CURS - Antibiotice folosite n terapia infec iei ---- Antibiotice antibacteriene Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului Antibiotice beta-lactamice y structur chimic : con in inelul beta-lactamic; y mecanism de ac iune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic , proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal ; y efect antibacterian: bactericide n perioada de multiplicare exponen ial ; y mecanism de rezisten : modificarea PLP prin muta ie sau c tigarea de gene de rezisten (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus); impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex la P.aeruginosa); sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe). 1. Peniciline biosintez y reprezentan i: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procain-penicilina, benzatinpenicilina; y spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excep ia B.fragilis, spirochete. semisintez a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M) y reprezentan i: meticilin , nafcilin , oxacilin , cloxacilin ; y spectru antibacterian: active n special pe stafilococi produc tori de penicilinaz . b. aminopeniciline (grup A) y reprezentan i: ampicilin , amoxicilin , bacampicilin ; y spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez , n plus active fa de unii bacili gram negativi (Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, P.mirabilis) semisintez b. peniciline cu spectru l rgit reprezentan i: y carboxipeniciline: carbenicilin , ticarcilin y ureidopeniciline: azlocilin , mezlocilin , piperacilin spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni, Pseudomonas. d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz y reprezentan i: ampicilin +sulbactam, amoxicilin +acid clavulanic, ticarcilin +acid clavulanic, piperacilin +tazobactam y spectru antibcterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella. 2. Cefalosporine genera ia 1 y reprezentan i: cefalotin , cefapirin , cefazolin (parenterale) cefalexin , cefradin, cefadroxil (orale)1

y

spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, n plus active fa de tulpinile Staphylococcus produc toare de penicilinaz , Klebsiella , dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus, anaerobi.

gener ia 2 y reprezentan i : cefalosporine propriu-zise: cefuroxim , cefamandol, ceforanid, cefunocid (parenterale); cefaclor, cefuroxim -axetil, cefprozil (orale); cefamicine: cefoxitin , cefotetan, cefmetazol (parenterale). Spectru antibacterian: ~ cu CG1, n plus active fa de Haemophilus, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni; cefamicinele sunt active fa de anaerobi i sunt mai rezistente la betalactamaze. genera ia 3 y reprezentan i: cefotaxim , ceftizoxim , ceftriaxon , ceftazidim , cefoperazon (parenterale); cefpodoxim -axetil, cefixim , ceftibuten (orale); y spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe P.aeruginosa; lipsite de activitate fa de L.monocytogenes. genera ia 4 y reprezentan i: cefepim , cefpirom (parenteral) y spectru antibacterian: ~ cu CG3, active n egal m sur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa. 3. Monobactam y reprezentant: aztreonam y structur chimic : antibiotic monociclic; y spectru antibacterian: activ numai fa de Enterobacteriaceae i P.aeruginosa 4. Carbapeneme y reprezentan i: imipenem+cilastatin, meropenem, ertapenem; y spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe, fiind mai rezistente la ac iunea beta-lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitte fa de P.aeruginosa. Glicopeptide y reprezentan i: vancomicin , teicoplanin y structur chimic : complex solubil glicopeptidic cu gr.mol. mare; y mecanism de ac iune: ata are la por iunea terminal a lan ului pentapeptidic (D-ala D-ala), blocnd incorporarea de noi subunit i n macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid n faza exponen ial de cre tere; y spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; y mecanism de rezisten : nlocuirea printr-o devia ie metabolic a D-ala D-ala cu D-ala D-lac cu afinitate sc zut pentru glicopeptide. Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului Izoniazida y structura chimic : hidrazida acidului izonicotinic; y mecanism de ac iune: inhib sinteza acizilor micolici, cu efect bactericid fa de bacili extrai intra-celulari y spectru de actiune: complexul M.tuberculosis y mecanism de rezisten : modificare prin muta ie a enzimelor implicate n sinteza acizilor micolici.2

