Universidade Federal do Rio de Janeiro
Faculdade de Farmácia
Departamento de MedicamentosBiofármacia
Sistemas de Classificação de Sistemas de Classificação de Fármacos
Professora: Viviane Lione
TÓPICOS
� Introdução
� Importância da Via Oral de administração de
fármacos.
� Sistemas de Classificações Biofarmacêuticas.
� Princípios e Fundamentos das Classificações
� Classes Biofarmacêuticas
� Aplicabilidades dos Sistemas de Classificação
Biofarmacêuticas
� Desenvolvimento de novos fármacos
� Bioisenções
INTRODUÇÃO
� Principais Vias de Administração de medicamentos
Sistemas de Classificação de Fármacos
Via Oral
� É a rota preferencialpara o
Figuras: www.google.com; acesso em 14/06/11
� É a rota preferencialpara oestudo de administração defármacos:
• Conveniência, baixo custo,por ser fácil e não invasiva, oque leva a maior adesão dopaciente.
INTRODUÇÃO
� Entretanto...
� Embora a via oral seja a mais difundida,ela não está isenta de limitações para aabsorção...
Sistemas de Classificação de Fármacos
BIODISPONIBILIDADE
INTRODUÇÃO
Quando um medicamento é administrado, uma série de eventos inicia-se no organismo
Sistemas de Classificação de Fármacos
Assim...
série de eventos inicia-se no organismo conhecidos como processos ADME (Absorção,
Distribuição, Metabolismo e Excreção).
� Absorção oral de medicamentos� Limitada pelas etapas:
� Dissolução, Solubilidade e Permeabilidade
Sistemas de Classificação de Fármacos
INTRODUÇÃO
Formas farmacêuticas orais
� Devem ter adequada Solubilidade aquosae Permeabilidade intestinal, para atingirem sua
concentração terapêutica na circulação sistêmica.
Sistemas de Classificação de Fármacos
INTRODUÇÃO
ENTÃO...
Partindo-se da premissa de que os parâmetros desolubilidade e permeabilidade são característicasespecíficas do fármaco...
� Amidon e Colaboradores em1995 propuseram:
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Agrupa os fármacos em4 grupos combase emsuas características de solubilidade,permeabilidade e dissolução a partir da formafarmacêutica.
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995;Martinez, Amidon, 2002
� Permite a elucidação dos processos cinéticos edinâmicos que o fármaco atravessa no tratogastrointestinal (TGI).
� Permite prever commaior grau de assertividade quevariáveis comoformulação, presença de alimento eesquema de dosagenspoderão influenciar a absorçãooral dos fármacos.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
� Princípios e Fundamentos
Sistemas de Classificação de Fármacos
Fundamenta-se no princípio de que o controle da extensão e da velocidade de absorção de um fármaco,
administrado por via oral, depende basicamente...
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
administrado por via oral, depende basicamente...
� Solubilidade do Fármaco;� Permeabilidade através das membranas biológicas.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
CLASSE SOLUBILIDADE PERMEABILIDADE
1 Alta Alta
� Amidon e Colaboradores (1995):
2 Baixa Alta
3 Alta Baixa
4 Baixa Baixa
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Classes Biofarmacêuticas: Classe 1 - Alta solubilidade e Altapermeabilidade
� Fármacos que são bemabsorvidos (extensão deabsorção≥ 90%);
� Etapa limitante da absorção: dissolução ou� Etapa limitante da absorção: dissolução ouesvaziamento gástrico para fármacos de liberaçãoimediata que apresentamdissolução muito rápida.
Metoprolol
Reddyet al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Classes Biofarmacêuticas: Classe 2 - Baixa solubilidade e Altapermeabilidade
� Absorção mais lenta dos que os fármacos de classe 1;� Absorção variável devido aos fatores fisiológicos TGI e fatores
farmacotécnicos;� Etapalimitantedaabsorção: solubilização
Reddyet al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.
� Etapalimitantedaabsorção: solubilização� Perfil de dissolução determinará a concentração do fármaco
ao longo do intestino. Consequentemente, o perfil dedissolução de fármacos classe II precisa ser mais definido ereprodutível.
Cetoprofeno
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
DESTA MANEIRA...
Fármacos Classe II estão sujeitos a estratégias de formulação para melhorar a velocidade de dissolução e,
consequentemente, a biodisponibilidade oral.
Reddyet al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.
consequentemente, a biodisponibilidade oral.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Classes Biofarmacêuticas: Classe 3 - Alta solubilidade e Baixapermeabilidade
� Etapa limitante da absorção é a permeabilidade;� Velocidade e a extensão da absorção é variável;
� Dissoluçãorápida (85% em 15min; ex. fármacosde
Reddyet al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.
� Dissoluçãorápida (85% em 15min; ex. fármacosdeliberação imediata): as variações na absorção estarãorelacionadas aos fatores fisiológicos do TGI e apermeabilidade através das membranas e não fatoresrelacionados a formulação.
Atenolol
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Classes Biofarmacêuticas: Classe 4 – Baixa solubilidade eBaixa permeabilidade
� São fármacos que apresentamproblemas significativospara administração oral.
Reddyet al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.
Furosemida
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Classes Biofarmacêuticas: Classe 4 – Baixa solubilidade eBaixa permeabilidade
� Como estratégias para aumento da absorção de fármacosClasse IVtêm-se utilizado pró-farmacos de substâncias ouobtenção de vias alternativas de administração.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
Em conclusão...
SCB quando combinado com os dados de dissoluçãodo medicamento, mostra que três fatores alteram aextensão e a velocidade de absorção de formasextensão e a velocidade de absorção de formasfarmacêuticas sólidas de liberação imediata:dissolução, solubilidade e permeabilidade.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
Atualmente, o SCB tornou-se uma ferramenta importante empregada em
Consequentemente...
ferramenta importante empregada em diferentes segmentos da área farmacêutica
que envolve o setor de medicamentos.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
1. Desenvolvimento farmacotécnico de novas formulações:
Classe 1 dissolução Tecnologias de liberação controlada: microesferas
biodisponibilidade adequada
SCB Ajustes tecnológicos
Fármacos
Classe 2 solubilidade Surfactantes, emulsões
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
1. Desenvolvimento farmacotécnico de novas formulações:
Classe 3 permeabilidadeSistemas de retenção gástrica, alterações
estruturais
biodisponibilidade adequada
SCB Ajustes tecnológicos
Fármacos
Classe 4 solubilidade, permeabilidade
Outras vias de administração
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
2. Desenvolvimento químico-farmacêutico de novasmoléculas bioativas:
Bonamici, 2009.
Estágios da pesquisa de novas moléculas
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
2. Desenvolvimento químico-farmacêutico de novasmoléculas bioativas:
Bonamici, 2009.
Principais falhas em desenvolvimento de fármacos (%)
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
2. Desenvolvimento químico-farmacêutico de novasmoléculas bioativas:
Descoberta de novos fármacos
Absorção e propriedades
farmacocinéticas
Dependem: Solubilidade & Permeabilidadefármacos farmacocinéticas Permeabilidade
Síntese combinatória
Síntese em paralelo
Candidatos à FármacosClasse 1, 2
Seleção robotizada
Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
2. Desenvolvimento químico-farmacêutico de novasmoléculas bioativas:
Planejamento de novos candidatos
à fármacos
Adordagemin silico Ensaios in vitro
Abordagem
Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.
Solubilidade+
Lipofilicidade
Validação das predições
Fármacos Classe 1, 2
Promover otimização
biofarmacêutica
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
2. Desenvolvimento químico-farmacêutico de novasmoléculas bioativas:
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
Bonamici, 2009.
Seleção de compostos com perfil farmacocinético que justifique posterior investimento
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
Bioisenção: Não exigência de estudo de biodisponibilidade relativa
ou bioequivalênciain vivo para o registro de ummedicamento
pela autoridade sanitária, quando umensaioin vitro , adequado,
pode substituir o estudoin vivo.
Originou o conceito
Bioequivalência in vitroEm alguns casos, é possível comprovar a bioequivalência
através da realização de ensaios in vitro. Araújo et al., Rer. Panam. Salud. Publica 28 (6), 2010.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
Aplicações das Bioisenções:
- Medicamentos genéricos (Bioequivalência);- Medicamentos similares (Biodisponibilidade relativa, - Medicamentos similares (Biodisponibilidade relativa, adequação a partir de 2003).
http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
Isso porque...
Bonamici, 2009.
É capaz de prever absorção in vivo, identificando se a biodisponibilidade de determinado produto farmacêutico é
sensível:
• Alterações do processo produtivo;
• Constituintes da formulação;
• Concentração do fármaco.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
Para isso...
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
Identifica os parâmetros que controlam a absorção (solubilidade e permeabilidade) como um grupo de números
admensionais, que compreende:
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� Números Admensionais� An: Número de Absorção;� Dn: Número de Dissolução� Do: Númerodedose.
Lobenbeg & