Download docx - aspirin pada lambung

Transcript

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 AspirinAsam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin adalah analgesik antipiretik dan anti-inflamasi golongan obat non selektif anti-inflamasi yang luas digunakan dan digolongkan dalam obat bebas. Selain sebagai prototip, obat ini merupakan standar dalam menilai efek obat sejenis.1

Gambar 2.1 Struktur Molekul Aspirin152.1.1 FarmakodinamikaSalisilat, khususnya asetosal merupakan obat yang banyak digunakan sebagai analgesik, antipiretik, dan anti-inflamasi. Aspirin dosis terapi bekerja cepat dan efektif sebagai antipiretik. Dosis toksik obat ini justru memperlihatkan efek piretik sehingga pada keracunan berat terjadi demam dan hiperhidrosis.1Untuk memperoleh efek anti-inflamasi yang baik kadar plasma perlu dipertahankan antara 250-300 g/mL. Kadar ini tercapai dengan dosis aspirin oral 4 gram per hari untuk orang dewasa. Pada penyakit demam rematik, aspirin masih belum dapat digantikan oleh obat anti-inflamasi non steroid (OAINS) yang lain dan masih dianggap sebagai standar dalam studi perbandingan penyakit artritis reumatoid.124

Efek aspirin terhadap pernafasan ialah mampu merangsang pernapasan baik secara langsung maupun tidak langsung. Pada dosis terapi salisilat mempertinggi konsumsi oksigen dan produksi CO2. Peninggian PCO2 akan

merangsang pernapasan sehingga pengeluaran CO2 melalui alveoli bertambah dan PCO2 dalam plasma turun. Meningkatnya ventilasi ini pada awalnya ditandai dengan pernapasan yang lebih dalam sedangkan frekuensi hanya sedikit bertambah, misalnya pada latihan fisik atau menghisap banyak CO2. Lebih lanjut salisilat yang mencapai medula, merangsang langsung pusat pernapasan sehingga terjadi hiperventilasi dengan pernapasan yang dalam dan cepat.1Peningkatan konsumsi oksigen dan produksi CO2 terutama di otot rangka diakibatkan karena perangsangan fosforilasi oksidatif. Karbon dioksida yang dihasilkan selanjutnya mengakibatkan perangsangan pernapasan sehingga karbon dioksida dalam darah tidak meningkat. Ekskresi bikarbonat melalui ginjal meningkat disertai Na+ dan K+, sehingga bikarbonat dalam plasma menurun dan pH darah kembali normal. Keadaan ini disebut alkalosis respiratorik yang terkompensasi, dan sering dijumpai pada orang dewasa yang mendapat terapi salisilat secara intensif.1Pada orang sehat, aspirin menyebabkan perpanjangan masa perdarahan. Hal ini bukan karena hipoprotrombinemia, tetapi karena asetilasi siklooksigenase trombosit sehingga pembentukan TXA2 terhambat. Dosis tunggal 650 mg aspirin dapat memperpanjang masa perdarahan kira-kira 2 kali lipat. Aspirin tidak boleh digunakan pada pasien dengan kerusakan hati berat, hipoprotombinemia, defisiensi vitamin K, dan hemofilia, sebab dapat menimbulkan perdarahan.1Pada saluran cerna, aspirin mampu mengiritasi mukosa saluran cerna. Perdarahan yang berat dapat terjadi pada dosis besar dan pemberian kronik.12.1.2 FarmakokinetikaPada pemberian oral, sebagian salisilat diabsorbsi dengan cepat dalam bentuk utuh di lambung, tetapi sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar tertinggi dicapai kira-kira 2 jam setelah pemberian. Kecepatan absorbsinya tergantung dari kecepatan disintegrasi dan disolusi tablet, pH permukaan mukosa dan waktu pengosongan lambung. Absorbsi pemberian secara rektal, lebih lambat dan tidak sempurna sehingga cara ini tidak dianjurkan. Asam salisilat diabsorbsi cepat dari kulit sehat, terutama bila digunakan sebagai obat gosok atau salep. Keracunan dapat terjadi dengan olesan pada kulit yang luas.1Setelah diabsorbsi, salisilat segera menyebar ke seluruh jaringan tubuh dan cairan transeluler sehingga ditemukan di cairan sinovial, cairan spinal, cairan peritoneal, liur, dan air susu. Obat ini mudah menembus sawar darah otak dan sawar urin. Kira-kira 80% - 90% salisilat plasma terikat pada albumin. 2.1.3 Mekanisme Kerja ObatGolongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu. Enzim siklooksigenase terdapat dalam 2 isoform disebut COX-1 dan COX-2. Kedua isoform tersebut dikode oleh gen yang berbeda. Secara garis besar COX-1 esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal di berbagai jaringan khususnya ginjal, saluran cerna, dan trombosit. Di mukosa lambung, aktivasi COX-1 menghasilkan prostasiklin yang bersifat sitoprotektif. Siklooksigenase-2 semula diduga diinduksi berbagai stimulus proses inflamasi antara lain: sitokin, endotoksin, dan faktor pertumbuhan. COX-2 juga mempunyai fungsi fisiologis di: ginjal, jaringan vaskular, dan pada proses perbaikan jaringan. Tromboksan A2, disintesis oleh trombosit reaksiya dikatalis COX-1. Senyawa ini menyebabkan agregasi trombosit, vasokonstriksi, dan proliferasi otot polos. Sebaliknya prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh COX-2 di endotel makrovaskular melawan efek tersebut dan menyebabkan penghambatan agregasi trombosit, vasodilatasi, dan efek antiproliferatif.12.1.4 Efek Toksik AspirinKarena digunakan demikian luas dan mudah didapat, salisilat sering menjadi penyebab intoksikasi. Dosis fatal obat ini (10-30 gram) dapat menyebabkan kematian pada orang dewasa. Tetapi dalam satu kasus 130 g aspirin tidak menyebabkan akibat yang fatal. Intoksikasi salisilat yang ringan disebut salisilisme dengan sindroma yang meliputi gejala-gejala sakit kepala, pusing, telinga berdengung, kesulitan pendengaran, penglihatan buram, kebingungan mental, kelesuan, mengantuk, berkeringat, haus, hiperventilasi, mual, muntah, dan kadang-kadang diare.2Tanda-tanda intoksikasi salisilat yang menonjol berupa gangguan keseimbangan asam-basa dan komposisi elektrolit plasma. Gangguan metabolik yang paling parah adalah asidosis, terjadi pada anak kecil dan bayi yang mengalami intoksikasi.2 Fenomena hemoragia kadang-kadang terlihat selama keracunan salisilat. Purpura trombositopenik merupakan komplikasi yang jarang terjadi. Ensefalopati toksik yang parah dapat merupakan tanda keracunan salisilat yang menonjol, dan mungkin sulit untuk membedakannya dengan ensefalopati reumatik. Jika keracunan berkembang, stimulasi pusat digantikan dengan keadaan depresi, stupor, dan koma. Kemudian terjadi kolaps kardiovaskular dan insufisiensi pernapasan, serta kadang-kadang terjadi kejang asfiksia terminal dan edema paru. Kematian biasanya terjadi akibat kegagalan pernapasan setelah periode tidak sadar.3Toksisitas pada orang dewasa mungkin tidak mudah terdiagnosa, karena pasien tersebut biasanya terintoksikasi dari regimen terapeutiknya; tidak ada riwayat overdosis akut. Tanda-tanda toksisitas yang menonjol pada kelompok ini adalah edema pulmonal nonkardiogenik, ketidaknormalan neurologis nonfokal, dan temuan laboratorium yang mencakup ketidaknormalan asam-basa, ketosis yang tidak jelas, dan waktu protrombin yang lebih lama.32.1.5 Epidemiologi Penggunaan AspirinAspirin ditemukan pertama kali oleh Felix Hoffman dan merupakan sintesis pertama dari obat antiinflamasi non steroid. Aspirin digunakan sebagai terapi nyeri menstrual, demam, penyakit reumatik, sakit kepala, dan berkembang bahwa aspirin dapat dipakai sebagai pencegahan primer dan sekunder untuk penyakit jantung koroner, stroke, dan transient ischemic attack (TIA).12,13,14 Survey yang dilakukan oleh epidemiology center of Boston University, bahwa aspirin menduduki posisi kedua penggunaan obat tanpa resep terbanyak yang dilakukan di Amerika Serikat yaitu sebesar 17 % dan termasuk dalam penggunaan obat tersering yang digunakan oleh usia lanjut.15 2.2 Lambung2.2.1 Anatomi LambungLambung adalah bagian yang mengembang pada saluran pencernaan diantara esophagus dan intestinum tenue. Lambung adalah organ khusus untuk pengumpulan makanan yang teringesti, yang secara kimiawi dan mekanis mempersiapkan makanan tersebut untuk digesti dan pasase ke dalam duodenum. Pada sebagian besar orang, bentuk lambung menyerupai huruf J, tetapi bentuk dan posisi lambung dapat berbeda secara nyata pada orang dengan bentuk tubuh berbeda dan bahkan pada orang yang sama sebagai akibat gerakan diafragmatik selama respirasi, isi lambung, dan posisi orang tersebut (yaitu, apakah berbaring atau berdiri).16 Lambung dapat dibedakan menjadi empat daerah lambung. Zona sempit selebar 2-3 cm sekitar lubang esophagus disebut kardia. Daerah mirip kubah yang menonjol ke kiri di atas muara esophagus adalah fundus. Daerah pusat yang luas adalah korpus dan dan bagian distal yang menyempit berakhir pada orifisium gastroduodenal adalah pilorus. Terdapat perbedaan nyata dalam kelenjar mukosa kardia, korpus, dan pilorus, sedangkan dari fundus dan korpus adalah hampir sama.17 Lambung juga memiliki dua kurvatura, yaitu kurvatura minor dan major. Kurvatura minor membentuk batas konkaf lebih pendek pada lambung. Kurvatura major membentuk batas konveks lebih panjang pada lambung.16Lambung memiliki banyak suplai arterial yang berasal dari truncus coeliacus dan percabangannya. Sebagian darah disuplai oleh anastomosis yang terbentuk sepanjang kurvatura minor oleh arteria gastrica dextra dan sinistra, dan sepanjang kurvatura major oleh arteria gastro-omentalis dextra dan sinistra. Fundus dan tubuh atas menerima darah dari arteria gastrica brevis dan posterior.16

Gambar 2.2 Anatomi Lambung. Bagian abdominal, oesofagus, dan lambung.16Vena gastric sejajar dengan arteri pada posisi dan perjalanannya. Vena gastrica dextra dan sinistra bermuara ke dalam vena porta; vena gastrica brevis dan vena gastro-omentalis sinistra bermuara ke dalam vena lienalis, yang menyatukan vena mesenterica superior (SMV) untuk membentuk vena porta. Vena gastro-omentalis dextra bermuara ke dalam SMV. Vena prepylorik naik pada pilorus ke vena gastrica dextra. Karena vena tersebut jelas pada orang yang hidup, ahli bedah menggunakannya untuk mengidentifikasi pilorus.162.2.2 Histologi LambungLambung dibagi dalam 3 bagian histologik yakni kardia, fundus dan korpus, dan pilorus. Fundus dan korpus adalah bagian lambung yang terluas. Dinding lambung terdiri atas empat lapisan yaitu mukosa, submukosa, muskularis eksterna, dan serosa.18Mukosa terdiri atas epitel permukaan, lamina propria, dan muskularis mukosa. Permukaan lambung dilapisi oleh epitel selapis silindris yang meluas ke dalam dan melapisi foveola gastrika, yaitu invaginasi tubular epitel permukaan. Di fundus, foveola gastrika terletak tidak dalam dan masuk ke dalam mukosa kira-kira seperempat ketebalannya. Di bawah epitel terdapat