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
ANNEXE 4 : DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL D’UN ANGIŒDÈME (LISTE NON EXHAUSTIVE)
Diagnostics fréquents ou graves Autres étiologies
Œdèmes localisés à la face
Causes infectieusesÉrysipèle Cellulite faciale Abcès odontogènes
Herpèsouzona ParvovirusB19 Mononucléoseinfectieuse Trichinose Trypanosomiaseaméricaine
Causes vasculairesSyndrome cave supérieur (peut être initialement transitoire) Thrombose du sinus caverneux
Malformationslymphatiqueskystiques
Causes granuloma-teuses
SarcoïdoseGranulomatosesoro-faciales:syndromedeMelkersson-Rosenthal;chéilitegra-nulomateusedeMiescher
Causes dermatolo-giques
Dermatomyosite Lupusérythémateux DRESS syndrome
SyndromeduMorbihan ScléroedèmedeBuschke Eczémadecontact
Causes diverses
Syndrome néphrotique Parotidite Sinusite Emphysèmesouscutané
Dacryocystite Ophtalmopathiebasedowienne Floppyeyelid SyndromedesSASappareillés SyndromedeMünchhausen (KellyJennerchallenge)
Œdèmes de la luette : isolés, ils ne sont pas évocateurs d’angiœdèmes bradykiniques
Refluxgastro-œsophagien Syndromed’apnéesdusommeil
Prisesdetoxiques:cannabis,cocaïne,alcool Urticairephysique
Œdème laryngé
Laryngiteinfectieuse Post-intubation
Paradoxicalvocalcordmovement Corditevasculaire
Œdèmes des membres
Causes vasculairesLymphœdème Thrombose veineuse
Malformationlymphoïdekystique
Causes infectieuses DermohypodermitesFilariose
Envenimations
Causes rhumatolo-giques
Polyarthrite Ténosynovite
SyndromeRS3PE Scléromyxoedème FasciiteàéosinophilesdeSchulmann Pseudoérysipèle(TRAPSsyndrome)
Douleurs abdominales
Syndrome sub-occlusif Causes chirurgicales Syndromedel’intestinirritable Endométriose Kystesfonctionnelsdel’ovaire Subtorsionovarienne
Chezl’enfant: Invagination intestinale aiguë Adénitemésentérique
Fièvreméditerranéennefamiliale Sevrageencannabis Porphyrie aiguë intermittente Saturnisme Insuffisance surrénalienne aiguë
RS3PE:remitttingsymetricalseronegativesynovitiswithpittingedemaTRAPS:TNFreceptorassociatedperiodicsyndrome
58 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
ANNEXE 5 : DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL HORS DE
L’URGENCE ET EN SITUATION D’URGENCELetableau,utileendehorsdessituationsd’urgence,présentelesdifférencescliniquesentreangiœdèmebradykiniqueethista-minique.
Lafigureprésentelaconduiteàtenirensituationd’urgencefaceàunangiœdèmed’étiologieinconnue.
Angiœdème histaminique Angiœdème bradykinique
Fréquence >90% <1%
Terrainatopiqueeturticaire(dontdermogra-phisme)
Présentmaisnonconstant Absent
Signesd’anaphylaxie(bronchospasme,ma-laise,hypotension)
Possible Non
Atteintedelaface Oui Oui
Douleursabdominalesintensespendant48à72housyndromesub-occlusif
Non Oui
Duréedel’angiœdème 48H 2-5jours
Efficacitédesantihistaminiquesaulongcoursàdoseoptimale
Oui Non
Efficacitédel’acidetranexamique Possible Oui
Numéro d’appel du téléphone d’astreinte ALLO CREAK
06 74 97 36 88
ANNEXE 6 : PROGESTATIFS ET ANGIŒDÈMESLesprogestatifsappartiennentàdeuxclassespharmacologiques:lesdérivésdela17hydroxyprogestéroneoupregnanesetlesdérivésdelanormethyltestostéroneounorstéroïdes.
Lespregnanesontdespropriétésvariablesselon lesmolécules.L’acétatedechlormadinone(Lutéran®etgénériques)n’estpasandrogénique.L’acétatedecyprotérone(Androcur®)estunpuissantantiandrogène.CespropriétéssontàconnaitredanslecontextedesAOHoùlesandrogènessontplutôtbénéfiquesetlesantiandrogènesparfoisinducteursdecrises.Lesnorpre-gnanes,acétatedenomegestrol(Lutenyl®,5mg/cp)surtoutetlapromegestone(Surgestone®,500µg/cp)peuventaussiêtreemployés.Lamedrogestone(colprone5®,5mg/cp)estmoinsétudiéemaisparfoismieuxtolérée.
