ARTCULO DE REVISINLa medicina genmica y personalizada : fundamentos y aplicacionesGEOFFREY S. Ginsburg, y HUNTINGTON F. WILLARD DURHAM , NCLa ltima dcada ha sido testigo de un abrazo constante de genmica y personalizada medicamento por altos funcionarios del gobierno, liderazgo en la industria , proveedores de salud , y el pblico. La medicina genmica , que es el uso de la informacin de los genomas y sus derivados ( ARN , protenas y metabolitos ) para guiar la decisin mdica decisiones - es un componente clave de la medicina personalizada , que es un rpido avance campo de la atencin de la salud que est informado por cada persona del singular clnicos, genticos , informacin genmica y ambiental. Como la medicina comienza a abrazar genmica herramientas que permiten una prediccin ms precisa y tratamiento de la enfermedad , que incluyen '' genoma de interrogacin conjunto '' de variacin de la secuencia , la transcripcin , protenas , y metabolitos , los fundamentos de la medicina genmica y personalizada requerirn el desarrollo , la normalizacin y la integracin de varias herramientas importantes en sistemas de salud y los flujos de trabajo clnicos. Estas herramientas incluyen la evaluacin de riesgo para la salud , historial de salud familiar y apoyo a la decisin clnica para el riesgo de informacin compleja y predictivo. Junto con la informacin genmica , estas herramientas permitirn a un paradigma cambiar a un enfoque integral que identifique los riesgos individuales y gua clnica la gestin y toma de decisiones , todo lo cual constituye la base para una ms informada y un enfoque eficaz para el cuidado del paciente . Evaluacin de riesgos basada en ADN para comn enfermedad compleja , firmas moleculares para el diagnstico y pronstico del cncer y genoma - terapia guiada y seleccin de la dosis son slo uno de los pocos ejemplos importantes para los que la informacin del genoma ha permitido ya la atencin de salud personalizada a lo largo del continuo que va desde la salud a la enfermedad . Adems, la informacin de individuo genomas , que es un rea de rpido movimiento del desarrollo tecnolgico, es el desove una revolucin social y la informacin entre los consumidores , que sin duda afectarn la toma de decisiones de atencin mdica. Aunque estos y otros hallazgos cientficos estn haciendo camino del genoma a la clnica, la plena aplicacin de genmica y personalizada medicina en la atencin exige cambios drsticos en la regulacin y reembolso polticas, as como las protecciones legislativas para la privacidad de todo el sistema adopcin. Por lo tanto , hay desafos , tanto desde una perspectiva de poltica cientfica y a la atencin de salud personalizada ; Sin embargo , se enfrentan y se resuelven con el certeza de que la ciencia detrs de la medicina genmica es el sonido y la prctica de medicamento que se informa es la evidencia basada . ( Investigacin Traslacional 2009 ; 154:277-287 )Durante la ltima dcada, hemos desbloqueado muchos de los misterios sobre el ADN y el ARN . . Este conocimiento que no quede slo en los libros en el estante ni tampoco se limita a los bancos de trabajo de laboratorios. Hemos utilizado estos resultados de la investigacin para identificar las causas de muchas enfermedades .. Por otra parte ,los cientficos han traducido este conocimiento gentico en varios tratamientos y terapias que provoc un puente entre la mesa de laboratorio y la cabecera del paciente .Presidente Barack ObamaEn la Ley de Genmica y Medicina Personalizada( S.976 ) , 23 de marzo 2007. Estamos en una nueva era de las ciencias de la vida , y la la verdad de esta afirmacin se puede ver en los campos de imgenes mdicas, a los nuevos frmacos biolgicos , y incluso con el uso de tecnologa de ADN para mejorar nuestro medio ambiente y reducir los gases de efecto invernadero. Pero en ningn rea de investigacin es la mayor promesa que en el campo de la medicina personalizada .El senador Edward M. KennedyEn la consideracin por el Senado de la Informacin GenticaLey de No Discriminacin , 24 de abril 2008Hace ms de 10 aos, los reporteros de The Wall Street Diario escribi un artculo titulado '' Nueva Era de Personalizada Medicamentos Medicina -Targeting para cada genticos nicos Perfil , '' 1, que establece altas expectativas para una nueva forma la medicina de practicar basa en las caractersticas del individuo . En 2007 , el entonces senador Obama extendi legislacin en la genmica y la medicina personalizadaLey de 20 072 que tuvo como objetivo crear los recursos necesarios e integrar las partes interesadas del gobierno para avanzar en este nuevo campo de la medicina. La ltima dcada ha experimentado un abrazo constante de la medicina personalizada por la alta funcionarios del gobierno , liderazgo en la industria , la atencin de salud proveedores y el pblico . Es el momento adecuado para reflexionar en y resumir los logros y avances que se han hecho para alcanzar las altas metas inherentes a la medicina trmino'' '' personalizado . 