Terapia di supporto antalgica. Quanto incide? Luciano Isa Dipartimento Oncologia AO Melegnano
Ospedale “Serbelloni” Gorgonzola
Carcinoma mammario
metastatico
Vivere/convivere con la malattia
Metastatic breast cancer symptoms
Area affected Symptom
Breast or chest wall Lump or thickening in your breast or under your arm
Changes in size or shape of your breast
Changes in the skin of your breast or chest wall Chest wall pain
Discharge from your nipple
Bones, especially the back, hips, or sternum Pain
Fractures
Constipation
Fatigue
Decreased alertness from high calcium levels
Lungs Shortness of breath, difficulty breathing
Cough
Chest wall pain
Extreme fatigue
Liver Nausea
Extreme fatigue
Increased abdominal girth
Fluid collection (edema) in your feet and legs
Yellowing or itching of the skin
Brain and spinal cord Pain
Confusion
Memory loss
Headache
Blurred or double vision
Change in how your skin senses touch, pain, or any other physical feeling
Trouble speaking or understanding speech Trouble standing, moving, or walking
Seizures
• Definizione ACCADEMICA
“Una sgradevole
esperienza sensoriale
ed emotiva, associata
ad un effettivo o
potenziale danno
tissutale o comunque,
descritta come tale.” Associazione Internazionale Per
Studio Dolore 1986
Definizione CLINICA
“E’ ciò che il paziente
dice esso sia, ed esiste
ogni qual volta egli ne
afferma l’esistenza”
Sternbeck 1974
Responsabilità del dolore e della fatigue in ordine alla compromissione della qualità della vita. Punto di vista Pazienti/Oncologi
(%) dei rispondenti
0 10 20 30 40 50 60 70
entrambi
dolore
Fatigue
Pazienti
Oncologi
Vogelzang et al. Semin Hematol 1997
Dolore cronico post chirurgico
Dolore: storia naturale della
malattia metastatica.
Progressione di malattia
Cause del dolore
CDI, G2 , pT1c, N+ (7+/15) ER + 75% PgR+ 90%,
MIB-1: 5%, HER2 FISCH: neg >>Mastectomia dx
(mastopatia fibrocistica) All’intervento è seguita CT
(schema AC) seguita da TAM+aLHRH
Completa la ricostruzione mammaria (areola + capezzolo)
Dopo 3 aa recidiva ossea di malattia: testa femorale dx + dubbio branca ischio pubica di sin.***
Intervento di resezione femore prossimale, endoprotesi biarticolata
Radioterapia femore dx e branca ischio pubica sin
Inizia letrozolo + triptorelina + zolendronato*
Dopo 2 mesi dall’intervento
progressione ossea femore controlaterale e rachide cervicale
29.8
25.4
8.8
03.5 2.6
49.6
38.9
17.7
0.8
11.58.8
0
10
20
30
40
50
60
All SREs Pathologic
Fractures
Radiation to
Bone
Surgery to
Bone
SCC HCM
Patie
nts
(%)
BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC,
spinal cord compression; SRE, skeletal-related event.
Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.
P = .001
Zoledronic acid 4 mg
(n = 114)
Placebo (n = 113)
Dopo 3 aa recidiva ossea di malattia: testa femorale dx + dubbio branca ischio pubica di sin.***
Intervento di resezione femore prossimale, endoprotesi biarticolata
Radioterapia femore dx e branca ischio pubica sin
Inizia letrozolo + triptorelina + zolendronato
Dopo 1 anno dall’intervento progressione ossea femore
controlaterale e rachide cervicale, dorsale e lombare, clavicola
scapola sterno e bacino. ***
Radioterapia su rachide Chemioterapia con schema
comprendente taxolo + gemcitabina con ottenimento di RP mantenuta per 5 mesi (Luglio 2007) poi ulteriore progressione ossea
Inizia CT con schema comprendente 5-FU+ac. Folico e Vinorelbina con risposta mantenuta per 10 mesi (maggio 2008) poi progressione sempre ossea
Riprende trattamento endocrino con Faslodex (fulvestrant)
Sindrome dolorosa invalidante poco rispondente alla terapia antalgica ***
Attività a livello del sito metastatico
Beneficio atteso nel 70-80% dei pazienti
Efficace nella malattia metastatica
singola e multipla
Agenti approvati:
Samario-153 (ev)
Stronzio-89 (ev)
Dopo 4 mesi evidente ulteriore progressione a livello del rachide, sospende Faslodex introduce MAP ed esegue RT su D2-D6
Marcata compromissione del tono dell’umore, sdr iperalgica, si mantiene MAP e si avvia la paziente a trattamento radiometabolico con Samario ( Quadramet) Gennaio 2009*
Alla normalizzazione del quadro
midollare (piastrinopenia protratta)
si introduce Mitoxantrone, trattamento protratto per 5 cicli poi Capecitabina metronomica (maggio 2009) con risposta biochimica e clinica soggettiva mantenuta per 5 mesi poi impennata del marcatore***
Introduzione del Taxotere (novembre 2009)
Da allora sta continuando Taxotere 1,21.
