13.5.2015
1
ANTIHIPERLIPIDEMICI
Hiperlipidemije
Primarne-genetski determinisane. Sekundarne hiperlipoproteinemije su posledica:
�Diabetes melitusa�Alkoholizma�Nefrotičnog sindroma�Hronične renalne insufucijencije�Bolesti jetre �Lekova (antagonisti beta adrenergičkih receptora,tiazidni diuretici, estrogeni i izotretinoin)
13.5.2015
2
Hiperlipoproteinemija nije klasična bolest - pacijent ne oseća nikakve tegobe!
Mnogobrojna klinička istraživanja pokazuju vezu između povišenog nivoa ukupnog holesterola i LDL-C, sniženog nivoa HDL-C i pojave koronarne bolesti i ateroskleroze.
Koronarne bolesti izazvane hiperlipoproteinemijama su vodeći uzrok smrtnosti u razvijenim zemljama.
Disfunkcija bubrega
Moždani udar
Stabilna angina pektorisInfarkt miokarda
Virmani R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-1275. Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.
Suženje krvnog suda ima za posledicu brojne sistemske
komplikacije.
Periferna ishemija
13.5.2015
3
Lipidi FunkcijaHolesterol Strukturna komponenta ćelijskih membrana.
Prekursor u sintezi žučnih kiselina.Prekursor u sintezi svih steroidnih hormona.
Masnekiseline
Izvor energije.
Trigliceridi Izvor energije.Sfingolipidi Ulaze u sastav mijelinskog omotača nervnog
tkiva.
Osnovne klase lipida i njihova funkcija
Polarna glava
HOLESTEROL
13.5.2015
4
palmitinskastearinska oleinska
Masne kiseline
Dvostruka veza
U prirodi samo cis forma, trans nastaje preradom npr. hidrogenacijom.
Trigliceridi
“Slobodne” masne kiseline
GlicerolTrigliceridi
13.5.2015
5
Lipoproteini
Lipoproteini:
� hidrofobno jezgro (estri holesterola i trigliceridi)
� hidrofilni omotač (fosfolipidni dvosloj, neesterifikovani holesterol sa polarnom hidroksilnom grupom i apolipoproteini)
Apolipoproteini (9 klasa):
� transportna uloga � omogućavaju vezivanja lipoproteina � aktivatori ili efektori enzima koji učestvuju u metabolizmu lipoproteina
Holesterol
Lipoproteini se razlikuju po relativnom odnosu lipida u centru, tipu, veličini i gustini čestica. Gustina čestica se odredjuje ultracentrifugiranjem.
HilomikroniLipoproteini vrlo male gustine (VLDL)Lipoproteini srednje gustine (IDL)Lipoproteini male gustine (LDL) Lipoproteini velike gustine (HDL)
KLASIFIKACIJA LIPOPROTEINA
13.5.2015
6
DEJSTVA LIPOPROTEINA
• HDL– deluje izrazito antiaterogeno, smanjuje LDL-C sa periferije i inhibira oksidaciju lipoproteina.
• LDL–oksidisani LDL stimulišu stvaranje adhezionih molekula, proinflamatornih citokina i hemiokina i učestvuju u inflamatornom procesu ateroskleroze.
• VLDL i IDL– imaju znatan aterogeni potencijal. I ovi lipoproteini samo u oksidisanom (modifikovanom) obliku deluju aterosklerotično.
Povećanje HDL-a u krvi je dobro i korisno, ali je zato smanjenje nivoa HDL-a opasno.
Najopasnije povećanje nivoa lipoproteina u krvi je povećanje LDL-a!
Odnos LDL/HDL:
Od 1 do 1,5 - rizik od ateroskleroze mali. Preko 2,3 (kod žena) ili 3,5 (kod muškaraca) – rizik od ateroskleroze značajan
13.5.2015
7
Od primenjenih lekova se pre svega očekuje da prouzrokuju smanjenje koncentracije LDL-holesterola, uz istovremeno povišenje HDL-holesterola.
Cilj farmakoterapije-usporiti razvoj ateroskleroze i smanjiti učestalost njenih posledica u kardiovaskularnom sistemu.
HIPOLIPIDEMICI
Kontrola hiperlipidemije
Katabolizam lipoproteina
Kontrola hiperlipidemije
Steroidni hormoni
Fibrati
Statini
Adsorbensi žučnih kiselina
Dijeta
žučne kiseline
metabolizam
oslobadjanje u intestinu
feces
reapsorpcija
Biosinteza
HMG-CoA reduktaza
holesterol u serumu celularni holesterol
metabolizam
13.5.2015
8
� Ograničeno unošenje masne hrane
� Redovna fizička aktivnost
Hipolipidemici:
smanjuju apsorpciju masti u GIT
pojačavaju delovanje tkivne lipoprotein lipaze
blokiraju sintezu novih masti u jetri
13.5.2015
9
Adsorbensi žučnih kiselina sprečavaju ponovnu apsorpciju (enterohepatičnu cirkulaciju) žučnih kiselina zbog čega jetra mora da troši više holesterola za proizvodnju žučnih kiselina što rezultira povlačenjem holesterola iz krvi.
Koncentracija HDL-C je nepromenjena i može doći do neželjenog povećanja triglicerida.
Holestiramin Holestipoln
Fibrati podstiču delovanje lipoprotein lipaze i korisni su u stanjima kada treba sniziti nivo triglicerida u krvi i VLDL.
O C
CH3
CH3
COOH12
Fibrinska kiselina
Aromatični sistem-O-[ Niz ] C
CH3
CH3
C OH
O
OR
13.5.2015
10
Klofibrat
Gemfibrozil
Cl O C
CH3
CH3
C
OC2H5
O
O (CH2)3 C
CH3
CH3
C
O
OH
CH3
H3C
5-(2,5-Dimetilfenoksi)-2,2-dimetil pentanska kiselina
etil 2-( p- hlorofenoksi)-2-metil propionat
1981 g
Ne koriste se samostalno.
Gemfibrozil
KlofibratFenofibrat
BeclofibratBezafibrat
Ciprofibrat
13.5.2015
11
Fibrati stimulišu lipoproteinsku lipazu, pa samim tim povećavaju hidrolizu triglicerida u hilomikronima i VLDL česticama.
Primarno se koriste za snižavanje serumskih triglicerida, gotovo nikada se ne koriste samostalno, najčešće se koriste u kombinaciji sa adsorbensima žučnih kiselina.
Nemaju nikakav uticaj na sintezu triglicerida VLDL u jetri i na njihovo oslobađanje iz jetre.
Umereno smanjuju LDL-holesterol (oko 10%) i približno 10% povećavaju HDL-lipoproteine.
STATINI
1971....
Iz fermentacione smeše gljivica Penicillium citrinum izolovani su metaboliti (ML-236A, ML-236B, ML-236C) koji smanjuju nivo mevalonata, prekursora ergosterola.
Ideja ! izolovani metaboliti možda blokiraju enzim koji u ljudskoj jetri učestvuje u sintezi holesterola.
13.5.2015
12
1976...Drugi fermentacioni proizvod izolovan iz fermentacione smeše plesni Aspergillus terreus takodje je inhibirao sintezu mevalonata. Lovastatin-prvi statin koji je prošao sva klinička istraživanja i postao lek.
kompaktin (mevastatin)
lovastatin
Acetil koenzim A 3-hidroksi-3-metil-glutaril-Co A
mevalonat Holesterol
HMG CoAreduktaza
Biosinteza holesterola
13.5.2015
13
Cilj: HMG-CoA Reduktaza
Enzim katalizuje konverziju 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA u mevalonat.
+ HSCoA
H2CC
CH3HO
CH2
C−O O
C SCoA
O
H2CC
CH3HO
CH2
C−O O
H2C OH
2NADP+
2NADPH
HMG-CoA
mevalonate
HMG-CoA Reductase
Statini kompetitivno i reverzibilno blokiraju HMG-CoA reduktazu (blokada sinteze endogenog holesterola).
Smanjujući nivo holesterola u jetri statini indirektnodovode do povećanja broja LDL-receptora na površini ćelija jetre, što uzrokuje povećano uklanjanje LDL-a iz krvi.