3Podra decirse que el concepto de medicina personalizada tiene sido anticipado por dcadas. Sir William Osler (1849 -1919 ) reconoci que la variabilidad '' es la ley de la vida , y como no hay dos caras iguales , no hay dos cuerpos iguales ) y no hay dos individuos reaccionan igual, y se comportan por igual en las condiciones anormales que conocemos como enfermedad '' . La elucidacin de los factores de riesgo '' '' de la Framingham Estudio del Corazn en la dcada de 1960 fue uno de los primeros esfuerzos basados en la poblacin para definir los estratos dentro de una poblacin compuesta de individuos en un riesgo ms alto de desarrollar enfermedad de la arteria coronaria . Qu ha cambiado desde entonces de manera espectacular - es que ahora tenemos , como resultado del Proyecto Genoma Humano , un nuevo conjunto de herramientas que se puede utilizar para comprender la complejidad del subyacente la biologa de la enfermedad y su variabilidad. Estas herramientas nos permitir afinar la prediccin del riesgo y predecir el respuesta a terapias con mayor precisin que tiene Alguna vez ha sido posible. La medicina genmica y personalizada permite a los proveedores de atencin mdica , as como los pacientes a utilizar herramientas de prediccin en lo que se perfila como un nuevo modelo para el cuidado de la salud , uno que se basa en proactivo y preventivo planificacin de la salud , en contraposicin a la tradicional modelo de atencin de salud reactiva, episdica dirigido a intervencin de crisis aguda , una vez la enfermedad ya se manifiesta y en gran medida irreversible.QU ES LA MEDICINA GENMICA ?En pocas palabras , la medicina genmica es el uso de la informacin a partir de genomas ( de seres humanos y otros organismos ) y sus derivados ( ARN, protenas , y metabolitos ) para guiar la toma de decisiones mdicas . la posibilidad de examinar el genoma completo de una persona (o al menos una gran parte de ella) para que el riesgo individualizado predicciones y decisiones de tratamiento es ahora posible . Muchos patrones de expresin gnica a travs de la totalidad genoma tambin se ensay ahora fcilmente . Por lo tanto , la salud y estados de enfermedad ahora se pueden caracterizar por su molecular las huellas digitales para desarrollar stratifers significativas para poblaciones de pacientes y para elucidar rutas mecnicas sobre la base de datos de todo el genoma .QU ES LA MEDICINA PERSONALIZADA ?La medicina personalizada es un amplio y rpido avance esfera de la atencin de la salud que es informado por cada persona de informacin clnica , gentica , genmica y ambiental nica. Cuidado de la salud que abarca la medicina personalizada est integrado , coordinado , basado en la evidencia de una aproximacin a la individualizacin de la atencin al paciente a travs del continuo ( desde la salud a la enfermedad ) . La medicina personalizada depende de el uso de los equipos de salud multidisciplinarios para promover la salud y el bienestar, la educacin del paciente y satisfaccin, y la prevencin de enfermedades a medida, deteccin, y el tratamiento. La medicina personalizada utiliza genmica medicina para tomar ventaja de una comprensin molecular de la enfermedad para optimizar las estrategias de salud preventiva y las terapias de drogas , mientras que la gente est todava muy bien a primeras etapas de la enfermedad . El objetivo general de la medicina personalizada es optimizar la atencin mdica y los resultados para cada individuo , para incluir tratamientos, tipos de medicacin y las dosis , y / o estrategias de prevencin puede variar de persona a persona - lo que resulta en una personalizacin sin precedentes de atencin al paciente.CULES SON LAS HERRAMIENTAS QUE PERMITEN LA EVALUACIN DE RIESGOS Y PREDICCIN ?Evaluacin de riesgos de la Salud ( HRA) . Un componente fundamental la medicina personalizada es de una HRA estndar para evaluar probabilidad de un individuo de desarrollar al mximo enfermedades comunes crnicas (o episodios de enfermedad ). HRA basadas en la evidencia , junto con los modelos de prediccin facilitar la evaluacin y priorizacin de un paciente de riesgo de enfermedad. Uno de los ms reconocidos HRA es el Framingham enfermedad coronaria Modelo , que fue desarrollado a partir del estudio del corazn de Framingham que comenz en 1948.4 El modelo de Gail y su modificacin versiones son algunas de las herramientas ms aceptadas para assessment.5 el riesgo de cncer de mama A pesar de la probada Valor de las muchas herramientas de evaluacin de riesgos , que no tienen sido generalmente aceptada como parte del paciente formales evaluacin tanto por la falta de normas para la requieren datos clnicos o los algoritmos utilizados , as como la falta de integracin en la tecnologa de informacin de salud ( HIT) systems.6 embargo , HRA debe constituir la base para la prediccin y estratificacin del riesgo , que es fundamental a la atencin de salud personalizada . Y a medida que la novela la informacin biolgica y los marcadores moleculares predictivos se descubren y validado , es esencial que estos nuevos marcadores sean iterativamente evaluado por su capacidad para aumentar la la capacidad predictiva de los modelos clnicos existentes; si es as, debe incorporarse en la HRA . Como personal y electrnica registros de salud (EHR ) proliferar y su interoperabilidad; HRA tambin se convertir en el estndar de cuidado y el punto de partida para el cuidado personalizado de la salud . La historia familiar . Historial de salud familiar ( FHH ) es un simple y una herramienta an muy valiosa para la prestacin de la salud personal riesgos de la informacin . Como reflejo de la compleja combinacin de factores genticos , ambientales y de estilo de vida compartidos, FHH integra la informacin gentica / genmica en riesgo la atencin al paciente . Una evaluacin slida FHH ayudara a identificar personas con mayor riesgo para la enfermedad , lo que permite preventiva y medidas preventivas , incluidos los cambios de estilo de vida , exmenes mdicos , pruebas y tratamiento temprano , segn corresponda ( ver Tabla I7- 11 ) . Como tal , la Ciudad