jaringan ikat longgar lamina propria yang mengisi celah-celah diantara kelenjar gastrika. Batas luar mukosa dibentuk oleh selapis tipis otot polos muskularis mukosa yang terdiri atas lapisan sirkular dalam dan longitudinal luar. Berkas tipis otot polos muskularis mukosa meluas ke dalam lamina propria di antara kelenjar gastrika ke arah epitel permukaan.18Kelenjar gastrika berhimpitan di dalam lamina propria dan menempati keseluruhan mukosa. Kelenjar gastrika bermuara ke dalam dasar foveola gastrika. Epitel permukaan mukosa lambung mengandung jenis sel yang sama, dari daerah kardia sampai pylorus. Namun, terdapat perbedaan regional pada jenis sel yang menyususn kelenjar gastrika. Dua jenis sel dapat diidentifikasi di kelenjar gastrika. Sel parietal asidofilik terletak di bagian atas kelenjar, sedangkan sel zimogenik (chief cell) basofilik menempati bagian bawah. Daerah dibawah kelenjar pada lamina propria mengandung jaringan limfoid atau nodulus limfoid kecil.18Mukosa lambung yang kosong memperlihatkan banyak lipatan temporer yaitu rugae. Rugae terbentuk akibat kontraksi lapisan otot polos, muskularis mukosa. Saat lambung terisi, rugae menghilang dan mukosa tampak licin.18Submukosa terletak di bawah muskularis mukosa. Pada lambung kosong, submukosa dapat meluas ke dalam rugae. Submukosa mengandung jaringan ikat padat teratur dan lebih banyak serat kolagen daripada lamina propria. Selain itu, submukosa mengandung banyak pembuluh limfe, kapiler, arteriol, dan venula. Di bagian yang lebih dalam pada submukosa terlihat kelompok ganglion parasimpatis pleksus saraf submukosa (Meissner) yang terisolasi.18Muskularis eksterna terdiri dari tiga lapisan otot polos, masing-masing terorientasi dalam bidang berbeda: lapisan oblik di sebelah dalam, sirkular di tengah, dan longitudinal di sebelah luar. Lapisan oblik tidak utuh dan tidak selalu tampak pada irisan dinding lambung. Diantara lapisan otot polos sirkular dan longitudinal terdapat pleksus saraf mienterikus (Auerbach) ganglion parasimpatis dan serat saraf.18Serosa terdiri dari lapisan tipis jaringan ikat yang menutupi muskularis eksterna dan dilapisi oleh mesotel selapis gepeng peritoneum visceral. Serosa dapat mengandung banyak sel adipose.18Di mukosa bagian pilorus lambung, foveola gastrika lebih dalam daripada yang terdapat di daerah korpus atau fundus. Foveola gastrika meluas ke dalam mukosa kira-kira separuh atau lebih ketebalannya. Permukaan lambung dilapisi oleh epitel mukosa selapis silindris yang juga meluas ke dalam dan melapisi foveola gastrika.18Kelenjar pilorus bermuara ke dalam dasar foveola gastrika. Kelenjar pilorus adalah kelenjar tubulus bercabang atau bergelung yang mengandung sekresi mukus. Serupa dengan bagian kardia lambung, hanya satu jenis sel terdapat di epitel kelenjar ini. Sel kolumnar tinggi kurang terwarnai karena kandungan musigennya. Seperti terlihat di sel mukosa lainnya, inti lonjong atau gepeng terletak di basal. Sel enteroendokrin juga terdapat di daerah ini dan dapat ditunjukkan dengan pulasan khusus.18

c.b.a.Gambar 2.3 (a) Bagian fundus lambung. (b) Bagian pilorus lambung. (c) Bagian Kardia lambung.19