Netto miglioramento clinico, ottimo controllo del dolore, risposta metabolica alla PET
(13 ottobre 2010) e normalizzazione del marcatore
Terapia antalgica attuale
buprenorfina cerotto transdermico 20 mg
2006 2007 2008 2009 2010-25
0
25
50
75
100
125
150
175
200
225
Modificazioni del
CA 15.3
Variabilità errore dal 30 al 78%
(Lamont, 1999)
Espressione sintetica
della
esperienza clinica
Somatico
o Metastasi
ossee
o Cefalea
(ipertensione
endocranica)
Viscerale
o Occlusione
intestinale
(carcinosi
peritoneale)
o Distensione epatica
Neuropatico
o Compressione
midollare
o Compressione
radicolare
o Compressione
plesso brachiale
(T. di Pancoast)
Cause di dolore oncologico – malattia
metastatica
Frequenza delle metastasi ossee
nelle più frequenti neoplasie
Mammella 65-75%
Prostata 65-75%
Tiroide 60%
Vescica 40%
Polmone 30-40%
Rene 20-25%
Melanoma 14-45%
Coleman RE, Cancer, 1997
Sopravvivenza globale mediana: 87 mesi
“ “ a 3 anni: 75%
“ “ a 5 anni: 56%
“ “ a 10 anni: 42%
“ “
68% perdita riposo notturno 53% limitazioni nella deambulazione 50% preoccupazioni circa i rapporti sessuali 42% difficoltà di concentrazione 34% difficoltà lavorative 26% problemi nel mantenere i rapporti sociali APS Survey, 1999
Il dolore cronico compromette
la qualità della vita nei pazienti
principalmente per:
The impact of pain on daily life. *Significant difference (P=0.0004).
O J Vilholm,1* et al Br J Cancer. 2008
QUALITÀ DELLA VITA APPLICATA ai
MODELLI DI ANALISI FARMACOECONOMICA
Relazioni sociali: benessere familiare e nelle relazioni sociali, sessualità
Ambiente: aspetti economici-finanziari, contesto abitativo, ecc.
Fisica: grado di autonomia,attività fisica, sintomi, dolore, capacità lavorativa
Psicologica: benessere emotivo, autostima, dimensione cognitiva, attività mentale, fatica
Incremento tempi
di sopravvivenza
Aumento incidenza metastasi
Nel carcinoma mammario l’osso è una
delle più
frequenti sedi di metastatizzazione
Lungo sopravviventi nel
Carcinoma Mammario
Dolore osseo severo
Impotenza funzionale
Fratture patologiche
Compressione midollo spinale o
radici nervose
Alterazione ematopoiesi da
infiltrazione midollo osseo
Ipercalcemia
Qualità di vita
Data from Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8):1860-1867.
Hazard ratio
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
Decreased mortality Increased mortality
.04
P value
29%
Risk increase
1.29
< .01
52%
1.52
Prostate cancer
Breast cancer
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
solo metastasi ossee metastasi extrascheletriche
Sopravvivenza
37%
13%
Carcinoma mammario
“Dimensioni” del problema
Opzioni terapeutiche
Chemioterapia Ormonoterapia Terapie biologiche Radioterapia Chirurgia palliativa Terapie loco-regionali Terapia antalgica
Prevenire gli eventi
scheletrici
Ridurre al minimo
l’invalidità
Dare sollievo dal dolore
Migliorare la funzionalità
Migliorare la qualità di vita
Obiettivi primari
Radioterapia
Chemioterapia
Ormonoterapia
Bifosfonati
Terapia antalgica
Chirurgia ortopedica
Radiologia interventistica
Terapia radiometabolica
Radioterapista
Oncologo
Anestesista
Ortopedico
Radiologo
Medico nucleare
Dolore
globale
effetti collaterali delle cure
malattie non neoplastiche
cancro
SORGENTE SOMATICA RABBIA
difficoltà burocratiche
fallimento delle cure
mancanza di visite di amici
irreperibilità dei medici
ritardi diagnostici
perdita di ruolo in famiglia
perdita di posizione sociale
perdita di prestigio sul lavoro
perdita di guadagni
insonnia
stanchezza
cambiamenti dell’aspetto
DEPRESSIONE
paura del dolore, della morte
paura dell’ospedale e ricovero
preoccupazioni per la famiglia
problemi finanziari
perdita di controllo del corpo
paura del futuro
ANSIA
Studio condotto su 593 pazienti oncologici
380 dolore nocicettivo (64%) 32 dolore neuropatico puro (6%) 181 entrambi (30%)
Grond S, Radbruch L, Meuser T, Sabatowshi R, Loick G, Lehmann KA Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain. 1999 Jan;79 (1):15-20
Quindi in circa1 caso su 2 di dolore oncologico va considerara e trattata una componente neuropatica.