de Hamburgo tiene un enorme potencial para mejorar acros de salud preventiva grandes poblaciones diversas , de una manera personalmente relevante . Sin embargo , la evaluacin y la integracin de la Ciudad de Hamburgo informacin no ha sido adoptado por el cuidado de la salud comunidad y sigue siendo un recurso sin explotar . Como HRA , el reto de incorporar a la Ciudad de Hamburgo la salud de los pblicos involucra lo siguiente 3 esencial componentes: ( 1 ) Accesible coleccin, estndar mtodos; (2) Acceso proveedor de cuidado de la salud; y ( 3 ) clnica orientacin para la interpretacin y el uso . Actualmente , la coleccin puede ser incompleta, difcil de interpretar, y / o puede variar de forma significativa en el contenido entre un paciente de proveedores de atencin mdica . Adems, los proveedores pueden tener conocimientos y formacin para interpretar FHH insuficiente con precisin para el riesgo de sndromes genticos heredados y / o condiciones.12 complejo comn Los recientes avances en HIT y normas han establecido el escenario para la oportunidad de abordar estas 3 reas y optimizar el uso de la Ciudad de Hamburgo para la medicina preventiva. La American Health Information Community ( AHIC ) Salud de la Familia Historia de Mltiples Partes Interesadas de grupo de trabajo desarrollado un conjunto de estndares para la informacin bsica para una FHH dentro de una historia clnica electrnica o electrnica record.13 salud personal, 14 El Director General de Sanidad liberado Mi salud Retrato de la familia 2.0 , que incorpora las normas AHIC y fue diseado en un opensource plataforma destinada a permitir el intercambio y la interoperabilidad con mltiples systems.15 informacin de salud Adems , el desarrollo de decisin clnica (CDS ), herramientas de apoyo ( vide infra ) proporciona un marco para mejorar la FHH usar a travs de una interpretacin riesgo familiar ligada a la orientacin el cuidado preventivo. La integracin sistemas FHH apoyados por CDS de electrnicos sern una crtica paso importante en el avance de personalizado cuidado de la salud . Es alentador que una decisin internacional estndar de apoyo a la prestacin de CDS tiene sido adoptada y difundida por el Nivel de Salud 7 organization.16 la elaboracin de normas internacionales Genoma informacin. La finalizacin de la referencia secuencia del genoma humano ha facilitado el descubrimiento y catalogacin de la variacin en la secuencia entre diferentes individuos (incluyendo tanto a los individuos sanos y las personas con varias enfermedades ) y entre diferentes poblaciones. 17 Se ha estimado que alrededor 10-15 million Las variantes de secuencia comunes son de suficiente frecuencia ( alelo menor frecuencia , al menos, 5%) en 1 o ms poblaciones para ser considerado polimrfico en los seres humanos . Adems , Existen un sinnmero de variantes raras , muchas de las cuales probablemente se encuentran en un solo o unos pocos individuos y slo se podr acceder mediante la secuenciacin del genoma directa. En el contexto de la medicina genmica y personalizada , una pregunta clave es hasta qu punto las influencias del genoma la probabilidad de aparicin de la enfermedad , determina o seales la historia natural de la enfermedad y / o proporciona pistas relevante para el manejo de la enfermedad . Una variacin enuno del genoma constitucional puede tener varios diferentesefectos directos o indirectos sobre la expresin gnica , contribuyendo asa la probabilidad de la enfermedad .Tener acceso a la totalidad de la secuencia humana es una condicin necesariapero requisito previo insuficiente para genmico yla medicina personalizada. Lo que es igualmente importante estener la tecnologa a la mano para visualizar individuogenomas fiable (as como sus derivados , el transcriptomaproteoma y metaboloma [ vase la Tabla II17 ] )para la salud y el estado de la enfermedad .Debido a que todas estas tecnologas son la escala del genoma yde alto rendimiento , los patrones de biomarcadores (en oposicin amediciones de las entidades individuales) son cada vez mscommonplace.18 El beneficio de la deteccin de mltiples medidasde cambio es la capacidad de ver el de aguas abajoeventos biolgicos en conjunto , lo que da una visin ms completaimagen del potencial de la enfermedad, la progresin , opronstico temprano en el proceso . La integracin de la informacin( ambas secuencias del genoma individuales y relevantebiomarcadores del genoma expresado ) con sistema de saluddatos de las personas ser fundamental para el logro de laobjetivos de medicine.19 genmicas y personalizadasApoyo a la decisin clnica . A pesar del potencial parala informacin genmica para transformar la atencin de salud , la experiencia pasadaindica que las nuevas intervenciones de genmica , como cualquiernueva intervencin mdica , seguir siendo sustancialmenteinfrautilizado durante muchos aos a menos que una infraestructura robustahaya sido creado para apoyar su uso apropiado. clnicoresultados de la investigacin requieren un promedio de 17 aos para serimplementado de forma rutinaria en la prctica clnica , 20 y un punto de referenciaEstudio de 2003 la evaluacin de ms de 400 indicadores de calidadencontraron que los adultos estadounidenses slo reciben aproximadamente la mitad de lacare.21 recomendada Por otra parte, las intervenciones genmicaspueden enfrentar an mayores barreras para la adopcin clnicaen comparacin con las intervenciones mdicas ms tradicionales ,debido a factores tales como la familiaridad clnico limitadocon genomics22 y el volumen y la complejidad de