Lesnorstéroïdesontaussidespropriétésandrogéniquesmaislaplupartontégalementdesmétabolitesestrogéniquesenquanti-téfaibleetpeuvententrainerunehyperoestrogénierelativedufaitdeleurfaibleeffetantigonadotrope.Lescontraceptifsappelésmicroprogestatifspeuventêtreutiliséschezlesfemmesavecangiœdèmemaispeuventnéanmoinsaggraverlafréquencedescrisesqu’ilssoient:
• oraux(désogestrelà75µg/cpetlelévonorgestrelà30µg/cp),
• dispositifsintra-utérinsaulevonorgestrel(Mirena®leplusdosé,Kyleena®etJaydess®)
• implant(3cétodesogestrel,métaboliteactifdudesogestrel,Nexplanon®)
Leseffetssecondairesprincipauxdesprogestatifssontdesspotting/métrorragies,prisedepoids(idiosyncrasique),signesd’hy-poestrogénie(baissedelibido,sécheressevaginale).Lesrésultatsdel’étudeépidémiologiqueGISEPIPHAREANSM-CNAMsurlerisquedeméningiomesassociéàl’utilisationdelutényl/lutéranconfirmentunsurisquequiaugmenteavecl’âgeetladuréedel’expositionavecuneffetdosecumulée.
Uneadministrationassociéed’estrogènesvaginauxpeutaideràaméliorer la toléranceen traitant lasécheressevaginaleetparfoisaidantàrestaurerlalibido.Siceseffetssecondairessontimportantsilnefautpashésiteràchangerdeprogestatif,latolérancepouvantêtremeilleureavecuneautremolécule.
Letableauprésentelesdifférentsprogestatifsqu’onpeutemployerchezlesfemmesatteintesd’angiœdèmebradykinique.
Tableau 9 : Progestatifs autorisés pour la contraception et la prophylaxie au long cours chez les femmes atteintes d’AOH
Classe progestatif Nom commercialPosologie (contraceptive et traitement AOH)
Pregnanes chlormadinoneacetate Lutéran/chlormadinone 10mg/jourencontinuou21J/28
Cyprotéroneacetate Androcur/cyproteroneAttentionantiandrogène N’est pas conseillé dans l’AOH
Medrogestone Colprone5 10mg/jourencontinuou2&J/28
Norpregnanes nomegestrolacetate Lutényl 5mg/jourencontinuou21J/28
promegestone Surgestone 500µg/jourencontinuou21J/28
Mixte dienogest Visanne Indicationendométriose
Attentionantiandrogène N’est pas conseillé dans l’AOH
Norstéroïdesmi-croprogestatif Levonorgestrel Microval 1cp/jourencontinu(30µg)
Norstéroïdes microprogestatif Desogestrel Cerazette/Desopop/Desogestrel/
Optimizette/Antigone/Clareal 1cp/jourencontinu(75µg)
implant 3céto-Desogestrel Nexplanon/Implanon 1implant/3ans
IUDNorgestrel Lévonorgestrel Mirena/Jaydess/Kyleena 1DIU/5/3ans
injectable medroxyprogesteroneacetate DepoProvera 1injection/3mois
60 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
ANNEXE 7 : PROTOCOLE D’ACCUEIL INDIVIDUALISÉ
Protocole d’Accueil Individualisé
Nom PrénomRégimealimentaire:
Aucunerestrictionalimentaire.
Pasderestrictiondanslesactivitésphysiques
En cas d’œdème des mains ou des pieds :
Prévenirlafamille
Pas de danger à ces œdèmes
En cas d’œdème du visage.
Prévenirlafamille.
FaireuneinjectiondeFirazyrdèsledébutdel’œdème
Encasd’œdèmedeslèvres,degènerespiratoire,œdèmedelalangue,modificationdelavoix,salivation.
Appel du SAMU:InjectiondeFirazyr (selonordonnancejointe)
Transportauxurgencespédiatriqueslesplusproches.
Prévenirlafamille
En cas de douleur abdominale et/ou vomissements
Prévenirlafamille
DonnerunedosedeDolipraneselonordonnancejointe.
InjectiondeFirazyrsiEVAsupérieureà4
TelurgencesCREAK:24H/24/06 74 97 36 88
ANNEXE 8 : SCORE D’ACTIVITÉ DE L’ANGIŒDÈME
62 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
ANNEXE 9 : ECHELLE DE QUALITÉ DE VIE DE
L’ANGIŒDÈME
AE-QoL
Questionnaire sur la qualité de la vie des patients qui ont des épisodes d’an-giœdèmes récurrents
Nom du patient : ________________________________________
Date du questionnaire : ___________________________________
Instructions : S’il vous plaît, lire attentivement chaque question et choisir parmi les cinq réponses proposées celle qui convient le mieux pour vous. Ne prenez pas trop de temps pour penser à vos réponses, et assurez-vous de répondre en donnant une seule réponse à chaque question, c.-à-dire cocher une case seulement.