Struktur yang lain di daerah pilorus lambung serupa dengan yang terdapat di bagian lain. Lamina propria mengandung jaringan limfoid difus dan kadangkala nodulus limfoid. Di bawah nodulus limfoid terdapat otot polos muskularis mukosa. Serat otot polos dari lapisan sirkular berjalan ke atas diantara kelenjar pilorus ke dalam lamina propria dan bagian atas mukosa. Di bawah muskularis mukosa adalah jaringan ikat padat tidak teratur submukosa, yang mengandung pembuluh darah arteriol dan venula dalam berbagai ukuran.182.2.3 Fisiologi LambungMukosa lambung memiliki suatu kemampuan yang luar biasa untuk mensekresi asam. Sel parietal, berselang-seling sepanjang perjalanan kelenjar korpus dan fundus lambung, mensekresi asam hidrogen klorida oleh suatu proses yang melibatkan fosforilasi oksidatif. Sel parietal mensekresi ion hidrogen dalam konsentrasi kira-kira 3 juta kali yang ditemukan didalam darah. Konsentrasi HCl yang disekresi secara langsung oleh sel parietal adalah kira-kira 160 mM. Tiap ion hidrogen (H+) yang disekresi disertai oleh ion klorida (Cl-). Dengan tiap peningkatan dalam sekresi ion hidrogen, terdapat pengurangan yang timbal balik dalam sekresi ion natrium. Untuk setiap ion hidrogen yang disekresikan ke dalam lumen lambung, satu ion bikarbonat (HCO3-) dilepaskan ke dalam sirkulasi vena lambung, yang menerangkan gelombang alkalin, suatu pencerminan langsung dari besarnya sekresi H+ lambung. Bikarbonat dilepaskan dari asam karbonik yang dibentuk dari karbondioksida oleh karbonik anhidrase sel parietal. Tindakan terkahir pada sekresi ion hidrogen diselesaikan oleh mekanisme pompa proton yang melibatkan hydrogen-potassium adenosine triphosphatase (H+, K+-ATPase). Enzim tersebut menukar hidrogen dengan kalium melintasi membran mikrovilus.20Faktor kimiawi, saraf (neural), dan hormonal yang multipel berpartisipasi dalam pengaturan sekresi asam lambung. Sekresi asam dirangsang oleh gastrin dan oleh serabut vagal paskaganglion melalui reseptor kolinergik muskarinik pada sel parietal. Gastrin, stimulan sekresi asam lambung yang dikenal paling kuat, dikandung dalam dan dilepaskan ke dalam sirkulasi dari granula sekretorius sitoplasmik sel gastrin (sel G) yang tersebar satu-satu atau dalam kelompok kecil diantara sel pelapis epitelial bagian tengah dan lebih dalam dari kelenjar pilorik antral. Efek gastrin dan perangsangan vagal pada sekresi asam lambung saling berhubungan dengan erat. Perangsangan vagal meningkatkan sekresi asam lambung melalui perangsangan kolinergik sekresi sel parietal, dengan dirangsangnya pelepasan gastrin ke dalam sirkulasi, dan dengan menurunkan ambang sel parietal untuk berespon terhadap konsentrasi gastrin yang beredar. Cabang atau serabut tertentu juga mencegah pelepasan gastrin.20Mukosa lambung mengandung histamin dalam jumlah besar. Histamin terkandung dalam granula sitoplasmik sel mast, yang letaknya bukan epithelial (interstisial) dan sel menyerupai enterokromafin (LEK), sel endokrin epithelial yang tersebar satu demi satu dalam kelenjar oksintik, sering pada kontak langsung (direct contact) dengan sel parietal. Kebanyakan data menyokong kesimpulan bahwa histamin memainkan suatu peran penting dalam perangsangan sekresi asam lambung, histamin bekerja bersama dengan aktivitas gastrin, kolinergik gastrin, dan kolinergik atas sel parietal, tetapi bahwa masih terdapat ketidaktentuan mengenai apakah histamin adalah molekul efektor umum terakhir dalam perangsangan sekresi sel parietal. Membrana basolateral sel parietal mengandung reseptor untuk histamin, gastrin, dan asetilkolin, yang merangsang sekresi asam, dan untuk prostaglandin dan somatostatin yang menghambat sekresi asam. Reseptor somatostatin, gastrin, dan histamin sel parietal adalah anggota dari the seven-membranae spanning class of G protein-coupled receptors. Gastrin merangsang sekresi asam lambung dengan perangsangan sel parietal langsung dan perangsangan pelepasan histamin oleh LEK. Histamin merangsang sekresi asam lambung dengan meningkatkan adenosin monofosfat siklik (AMP) sel parietal, dengan demikian mengaktifkan protein kinase yang bergantung pada AMP siklik. Gastrin dan asetilkolin, yang tidak merangsang produksi AMP siklik, merangsang sekresi asam dengan meningkatkan kalsium sitosolik sel parietal.20Pengaturan sekresi pepsinogen oleh sel peptik di dalam kelenjar oksintik terjadi sebagai respons terhadap dua jenis sinyal: (1) perangsangan sel-sel peptik oleh asetilkolin yang dilepaskan oleh nervus vagus atau oleh pleksus saraf enterik gastrik dan (2) perangsangan sekresi sel peptik sebagai respon terhadap adanya asam di lambung. asam kemungkinan tidak merangsang sel peptik secara langsung tetapi justru menimbulkan refleks saraf enterik tambahan yang mendukung saraf asli pemberi sinyal ke sel-sel peptik. Karena itu, kecepatan sekresi pepsinogen, prekursor enzim pepsin yang menyebabkan pencernaan protein, dipengaruhi kuat oleh jumlah asam di dalam lambung.21Rangsang fisiologik utama untuk sekresi asam lambung ialah menyantap makanan. Secara tradisional, pengaturan sekresi asam lambung telah diklasifikasikan dalam tiga tahap yakni, sefalik, gastrik, dan intestinal. Tahap sefalik yang mencakup respon sekresi asam lambung pada pandangan, bau, rasa, dan menantikan makanan. Tahap lambung disebabkan oleh makanan dalam lambung. Tahap usus disebabkan karena masuk atau terdapatnya makanan di dalam lumen usus halus.20Hambatan sekresi asam lambung dapat dihasilkan oleh beberapa mekanisme. Somatostatin tampaknya memainkan peranan penting dalam hambatan mekanisme umpan balik yang disebabkan oleh asam dari pelepasan gastrin. Somatostatin menghambat pelepasan gastrin melalui efek lokalnya (parakrin) pada sel gastrin. Sel endokrin mukosa antrum yang mengandung somatostatin (sel D) mempunyai proses sitoplasmik yang meluas ke sel gastrin yang berdekatan. Somatostatin mengurangi sekresi asam lambung melalui penghambatan pelepasan gastrin dan melalui penghambatan secara langsung sekresi sel parietal.20 Adapula prostaglandin yang berperan dalam fisiologi lambung yakni sebagai sitoprotektif yang mengontrol sekresi asam lambung, aliran darah mukosa, produksi mukus, dan menjaga integritas mukosa. Prostaglandin sitoprotektif ini ditemukan pada sel epitel kolon dan intestinal, sel imun pada lamina propria, dan sel mesenkim subepitelial.222.3 Ulkus LambungUlkus lambung adalah kerusakan lokal permukaan jaringan yang meluas melalui mukosa muskularis hingga submukosa yang ditimbulkan oleh terkupasnya jaringan nekrotik radang pada lambung yang terpajan getah asam-peptik sehingga sel mengalami kematian dan tidak mampu memproduksi getah lambung sebagaimana mestinya. Ulkus lambung paling sering didiagnosis pada laki-laki dewasa usia pertengahan sampai lanjut, tetapi lesi ini mungkin sudah muncul pada usia muda. Khususnya diantara para pemakai kronis obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS), alkoholik, dan perokok.232.3.1 Etiologi dan Patogenesis Ulkus LambungFaktor Asam Lambung; Pengaturan Sekresi Asam Lambung Pada Sel Parietal (Schwarst 1910)Sel parietal/oxyntic mengeluarkan asam lambung HCl, sel peptik/zimogen mengeluarkan pepsinogen yang oleh HCl diubah menjadi pepsin, dimana HCl dan pepsin adalah faktor agresif terutama pepsin dengan pH


Recommended