ladatos subyacentes que pueden necesitar ser considerados.De las muchas estrategias que han sido evaluados parapromover la atencin basada en la evidencia , CDS es una estrategia tieneha encontrado que es particularmente eficaz , que implicaproporcionando a los mdicos , pacientes y otros cuidados de saludlas partes interesadas con el conocimiento pertinente y / oinformacin especfica para las personas , de forma inteligente filtrada o presentadoen los momentos adecuados , para mejorar la salud y la saludcare.23 Ms de 90 % de CDS intervenciones clnico - dirigidaevaluado en ensayos controlados aleatorios quemejorado significativamente el cuidado del paciente , siempre que elCDS se envan automticamente como parte del mdicoflujo de trabajo, se le ofreci en el momento y lugar de la decisindecisiones, se recomienda un curso de accin especfico ,y se utiliza una computadora para generar el recommendation.24Extendido a la medicina genmica y personalizada , CDSapoya la aplicacin coherente y basada en la evidenciade la informacin gentica y la genmica en el cuidado de la salud enmuchas maneras . Por ejemplo , la terapia con warfarina al iniciarutilizando un sistema de prescripcin electrnica , un clnicopodra ser proporcionado con recomendaciones sobre la dosificaciny el seguimiento de esa cuenta para CYP2C9 del pacientey genotypes.25 VKORC1 Como otro ejemplo, para apoyarun mdico en su tratamiento de un paciente concncer de mama , un sistema de EHR podra considerar el genperfil de expresin de biopsia de cncer del paciente yproporcionar una prediccin individualizado de cmo el pacientees probable que respondan a diversos options.26 teraputicaEn la defensa de esta visin , el ex Departamento de EE.UU.El secretario de Salud y Servicios Humanos de Leavitt identificadola habilitacin de la atencin mdica personalizada a travs de HITun rea prioritaria de su department.27 Por otra parte, el Secretario deComit Asesor sobre Gentica , Salud , y La sociedad ha identificado CDS como un componente importantede la infraestructura necesaria para la HIT generalizaday la prctica efectiva de medicine.27 personalizados crticosa esta visin de la medicina genmica y personalizadacon el apoyo de TI ser una infraestructura CDS nacionalesque permite el conocimiento autoritativo , comisariada centralmenteen medicina genmica se deje sentir constantemente enprcticas clnicas en todo el pas .APLICACIONES DE GENMICA Y PERSONALIZADAMEDICINAA lo largo del continuo que va desde la salud a la enfermedad (como se muestraEn la figura 130 ) , en la actualidad hay varios puntos de tiempo importantes enqu aplicaciones genmicas estn personalizando la saludcare.28 , 29 de susceptibilidad y riesgo de las enfermedades puedencuantificados y anticipado durante la salud e incluso al nacerutilizando la genmica '' estables '' o evaluaciones basadas en el ADNque no cambian con el tiempo de vida de una persona. el otro' micas que son dinmicos e interactan y respondena los estmulos ambientales , estilos de vida , dietas, y patgenosestn mejorando rpidamente la capacidad de predecir e intervenira nivel individual . Los perfiles de transcripcin ,los patrones de expresin de protenas , y los niveles de metabolitoscombinado con tcnicas de imagen dinmicas proporcionarnformas ms precisas para que programen las personas que estn en altoel riesgo de desarrollar una enfermedad por su brevedad molecularmanifestaciones mientras que la enfermedad es subclnica . estemisma informacin puede proporcionar un diagnstico definitivoy una clasificacin molecular que predice el pronstico.Del mismo modo , la seleccin de los medicamentos puede ser guiado tanto porcomposicin gentica subyacente del paciente , as como porla arquitectura molecular de la enfermedad en el individuo .Dado que la evolucin de una enfermedad de riesgo inicialocurre a menudo durante muchos aos , los profesionales de la saluddebe centrarse en la planificacin estratgica de la salud durante ella mayora de veces rentables de ciclo de vida de una enfermedad para desplazarel paradigma actual de la atencin de tratamiento de la enfermedad deprevencin de enfermedades.Susceptibilidad a la enfermedad . Estudios de ligamiento gentico en familiascon mama hereditario y sndromes de cncer de ovarioas como las familias con cncer de colon hereditariocncer han llevado a la identificacin de varias importantesloci que se utilizan para la deteccin, asesoramiento riesgo de enfermedad ,y preventivas tratamiento programs.31 - 33 Las mujeres quellevar a mutaciones en cualquiera de los genes BRCA1 o BRCA2 tienenun alto riesgo de cncer de mama y de ovario , y es ahorarecomienda que las mujeres de esas familias tienen laoportunidad de someterse a una prueba gentica para tomar decisionessobre vigilancia o incluso enfoques quirrgicos para mitigarun alto riesgo de desarrollar cancer.34 mama Del mismo modo,personas en familias con un fuerte antecedente de cncer de colonel cncer puede someterse a pruebas de los genes, como MLH1y MSH2 que puedan identificar a los individuos que tienenun riesgo tan alto como 60 % para el cncer de colon. Temprana y peridicacolonoscopia de cribado en estos individuos (en oposicinla recomendacin para la poblacin en general ael tamizaje de los 50 aos ) puede permitir la deteccin precozde cancer.33 de colonLos estudios de asociacin del genoma completo duringthe ltimos 5 aosriesgo gentico han identificado varios factores de comnlas enfermedades crnicas , que incluyen la diabetes y enfermedades del corazn ,as como cancers.35 comn Queda por observadosi