OBIETTIVI:
•Aumentare le ore di sonno libere dal
dolore
•Alleviare il dolore a riposo in posizione
eretta o durante attività Prolungamento della sopravvivenza
libera dal dolore
? Prolungamento della sopravvivenza
globale
Condizioni per l’impiego della
radioterapia nella malattia metastatica
ossea
Dolore originato dell’interessamento
osseo (fino al 90% di sollievo)
Compressione midollare
Controllo dolore
Diminuzione assunzione
analgesici
Controllo progressione
malattia
Stabilizzazione delle lesioni in are soggette a
carico (femore, ossa lunghe)
Applicazione di sistemi endomidollari per
stabilizzazione di fratture patologiche
Stabilizzazioni vertebrali (vertebroplastica)
Resezione chirurgica di aree metastatiche
Original Article Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in
Premenopausal Breast Cancer
Michael Gnant, M.D., Brigitte Mlineritsch, M.D., Walter Schippinger, M.D., Gero Luschin-Ebengreuth, M.D., Sabine Pöstlberger, M.D., Christian Menzel, M.D.,
Raimund Jakesz, M.D., Michael Seifert, M.D., Michael Hubalek, M.D., Vesna Bjelic-
Radisic, M.D., Hellmut Samonigg, M.D., Christoph Tausch, M.D., Holger Eidtmann, M.D., Günther Steger, M.D., Werner Kwasny, M.D., Peter Dubsky, M.D., Michael Fridrik, M.D., Florian Fitzal, M.D., Michael Stierer, M.D., Ernst Rücklinger, Ph.D.,
Richard Greil, M.D., for the ABCSG-12 Trial Investigators
N Engl J Med Volume 360(7):679-691
February 12, 2009
ABCSG-12: Austrian Br & CRC Study
Group
Patient Population: Treatment x 3 yrs
• BrCa Stage I/II Enrollment complete, N= 1,803
• Premenopausal Adjuvant chemo not allowed but neoadjuvant
• chemo was allowed < 10 axillary lymph nodes affected
• ER+ and/or PR+
No Zol
Zol 4 mg q 6 mo
Zol 4 mg q 6 mos
No Zol
TAMOXIFEN
+
Goserelin
ANASTROZOLE
+
Goserelin
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Me
an
ch
an
ge
fro
m b
as
elin
e in
EO
RT
C
QL
Q C
30
sc
ore
Global health Physical
functioning
Role
functioning
Social
functioning
Emotional
functioning
* *
* *
Graph depicts overall mean change from baseline quality-of-life scores reported at final visit after 9 infusions.
ZOL, zoledronic acid; BC, breast cancer; EORTC QLQ, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life
Questionnaire.
*P < 0.05 compared with baseline values.
Adapted from Wardley A, et al. Br J Cancer. 2005;92(10):1869-1876.
Bifosfonati
Inibizione ligando RANK (denosumab)
Anticorpi anti-PTHrP
Inibitori Src chinasi
Inibitori della Catepsina K
Osteoblasts
Activated
Osteoclast
CFU-M Pre-fusion
Osteoclast
Multinucleated
Osteoclast
Hormones
Growth factors
Cytokines
RANKL
RANK
Bone Formation
Bone Resorption Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
M-CSF
CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor
BPs inhibit FPP synthase, thus blocking
the prenylation of small
signaling proteins required for
cell function and survival
Ras S
Rho S
Mevalonate
Geranyl diphosphate
Farnesyl diphosphate (FPP)
Geranylgeranyl diphosphate
(GGPP)
HMG-CoA
FPP synthase
Cholesterol
Statins X
X
I BP si sono dimostrati in grado di offrire significativi e
duraturi miglioramenti del dolore osseo
Livello di Evidenza I; forza di
raccomandazione A
I BP non sostituiscono la terapia anti-dolorifica
convenzionale ma contribuiscono con effetto additivo co-
analgesico.
Livello di Evidenza I; forza di
raccomandazione A
Solo un numero limitato di studi dimostra significativi
miglioramenti della qualità della vita
Livello di evidenza II; Forza di
raccomandazione A