Pour les domaines de votre vie quoti-dienne énumérés ci-dessous, indiquez à quelle fréquence au cours des 4 dernières semaines vous avez été limité en raison d’épisodesdegonflement,quevousayezeuounondesépisodesdegonflementaucours de cette période de temps. Jamais
Rarement
Parfois Souvent Très souvent
1. Travail
2. Activité physique
3. Passe-temps/Loisirs
4. Relations avec les autres
5. Alimentation
Pourlesquestionssuivantes,nousdé-sironsavoirplusdedétailssurlespro-blèmesetlesdifficultésquipeuventêtreassociésàvosépisodesrécurrentsdegonflement (Pensez à vos 4 dernières semaines) Jamais Rarement Parfois
Souvent Très souvent
6.Avez-vousdeladifficultéàvousen-dormir ?
7. Vous réveillez-vous durant la nuit ?
8. Êtes-vous fatigué durant la journée parce que vous n’avez pas bien dormi ?
Jamais Rarement Parfois Souvent Très souvent
9. Avez-vous des problèmes de concen-tration ?
10.Vous sentez-vous déprimé ?
11. Est-ce que vous devez vous limiter dans vos choix de boissons ou de nour-riture ?
12.Est-cequevosépisodesdegonfle-ment vous semblent un fardeau ?
13. Avez-vous toujours peur qu’un épisode degonflementarrivesoudaine-ment ?
14. Avez-vous peur que la fréquence des épisodesdegonflementaugmente?
15. Est-ce que vous êtes gêné de fré-quenter les endroits publics à cause de vosépisodesdegonflement?
16. Est-ce que vos épisodes vous gênent ou vous rendent plus conscient de votre état ?
17. Avez-vous peur que les médicaments que vous prenez pour traiter les épisodes aientdeseffetsnégatifsàlongterme?
64 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
ANNEXE 10 : QUESTIONS DIVERSES
Don de sang : Ledondusangn’exposeàaucunrisquespécifiquenipourledonneur,nipourlereceveur.
Don de moelle : ledondemoellen’exposeàaucunrisquespécifiquepourledonneurencasd’aphérèse(cathéterpériphérique)maispeutné-cessiteruneprophylaxieencasdeponctioniliaqueouposedevoiecentrale.
Dons d’organes et de tissus :DocumentvalidéparABMdans laficheorphaneturgences:Dansl’étatactueldesconnaissancesledondecertainsorganesettissusestpossibleenfonctiondel’évaluationdechaquecas(évaluationindividuelle,cliniqueetparacliniquedudonneur,desorganesetdestraitementssuivis,cadrenosologique…).
Pouruneréponseadaptée,contactezleCentrederéférenceoulesservicesrégionauxdel’Agencedelabiomédecine(SRA)24h/24h(cf.numéros).
Demanièregénéraleetdansl’étatactueldesconnaissances:
Risque de transmission de la maladie : Iln’yapasderisquedetransmissiondelamaladieparledond’organesoudetissus;
Risque particulier lié à la maladie ou au traitement : LesangiœdèmeshéréditairessontportésparundéficitenC1Inh,glycoprotéineproduiteprincipalementparlefoiemaisaussiparlesmonocytesactivés,lesfibroblastes,lesplaquettesetlescellulesplacentaires.Lamaladiepeutpotentiellementsedévelopperchezlereceveuraprèstransplantationhépatique.
Don d’organes : Encasd’angiœdèmehéréditaire, leprélèvementhépatiqueàbut thérapeutiqueest contre-indiqué.Tous lesautresorganespourrontêtreévaluésselonlescritèreshabituelsd’éligibilitéetentenantcomptedesmorbiditésassociées.Ladécisiondegreffereposedoncsurl’estimationparl’équipedurisqueencouruparlereceveurparrapportaubénéficeattendudelagreffe(bénéfices/risques).
Don de tissus : Ledondetissusestcontrindiquépourlesangiœdèmesacquisnonmédicamenteux.Lestissuspeuventêtreproposésselonlescritèreshabituelsd’éligibilitédanstouslesautrescas
Uniquementpourledond’organesetdetissus:
Services régionaux de l’ABM (SRA) : numéros des quatre territoires de régulation (24h/24h)
SRANord-Est 0969325020
SRASud-Est/OcéanIndien 0969325030
SRAGrand-Ouest 0969325080
SRAÎle-de-France/LesAntilles/Guyane 0969325090
Lapratiquedusportn’estpascontre-indiquéeenmilieuscolaireouextra-scolaire.Seulelapratiquedelaplongéesous-marineestcontreindiquéeetlessportsàhautrisquenesontpasrecommandés.
Lamaladieestpriseenchargeà100%autitrel’ALD7(cfAnnexe2).
ANNEXE 11 : RÉFÉRENCES
BafunnoV,FirinuD,D’ApolitoM,CordiscoG,LoffredoS,Lec-ceseA,BovaM,BarcaMP,SantacroceR,CicardiM,DelGiacco S, Margaglione M. Mutation of the angiopoietin-1gene(ANGPT1)associateswithanewtypeofhereditaryan-gioedema.JAllergyClinImmunol.2018Mar;141(3):1009-1017.
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66 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021
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