y cmo estos nuevos factores de riesgo gentico contribuirnpara la evaluacin clnica de los pacientes de estas enfermedades .Sin embargo, cientos de nuevos descubrimientos de la genticafactores de enfermedad comn han sealado vasque , en su mayor parte , que no anticipamos participaronen esas condiciones . Eso hace que sea cada vez ms probable queestos hallazgos conduzcan a mayores conocimientos sobre la biologay proporcionar estrategias teraputicas adicionales aacercarse a la mitigacin de enfermedad y la posible prevencin .El diagnstico y el pronstico. Expresin de todo el genomalos datos estn siendo utilizados de manera rutinaria para identificar subtiposde cncer no tena reconocidos tradicionalmtodos de anlisis : perfiles y patrones que identificannuevas subclases de tumores , tales como la distincin entreleucemia mieloide aguda y la leucemia mieloide aguda , 36o linfoma de Burkitt de difundir linfomas de clulas B ,37 sin conocimiento previo de las clases . msRecientemente, varias firmas genmicas que van ms all clasificacin de la enfermedad se han descubierto y validadoque predecir el pronstico y la respuesta a la terapia para muchostumores slidos , 38 y malignancies.39 hematolgicaEl ao pasado , por ejemplo , los onclogos utilizan la expresin del ARNfirmas para la estratificacin del riesgo y el pronstico decncer de mama durante ms de 36.000 '' regalo '' frente'' no- treat decisions.40 '' Para el cncer de pulmn, una oportunidad similarahora existe para refinar el pronstico y reorientar el tratamientoen disease.38 etapa temprana Emergentes datos deotros campos de la medicina sugieren que las firmas genmicaspuede estratificar la enfermedad una vez que se produce en las clases para las quedatos genmicos podran dictar diferentes opciones teraputicas.Por lo tanto , claros ejemplos indican ahora que la informacin genmicaest redefiniendo fenotipos de la enfermedad y refinacinestrategias teraputicas .La farmacogenmica . El impacto del genoma en nuestracapacidad para predecir la respuesta al frmaco es uno de los ms prometedoresy las zonas frtiles de la medicina genmica y personalizada .La farmacogentica es el estudio de la variacin genticaque en ltima instancia da lugar a las respuestas variables enindividuos a cualquier tratamiento farmacolgico dado. Farmacogenmicautiliza la tecnologa genmica para comprender laefectos de todos los genes pertinentes en el comportamiento de un medicamentoo por el contrario el efecto de un frmaco sobre la expresin gnica .La farmacogenmica , como la farmacogentica , tiene rpidamenteabrazado las tecnologas genmicas para identificar molecularpatrones de respuesta, la disposicin de frmacos y dianas farmacolgicas ,dando biomarcadores moleculares de respuesta a los frmacos , tanto deque tienen un gran potencial para afectar el rea de la medicinapositivamente . En la ltima dcada , una amplia gama de farmacogenmicalas pruebas han sido reconocidos por la clnica ycomunidades de reglamentacin por tener un potencial significativopara alterar la prctica mdica habitual . Informacin sobre ellas pruebas genticas son ahora parte de la etiqueta del medicamento para abacavir,warfarina, clopidogrel , prasugrel y irinotecan.41Ejemplos de estas y otras oportunidades de la farmacogenticase destacan a continuacin .Tal vez el mejor ejemplo de una exitosa farmacogenticaasociacin , por lo que la relevancia clnica esclaro , cuenta con la gestin del tratamiento con warfarina.42 El anticoagulante oral warfarina se prescribe parael tratamiento a largo plazo y la prevencin de tromboemblicoeventos, con ms de 21 millones de recetasanualmente en los Estados Unidos solamente . Sin embargo, debidode estrecho margen teraputico de la droga , una variedad de complicacionesse asocia con su tratamiento , incluso despus de dosisajuste segn la edad, sexo, peso , enfermedadestado , la dieta y la medicacin concomitante . Una investigacinde farmacocintica y farmacodinmica de drogaspropiedades indican la participacin aditivo de 2 genesen la determinacin de dosis de mantenimiento de warfarina . Uno deestos genes codifica CYP2C9 , que es responsable dela mayor parte del aclaramiento metablico ( ? 80 % ) de la msfarmacolgicamente potente S - enantimero de la warfarina .Tanto CYP2C9 * 2 y * 3 causa una reduccin de la S -warfarinaaclaramiento , con una variacin de 10 veces observada desde elgenotipo vinculada con la ms alta ( CYP2C9 * 1 / * 1 ) ams bajo (CYP2C9 * 3 / * 3 ) actividad. Numerosos estudioshan asociado estos genotipos con sensibilidad dosis inicial ,retrasado la estabilizacin de la dosis de mantenimiento , retrasosen el alta hospitalaria, y el aumento de complicaciones hemorrgicas.Sin embargo , se estima que las variantes CYP2C9representan slo el 10 % a 20 % de la variacin total endosis de warfarina , con adicional gentica y ambientalfactores que juegan papeles ms importantes en la determinacin de la dosis.El segundo gen identificado como un predictor de la dosificacin esla protena de complejo de la vitamina K epxido reductasa1 ( VKORC1 ) , dirigida por la warfarina . Una consideracin deel genotipo o haplotipo de VKORC1 junto conGenotipo CYP2C9 y factores como la edad y el cuerpotamao se calcula que representa 35 % a 60 % de lala variabilidad en los requisitos de la dosis de warfarina .A pesar de que varios grupos independientes tienenreproducido estos datos , los estudios clnicos prospectivos sonrequerida para establecer si la dosis inicial puede seradaptado a los pacientes por el CYP2C9 y VKORC1 genotipado ,junto con variables clnicas conocidas . aunqueestos estudios estn en curso , la farmacologa clnicapanel asesor de los EE.UU. Food and DrugAdministration (FDA) reconoci la importanciay el potencial para el genotipado de CYP2C9 y VKORC1durante la fase temprana de la terapia con warfarina , y el frmacoetiqueta se modific en consecuencia en agosto de 2007 .Una forma fruste de la farmacogenmica es la nocin de'' terapias dirigidas . '' 43 terapia con trastuzumab ( un anticuerpo monoclonalanticuerpo dirigido especficamente HER2/neu sobreexpresantumores de mama ) es un ejemplo de una protenateraputica para la que un ensayo de biomarcadores obligatoriay prueba de diagnstico ha sido desarrollado para identificar elpacientes ms susceptibles de beneficiarse de esta droga. Trastuzumabse comercializa nicamente para el subconjunto de pacientes( ? 