Pirazinamida y structura chimic : analog structural al nicotinamidei; y mecanism de ac iune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai intracelular, la pH acid; inactiv fa de M.bovis; y spectru de activitate i mecanism de rezisten : ~ izoniazidei. Etambutol y mecanism de ac iune: inhib sinteza arabinogalactanului, cu efect bacteriostatic numai fa de micobacterii extracelulare; y spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare; y mecanism de rezisten : modificarea prin muta ie a enzimelor implicate n sinteza arabinogalactanului. II. Antibiotice care altereaz func iile membranei citoplasmatice y reprezentan i: polimixina B, polimixina E (colistin) y structur chimic : polipeptide bazice cu greutate molecular mare; y mecanism de ac iune: distorsioneaz structura membranei citoplasmatice, cu perturbare func iilor acesteia; efect bactericid n toate fazele de cre tere; y spectru antibacterian: bacili i cocobacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi; y dobndirea rezisten ei este rar ntlnit . IIIa. Antibiotice care interac ioneaz cu subunitatea 30S ribozomal Aminoglicozide y reprezentan i: streptomicin , neomicin , kanamicin , tobramicin , spectinomicin , gentamicin , sisomicin , amikacin , netilmicin ; y structur chimic : dou sau mai multe aminozaharuri legate prin leg turi glicozidice de inelul aminociclitol; y mecanism de ac iune: transport transmembranar dependent de oxigen; fixarea ireversibil pe subunitatea 30S determin inhibarea sintezei proteice prin citirea gre it a codului genetic, cu efect bactericid; y spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi i specii Staphylococcus; y gentamicina, tobramicina, amikacina i netilmicina sunt active fa de P.aeruginosa; au efect sinergic cu peniciline sau glicopeptide fa de Enterococcus; y streptomicina este activ fa de Mycobacterium, Y.pestis, F.tularensis; y spectinomicina poate fi folosit n infec ii gonococice cu tulpini penicilino-rezistente; y mecanisme de rezisten : impermeabilittea structurilor de nveli (rezisten de nivel jos); modificarea afinit ii intei ribozomle; inactivrea enzimatic (acetil-transferaze, adeniltrnsferze sau fosforilaze) este cel mai frecvent mecanism de rezisten . Tetracicline y reprezentan i: tetraciclin , oxitetraciclin , clortetraciclin , rolitetraciclin , doxiciclin , minociclin ; y structur chimic : con in n formul 4 inele benzen; y mecnism de ac iune: efect bacteriostatic prin blocarea leg rii ARNt la complexul ARNmribozomi; y spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gramnegative, aerobe (excep ie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii;

3

y

mecanisme de rezisten :impermeabilitatea nveli urilor bacteriene, eflux, modificarea intei ribozomale. IIIb. Antibiotice care interac ioneaz cu subunitatea 50S ribozomal Fenicoli y reprezentan i: clormfenicol, tiamfenicol; y structura chimic : con ine n formul inelul nitrobenzen; y mecanism de ac iune: se fixeaz la subunitata 50S blocnd ata area unor noi amioacizi la ARNt, efectul find cel mai frecvent bacteriostatic; y spectru antibacterian: asem n tor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi; y mecanisme de rezisten : impermeabilitatea nveli urilor bacteriene, inactivare enzimatic . Macrolide o reprezentan i y cu 14 atomi C: eritromicin , roxitromicin , claritromicin , diritromicin ; y cu 15 atomi C: azitromicin ; y cu 16 atomi C: spiramicin , josamicin , rokitamicin ; y structur chimic : con in inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau 16 atomi C la care sunt ata ate zaharuri prin leg turi glicozidice; y mecanism de ac iune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu fenicolii; y spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, M.catarrhalis, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, specii Campylobacter, Helicobacter, micoplasme, chlamidii; clritromicina este activ n plus fa de complexul M.avium-intracellulare; o mecanisme de rezisten : modificarea intei ribozomle cu sc derea afinit ii pentru antibiotic; eflux; mai rar prin inactivare enzimatic Ketolide y n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina y structura chimic : derivat de eritromicin ; y mecanism de ac iune: ~ cu eritromicina dar cu acces la noi situsuri de fixare, efectul fiind bacteriostatic; y spectru d activitate: asem n tor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii grampozitive; y mecnism de rezisten : prin modificarea afinit ii intei ribozomale. Lincosamide y reprezentan i: lincomicina, clindamicina; y mecanism de ac iune, efect antibacterian, mecanisme de rezisten : asemanatoare cu macrolide; y spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi. Sinergistine y reprezentn i: pristinamicin , virginamicin , y quinupristin /dalfopristin ; y structur chimic : doi constituien i, un polipeptid i o lacton macrociclic ;

4

mecanism de ac iune i spectru antibacterian: ~ cu macrolidele; fiecare din cei doi compu i au ac iune bacteriostatic dar asocia ia este bactericid ; includ n spectru i tulpini multirezistente de S. pneumoniae, E.faecium sau S.aureus. Oxazolidinone y clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid; y mecanism de ac iune: inhib sinteza proteic prin legare la subunitatea 50S; efect bacteriostatic; y spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice; y mecanism de rezisten : nu se cunoa te. IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Quinolone y structur chimic : au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt deriva i care con in unul sau mai mul i atomi de fluor; y mecanism de ac iune: interac ioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV; y mecanisme de rezisten : diminuarea concentra iei intracitoplasmatice prin impermeabilitate sau eflux - rezisten de nivel sc zut; modificarea afinit ii celor dou enzime cu rezisten de nivel variabil; Quinolone genera ia 1 o reprezentan i: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacina; o spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae. genera ia 2 o reprezentan i: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina; o spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi betahemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia. genera ia 3 o reprezentan i: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; o spectru de activitate: ~ cu genera ia 2, n plus active fa de S.pneumoniae i mai active fa de Mycoplasma i Chlamydia. genera ia 4 o reprezentan i: trovafloxacina; o spectru antibacterian: identic cu genera ia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe. Rifampicina y mecanism de ac iune: inhib sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADNdependent ; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic; y spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci i cocobacili gramnegativi, Chlamydia; y mecanism de rezisten : modificarea afinit ii ARN-polimerazei. Sulfamide y reprezentan i: numero i compu i, dintre cei mai cunoscu i sulfadiazina, sulfizoxazol, sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, sulfone; y structur chimic : deriva i de sulfanilamid , omolog structural al acidului p-aminobenzoic; y5