13.5.2015
14
Prirodni statini (kompaktin i lovastatin) su poslužili kao model za dobijanje sintetskih lekova i SAR studije.
Cilj-dobijanje analoga lovastatina koji će ostvaririti jaču interakciju sa receptorom (produženo delovanje), biti efikasniji i imati manje neželjenih efekata.
Sinteza statina
kompaktin (mevastatin)
lovastatin
Strukturne modifikacije lovastatina:
�sinteza etarskog analoga bočnog lanca�sinteza homologa laktona koji će biti kompatibilan sa strukturom
lovastatina�konverzija lovastatina u analog mevalonata (promena stereohemije na
OH grupi laktona).
13.5.2015
15
Zaključak:
Etarski analog je slabiji inhibitor HMG-CoA reduktaze.
Uloga estarske funkcionalne grupe se još uvek ispituje.
Značajno za dejstvo je postojanje oksi kiseline (laktona).
Analog mevalonata pokazuje manju aktivnost.
Hidrofilni deo
Lipofilni deo (naftalen, pirol i dr)Aril
3R, 5RCOOH
OH
HO 12
3
4
5
*
*
13.5.2015
16
Rosuvastatin
Pravastatin
Rosuvastatin(metaboliti gljivica)
Lovastatin
Fluvastatin
Pravastatin
Fluvastatin
Atorvastatin
SimvastatinLovastatin
Atorvastatin
NAJVAŽNIJI
POREKLO
Simvastatin
Sintetski
Polusintetski
Prirodni
Lovastatin Simvastatinpro drug
Pravastatin Mevastatin (Compactin)
t1/2= 3-4 hmevast, lovast,simvast
(3R,5R)-3,5-dihidroksi-7-((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-hidroksi-2-metil-8-{[(2S)-2-metilbutanoil]oksi}-1,2,6,7,8,8a-heksahidronaftalen-1-il)-heptanska kis.
1
7
1
2
6
8
13.5.2015
17
Fluvastatin
fluorofenil
Rosuvastatin
Fluvastatin: (+/- )- (3R',5S',6E- )- 7- [3- (p-fluorofenil)- 1- izopropil- 2-indolil]- 3,5- dihidroksi- 6-heptenska kis.
[R-(R*,R*)]-2-(4-flurofenil)-ß,δ-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[fenilamino) karbonil]-1H-pirol-1- heptanova kiselina, kalcijumova so (2:1) trihidrat
Atorvastatin
Bioraspoloživost: 12%, eliminacija-putem žuči
13.5.2015
18
Atorvastatin
p-hidroksi atorvastatino-hidroksi atorvastatin
lakton
lakton lakton
CYP3A CYP3A
t1/2=14-19 h
Statini su specifični, reverzibilni, kompetitivni inhibitori HMG-CoA reduktaze.
Najefikasniji lekovi za snižavanje nivoa holesterola u krvi (snižavaju LDL za 30 do 50%).
Statini smanjuju trigliceride u plazmi i povećavaju HDL-holesterol.
Statini-dejstvo
13.5.2015
19
Statini su uglavnom sigurni lekovi, pogodni su za dugotrajnu, višegodišnju primenu.
Kod nekih pacijenata koji uzimaju statine pojavljuje se slabost mišića, ali ove nuspojave se obično povlače nakon snižavanja doze.
Može se javiti poremećaj enzima jetre, ali nakon prestanka uzimanja statina taj se poremećaj povlači.
Najopasnija moguća nuspojava kod terapije statinima jesterabdomioliza (cerivastatin je povučen sa tržišta).
Rutinsko merenje nivoa enzima jetre se preporučuje.
Bezbednost korišćenja statina
N
N COOH
O
H3C
N
COOH
Nikotinska kiselina i analozi
AcipimoksNikotinska kiselina
5-karboksi-2-metil-1-oksidopirazin-1-ium
13.5.2015
20
S SCH3
CH3
(CH3)3C
(CH3)3C
C(CH3)3
C(CH3)3
OHHO
Probukol
O
I
I
I
I
HO
O
OH
NH2
Dekstrotiroksin
SitosterolInhibira apsorpciju holesterola
i esterifikaciju u epitelnim ćelijama