10 %) que sobreexpresan HER2/neu. Dada la bajaprevalencia de los cnceres de mama de marcador positivo , que tieneha sugerido que si no fuera por el uso del diagnsticomarcador en desarrollo clnico , el frmaco serano se han desarrollado con xito .El cncer no es el nico campo de la medicina con un objetivoenfoque farmacogenmico para dar teraputica : Paraejemplo, en la medicina cardiovascular, un objetivoenfoque de sndromes coronarios agudos se ha practicadopara ms de una dcada con el uso de mediciones de cTnIdictar el uso beneficioso de la glicoprotenaInhibidores IIb / IIIa . Para ayudar a los mdicos en la prctica defarmacogentica en una amplia serie de medicamentos ,el primer chip de genes basados en microarrays, aprobadotanto en la Unin Europea y Estados Unidos , fuelanzado en 2003 como el AmpliChip CYP450 (RocheDiagnostics, Indianapolis, Ind) .44 El producto era diseado para identificar polimorfismos genticos clave en2 enzimas del citocromo P450 , CYP2D6 y CYP2C19 , queson acumulativamente responsables de gran parte de la primera pasadael metabolismo de muchos frmacos prescritos actualmente . laagencias reguladoras borran esta prueba basada nicamente enrendimiento analtico y informacin de validez , peroindica su utilidad especfica para la aplicacin clnicanecesitaba ser probada. Por lo tanto , los mdicos siguen sin estar clarossobre el impacto de estas pruebas en la toma de decisiones clnicasdirectrices.Puede interpatient variabilidad en tejidos somticos tales comotumor de un individuo puede utilizar en la planificacin del tratamiento ?Recientemente, una serie de firmas de expresin gnica hanha desarrollado que predecir la respuesta y la resistencia aagentes quimioteraputicos citotxicos convencionales , presagiandoel advenimiento del tratamiento personalizado del cncerbasado en el patrn de expresin gnica de un tumor . El uso deLos datos in vitro de sensibilidad de drogas combinadas con microarraysdatos de expresin gnica a disposicin del pblico para elConjunto NCI60 de lneas celulares , las firmas de respuesta acis / carboplatino , docetaxel , paclitaxel , topotecn , adriamicina ,5 -FU , ciclofosfamida y etopsido erandesarrollado usando modeling.45 de regresin logstica utilizandoconjuntos independientes de tumores humanos con una clnica conocidaresultado y para los que se dispona de datos de expresin ,los autores fueron a demostrar que estas firmaspodra predecir la respuesta a la quimioterapia en estos tumorestanto en la quimioterapia neoadyuvante y adyuvanteajustes. Estas firmas genmicas ahora forman la basepara una serie de '' '' primero de sus estudios clnicos tipo enque las asignaciones de tratamiento en los ensayos estn siendohecho sobre la base de firmas moleculares farmacogenmicosde tumor de un paciente . Este es quizs uno de losejemplos ms claros de una tecnologa genmica abren elcamino para un tratamiento mdico verdaderamente personalizada .Seguimiento. El uso de mononucleares de sangre perifricade clulas ( PBMC ) de perfiles de expresin gnica ha realizado enormeslos avances en materia de trasplante de rganos slidos ,con gran parte de los esfuerzos se centraron en el desarrollo de mejorespruebas para predecir rejection.46 -48 de injerto de Investigacin entrasplante cardaco , quizs ms que cualquier otrorgano, a la vanguardia en el desarrollo de pruebas basadas en sangre novedosospara distinguir entre la quiescencia y el rechazo agudo .CARGO , que es un punto de referencia de 3 fases , multicntricoestudio en el rea de trasplante cardaco , mostr quePBMC perfiles de expresin gnica podra ser utilizado para distinguirprecisin entre pacientes postrasplante enquiescencia frente rejection.49 aguda Esto se logrprimero mediante la identificacin de un conjunto de 11 genes que mejor distinguidosentre el rechazo agudo y la quietud ya continuacin, utilizando una cohorte independiente para validar la clasificacinrgimen de forma prospectiva y ciega. usoun sistema de puntuacin de 0 a 40 , donde las puntuaciones bajas representanbajo riesgo de rechazo del injerto , los investigadores establecen 20 comoun umbral de rechazo y se encontr que este criteriodio una concordancia del 84% con la lectura " a los patlogosde 3A/2R grado y una concordancia del 38% con la quiescenciao grado 0 biopsia . Sin embargo , usando un umbral de 30 enpacientes ms de 1 ao despus del trasplante , la validacin dela prueba arroj un valor predictivo negativo del 99,6 % y6.8 % de valor predictivo positivo para el rechazo agudo . esteprueba est disponible comercialmente como AlloMap ( XDx ; Brisbane ,Calif) y cuesta alrededor de $ 3000 por prueba. aunquees caro, un anlisis de costes basado en datos de laCohorte CARGO ha demostrado que este gen