y

mecanism de ac iune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interac ionnd cu dihidropteruat-sintetaza; y spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili grm-negativi cu excep ia Pseudomonas aeruginosa, Actinomyces israelii dar nu fa de alte bacterii anaerobe, Chlamydia; dapsona (o sulfon ) este activ fa de Mycobacterium leprae; y mecanisme de rezisten : modific ri de permeabilitate, modificarea afinit ii enzimei pentru antibiotic, hiperproduc ie de enzim . Cotrimoxazol o asdocia ie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceea i cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele, interac ionnd cu dihidrofolat-reductaza; efectul asocia iei este sinergic, bactericid. IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Metronidazol o structur chimic : derivat de nitroimidazol; o mecanism de ac iune: produ i intermediari rezulta i din ac iunea nitrat-reductazei bcteriene , activa i n condi ii anaerobe, interac ioneaz cu ADN; efect bactericid; o spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i microaerofile. Nitrofurani o reprezentan i: nitrofurantoin, furazolidon; o structur chimic : deriva i de furani; o mecanism de ac iune: complex, perturb sinteza acizilor nucleici i a proteinelor; o spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae, coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus. Criterii n ini ierea i conducerea antibioterapiei 1. Oportunitatea tratamentului antibacterian criterii clinice : pneumonii lobare, infec ii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, st ri febrole la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase; criterii de laborator: y leucocitoz cu polinucleoz , valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, V.S.H. y izolrea i identificrea agentului etiologic. Criterii n ini ierea i conducerea antibioterapiei 2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic; sediul infec iei; particularit i individuale: vrst , st ri fiziologice, tare organice, st ri alergice, st ri de imunodepresie; criterii ecologice; criteriu economic. 3. Aprecierea eficien ei terapiei cu antibiotice criterii clinice: sc derea febrei, ameliorarea st rii generale; criterii de laborator: o nespecifice: sc derea CRP, procalcitonin , fibrinogen; o specifice : negativarea examenelor bacteriologice. Explica ii posibile ale e ecului tratamentului cu antibiotice o testarea sensibilit i fa de o bacterie f r semnifica ie clinic ; o lipsa realiz rii n focarul de infec ie a unor concentra ii active;6

o selectarea unor mutan i rezisten i; o pacient imunodepresat; o metoda de testare nu furnizeaz informa ii reale - condi iile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo; - fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale. Agen i terapeutici antivirali o num r mai redus de compu i cu toxicitate selectiv ; o n unele infec ii virale manifestarea clinic apare dup o incuba ie lung ; o n infec ii latente, agen ii antivirali sunt activi numai n cursul reactiv rii infec iei; o n cursul tratamentului antiviral, virusurile pot dezvolta rezisten secundar . Chimioterapice antivirale n utilizare I. Blocarea decapsid rii o reprezentan i: amantadina, rimantadina; o structur chimic : amine sintetice; o mecanism de ac iune: impiedic decapsidarea i afecteaz etapa final de asamblare a virionului; o spectru de activitate: virusul gripal A. II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (a). Inhibitori ai ADN-polimerazei o reprezentan i: aciclovir, famciclovir, ganciclovir o structura chimic : analogi nucleozidici; o mecansm de ac iune: inhib ADN-polimeraza viral dup activare prin fosforilare de c tre enzime virale sau celulare; o spectru de activitate: virusuri herpetice. (b) Inhibitori ai reverstranscriptazei o reprezentan i: zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina; o structura chimic : analogi nucleozidici; o mecanism de ac iune: blocheaz sinteza ADN proviral al HIV dup activare prin fosforilare de c tre kinaze celulare; o spectru de activitate: n tratamentul infec iei HIV n asociere cu al i compu i pentru prevenirea rezisten ei secundare. III. Inhibitori ai proteazelor virale o reprezentan i:indinavir, saquinavir, ritonavir; o structur chimic : peptide sintetice; o mecanism de ac iune: reproduc situsul de clivare a proteazei virale; o spectru de ac iune: realizeaz asocia ii sinergice cu inhibitori ai reverstransctriptazei n tratamentul infec iei HIV. IV. Al i agen i antivirali o foscarnet (virusuri herpetice, HIV); ribavirin (unele virusuri ARN sau ADN).

7