Anti TNF-α terápia indukálta lupus erythematosus
Farkas Klaudia, Szepes Zoltán, Kovács László, Gyulai Rolland, Kunstár Éva, Wittmann Tibor,
Molnár Tamás
Esetismertetés 1• 27 éves nőbeteg• 2007: Crohn betegség• Kezdeti tünetek: apthosus
stomatitis, láz, hasmenés, bal fültőben fájdalmas csomó – sebészi feltárás
• 2009: aktivitásfokozódás, perianalis abscessus miatt felvétel
• Ileocolonoscopia: ileocolon lokalizáció– Tályogfeltárás– Azatioprin indítás
• Remisszió
Esetismertetés 1• 2010 január: fül előtt kis tályog és sipoly,
perianalisan váladékozó sipoly – Seton behúzás
• 2010 április: infliximab terápia– fül előtti sipoly
begyógyult– perianalis
sipolyváladékozás megszűnt
• 2011 január: kifejezett izületi panaszok jelentkeztek
Esetismertetés 1
• Farmakokinetika:Farmakokinetika:– Szérum infliximab szint: 2,75 Szérum infliximab szint: 2,75
ng/mlng/ml– Infliximab elleni antitest: pozitívInfliximab elleni antitest: pozitív
• Autoimmun panel: ANA, SS-A, SS-B, dsDNS elleni antitest, ASCA, RF, anti histon pozitivitás
• Reumatológia: anti TNF-α indukálta lupus erythematosus
• Metilprednisolon mellett izületi panaszai regrediáltak
Az infliximab szérumszint meghatározás jelentősége
• 5 mg/kg dózis - 8 hetente• Mérhető infliximab szint mellett a remisszió aránya
szignifikánsan magasabb• Az infliximab clearance (9,8 ml/h) az infliximab elleni
antitestek jelenlétében megnő - hatásvesztés• Alacsony infliximab szérumszint infliximab elleni
antitest nélkül– A kialakuló immunkomplexek hatására gyorsul a
clearance• Alacsony/nem mérhető infliximab szérumszint
– dóziseszkaláció – komplikációk?– más biológiai szerre történő váltás– kombinált immunmoduláns kezelés (infliximab
immunogenitása csökken)• Mi az optimális szérumszint? Mikor kell mérni?
• 26 éves nőbeteg• 2010: vékonybél Crohn betegség• Azatioprin mellett leukopenia, láz• 2011 április: aktivitásfokozódás és izületi
panaszok – emelt dózisú adalimumab terápia• 2011 június: hatásvesztés miatt dózis
eszkaláció – Crohn betegség tünetei javultak
Esetismertetés 2
Esetismertetés 2• 2012 január: testszerte bőrtünetek
alopecia, pörkkel fedett erosiók
erythemas udvarral övezett pustulák
viszkető erythemás plakkok
• Psoriasis pustulosa, metasztatikus Crohn betegség?
Esetismertetés 2• Farmakokinetika:
– Szérum adalimumab szint: 2,23 ng/mlSzérum adalimumab szint: 2,23 ng/ml– Adalimumab elleni antitest: negatívAdalimumab elleni antitest: negatív
• Autoimmun panel: dsDNS elleni antitest pozitív
• Mycologia, bakteriológia: negatív• Larvált sepsis: procalcitonin negatív• Punch biopszia – immunhisztokémia: lupus
erythematosus csoport• Váltás infliximabra: bélbetegség
nyugalomban, bőrtünetek progressziója• Vélemény: anti TNF-α indukálta lupus
erythematosus• Biológiai terápia felfüggesztése
Gyógyszer indukálta lupus erythematosus
• Ritka kórkép – TNF-α antagonista indukált lupus-szerű szindróma (TAILS): 0,5-1%
• Diagnosztikai kritériumok:– ≥ 1 lupusra jellemző tünet– folyamatos anti TNF-α kezelés– anamnézisben lupus nem szerepel– a panaszok javulása a gyógyszer
leállítása után
• TAILS: etanercept, infliximab• Dominálóan bőrtünetek
Nem TNF indukált (%)
TNF indukált (%)
Láz 40 50
Bőrtünetek 9-27 72
Myalgia 44-57 29
Arthritis 18-63 51
Nephritis 1-13 9
ANA 99 100
dsDNS 1 90
Histon Ab 95 57
Leukopenia 16-26 50
Thrombopenia
5-10 27Costa MF és mtsai. Semin Arthritis Rheum, 2008;
37: 381-387
TNF vs. nem TNF indukálta lupus
Melyik tünetek a legjellemzőbbek a TNF indukálta
lupusra?
1. Arthritis2. Láz
3. Bőrtünetek4. Bőrtünetek és dsDNS pozitivitás
TAILSTAILS: pathogenesis: pathogenesis
• Hypothesisek:1. Anti TNF-α apoptotikus hatása2. Anti TNF-α immunszuppresszív hatása3. Humoralis immunitás aktiválás
• Konkomittáló immunszuppresszív kezelés csökkenti az autoantitest termelődést
• Biológiai terápia során ANA, anti-dsDNS, anti-ssDNS pozitivitás prediszponáló tényező
Williams VL. Int. Journal Derm, 2011; 50: 619-625
Anti TNF-α antitestek szerepe?
Az anti TNF-α kezelés terápiás javallatai
• Crohn betegség (felnőtt, gyermek)• Colitis ulcerosa• Rheumatoid arthritis• Spondylitis ankylopoetika• Arthritis psoriatica• Psoriasis
• Crohn betegség (felnőtt, gyermek)• Colitis ulcerosa• Rheumatoid arthritis• Spondylitis ankylopoetika• Arthritis psoriatica• Psoriasis
Az anti TNF-α kezelés indukálta paradox gyulladásos reakciók
1. Megegyeznek a terápiás javaslatokkal2. Lupus erythematosus3. Atípusos bőrtünetek
4. Szürke egérláz
Az anti TNF-α kezelés paradox gyulladásos reakcióinak lehetséges
okai
• A TNF-α gátlás növelte a Th1 és Th17 lypmhocyták számát a nyirokcsomókban, de csökkentette az izületben – arthritis javul, de a pathogenikus T sejtek száma nő
• A TNF-α gátlás INF-α túlprodukciójához vezet – INF-α fokozott expressziója anti TNF-α indukálta psoriatikus léziókban
• A rheumatoid arthritis modelljében az anti TNF-α kezelés csökkentette az izületi gyulladás mértékét, azonban a Th1 és Th17 lypmhocyták száma nőtt
Notley CA. JEM, 2008
Bonus kérdés: Miért nem nyerek ezúttal sem?
• Farkas nem nyerhet lupusos esettel• Szeged még mindig túl messze van…• Nehogy már rögtön a hatodik
próbálkozással nyerjek• Ugyan már, ilyen hétköznapi esetekkel…