a base de sangreprueba de perfiles de expresin es ms barato que la biopsia y espropensos a ahorrar tanto como $ 12 millones en costos de atencin de la saludannually.50 Para que esto sea cierto, sin embargo , la necesidad debiopsia tendra que ser obviado y la expresin gnicaperfiles tendra que ser suficiente en los pacientes considerados'' Bajo riesgo '' de rechazo. Con ese fin, un estudio prospectivo,multicntrico , aleatorizado , pero no ciego, llamado ElInvasive Monitoring atenuacin mediante la expresin genticase ha iniciado . La principal hiptesis del estudioes que un rechazo de vigilancia sobre todo no invasivoestrategia de uso de las pruebas de perfil de expresin de genes no es inferiora la biopsia endomiocrdica en el diagnstico cardiacodisfuncin del aloinjerto en el rechazo y la hemodinmicacomprometer , junto con todas las causas de mortalidad. En caso de que estaestudio muestran resultados favorables , que representaran una claveejemplo en PBMC perfiles de expresin gnica puedeser utilizado prcticamente para guiar la toma de decisiones teraputicasen tiempo real .la genmica personalEn el corazn del enfoque genmico a personalizadomedicina ser informacin de genomas individuales ,que es una zona de rpido movimiento de desarrollo tecnolgicoque est generando una revolucin social y la informacinentre los consumidores. Mejoras sorprendentes de la secuenciacintechnology51 han reducido el costo y el tiempo de resecuenciacinproyectos a un nivel que invita a conjeturas acercael tan esperado '' 1.000 dlares genoma. '' 52-54 Los avances en latecnologa de polimorfismo de un solo nucletido ( SNP) queestn proporcionando perspicaz datos de asociacin de genes tambin sonpermitiendo un vistazo a la variacin en nuestros genomas personalesy a bajo costo . Iniciativas - a - consumidor directo para hacerla variacin en el genoma de uno disponible en la forma deSNPs en loci especficos para $ 400 - $ 2 500 han sidoanunciado por varias empresas . Estas iniciativas utilizanel 500K -1000 K SNP chip o tecnologas similares.Ellos reportan informacin a sus clientes sobre20-80 reas del genoma que se han identificado comoloci de susceptibilidad de riesgo de enfermedades , y algunos oferta adicionalinformacin tal como uno de ascendencia . Esto puede ser un '' disruptivatecnologa '' para la prestacin de atencin de salud con elprovisin de informacin sobre los riesgos de salud y de la enfermedad a los consumidoressin la intervencin del mdico y orientacin . lo no pasar mucho tiempo antes de que un paciente va a llevar un informe detodo un genoma a la oficina de un mdico y pedir orientacin.Qu va a los mdicos de hoy en da , que son tpicamentearmado con una escasez de formacin genmica , decirles?Algunos en la comunidad mdica han llamado personalgenoma explora prematuro y mal aconsejado , 55 y similaresse han planteado para ms tradicional y menospruebas comerciales integrales dirigidas a especficosgenes o de vacilacin conditions.56 especfica por partede profesionales de la salud a un lado, sin embargo , parece claroque por lo menos algunos consumidores , sean cuales sean sus motivaciones,elegir a prueba sus genomas , independientemente desi algunos resultados se (todava ) considera procesablepor sus mdicos. Esto crea la necesidad y laoportunidad para los profesionales de salud para mantenerse al tanto deLa cada vez ms fundamentos cientficos de la genmicamedicina, para situar en su contexto la dinmica y aninteracta poco conocidos del genoma con elmedio ambiente, y para comunicar con eficacia la complejidadriesgo gentico de total a sus pacientes.INTEGRACIN DE LOS ENSAYOS CLNICOS EN GENMICAPRCTICAA pesar del optimismo expresado en relacin con el impactoque la prueba genmica podra tener en la medicina , muchosobstculos deben ser superados para su integracin en la clnicaprctica. Que la incorporacin de la gentica ygenmica en directrices de gestin de pacientes tienefracas en gran medida que se produzcan hasta el momento probablemente se puede atribuira 3 realidades. En primer lugar , los investigadores , las empresas de diagnstico, ylas autoridades reguladoras an estn tratando de establecermetodologas con los que juzgar su eficacia.En segundo lugar, los mdicos en ejercicio y escritores de orientacin sonsigue trabajando para entender cmo esas nuevas pruebas encajan enmodelos actuales de atencin y evaluacin de riesgos , y, tercero ,pagadores estn comenzando a prever nuevas presiones paracubrir los costes adicionales. Un marco ha sidopropuesto para ayudar a evaluar las pruebas genticas , el establecimiento de 57( 1 ) la capacidad tcnica y operativanormas de la prueba ( s ) , ( 2 ) las capacidades de diagnsticoe impacto en la toma de decisiones clnicas , ( 3 ) cmo elprueba se integrar con los comportamientos mdico existentesy las normas , ( 4 ) la rentabilidad, y ( 5 ) la saludresultados.Se requiere un cambio de poltica para todo el sistemaadopcin. Aunque los hallazgos cientficos estn haciendo sucamino del genoma a la clnica, la plena aplicacinde la medicina genmica y personalizada en el cuidado de la saludrequerir cambios radicales en la regulacin y reembolsopolticas, as como las protecciones legislativas paraprivacidad.La poltica regulatoria . La FDA ha adoptado genmicay la medicina personalizada como una solucin importanteun modelo de la industria farmacutica insostenible paradesarrollo de frmacos. Varios proactivo e importantese han tomado medidas que abarcan la prctica emergentede la medicina personalizada ( vea la Tabla III58 -62) .La lista de pruebas de diagnstico en la etiqueta de los medicamentosaprobado por la FDA est creciendo como lo ha hecho el nmero deproductos farmacuticos con prospectos que recomiendanuna prueba gentica para la seleccin o la dosis de prescripcin .41 Ahora ms de 200 etiquetas de los productos , ya searecomendar pruebas genticas o punto a la influencia dela variacin gentica en la respuesta a los frmacos o la seguridad.Poltica de reembolso . Uno de los factores ms importantesinfluir en la integracin de la medicina personalizadaes el costo de las pruebas y tratamientos , ya sea pblicay los aseguradores privados estarn dispuestos a reembolsar a loscostos. Si los Centros para Servicios de Medicare y Medicaid(CMS) y las grandes aseguradoras comiencen a pagar para las pruebas genticas aorientar la prescripcin de medicamentos de compaa o para elprevencin o tratamiento de las enfermedades crnicas , a continuacin,la medicina personalizada se habr llegado a un punto de inflexin.La cobertura con desarrollo de las pruebas y el reembolsopara productos de medicina personalizada establecern elescenario para la recogida de grandes cantidades de mundo real datos y la investigacin comparativa de la eficacia que puedenproporcionar ulterior evidencia de sus beneficios y costosahorros. Sin embargo , las aseguradoras han declarado que tienenpocos incentivos para apoyar el reembolso de las pruebas genticasporque a menudo hay una rotacin de miembros de tan altotasa que no pueden cosechar los beneficios de costos a largo plazo deprevencin que pudieran derivarse de testing.63 gentica LaCMS rige para el estado de Medicare que '' las pruebas para la deteccinfines que se realizan en la ausencia de signos ,sntomas , quejas o antecedentes personales de enfermedado de accidente no estn cubiertos salvo autorizacin explcitapor ley '' 63 Esta poltica tendr que ser modificado para .hacer pleno uso de las herramientas de deteccin de prediccin que ofrecemedicina personalizada, que incluye una pruebas de tiempo (por ejemplocomo una prueba del CYP450 para el metabolismo de frmacos ) que proporcionandatos que se pueden usar para muchas aplicaciones farmacogenmicosrelevante durante la vida de la atencin de salud de un paciente.Varias iniciativas en los ltimos 5 aos, indican , sin embargo ,que las polticas de pago de tanto pblica como privadalas aseguradoras estn empezando a moverse hacia el apoyomedicina personalizada ( consulte la Tabla IV64 -67 ) .Las iniciativas legislativas . La medicina personalizada es una prioridadtema de atencin de salud para los Estados Unidos y otrosgobiernos. La promulgacin de una ley de la privacidad gentica ,una iniciativa de todo el departamento de HHS , y un proyecto de ley presentadoen el Congreso especficamente para el apoyo de personalizadomedicina todos atestiguan el inters y las acciones de polticadecisiones ( vase la Tabla V68 -71) .Habremos llegado Cuando '' '' es la Medicina Personalizada'' Medicina '' . La secuencia del genoma humano ya est disponibley es accesible para muchos. Es importantereconocer que el conocimiento del genoma ysu complejidad biolgica es en absoluto completa , ynuevo hallazgo y puntos de vista sobre el papel de la genmica y lala enfermedad se inform el diario . Protocolos genmicas estn siendoprobado en entornos de la prctica en unas pocas instituciones quedudarn a allanar el camino para que otros puedan abrazar su uso enatencin clnica estndar. Hay muchos retos tantodesde una perspectiva cientfica y poltica , que serenfrentado y resuelto con la certeza de que la cienciadetrs de la medicina genmica es el sonido y la prctica demedicamento que se informa es la evidencia basada . Como elocuentementedeclarado por la secretaria del HHS, Kathleen Sibelius :Si queremos lograr una atencin de mayor calidad para todosLos estadounidenses a un costo sostenible , debemos mirar haciaesos cambios que mejoran la productividad de loscuidado de la salud de la misma manera que vemos la calidadganancias que viajan a mano a mano con menores costosen otros sectores a lo largo de nuestra economa. La medicina personalizada busca utilizar los avances en laconocimiento sobre los factores genticos y biolgicosmecanismos de la enfermedad junto con nicoconsideraciones de la atencin al paciente de un individuohay que hacer una asistencia sanitaria ms segura y eficaz .Como resultado de estas contribuciones a la mejoraen la calidad de la atencin, la medicina personalizada representauna estrategia clave de la reforma de salud . lapotencial aplicacin de estos nuevos conocimientos , sobre todocuando sea compatible con el uso de informacin de saludtecnologa en el mbito de la atencin del paciente ,presenta la oportunidad de transformacincambiar . Hoy en da , es comn que un producto mdicopara ser plenamente eficaz slo alrededor del 60 por ciento deaquellos que lo utilizan . A medida que la comunidad mdica esahora el aprendizaje , esto refleja en parte la variacin biolgicaentre las personas que afectan a la respuesta clnicaa las intervenciones mdicas . En el pasado , seno han tenido las herramientas o el conocimiento para entenderesas diferencias . En el futuro, cuando los mdicos puedenverdaderamente prescribir el tratamiento adecuado, a la derechapersona , en el momento adecuado , vamos a tener un nuevo nivelde precisin y eficacia que proporcionar lade energa basada en el conocimiento de que es necesarioalcanzar nuestras metas ms altas en la asistencia sanitaria reforma -incluyendo la prevencin de enfermedades ms eficaz yla deteccin temprana de la enfermedad .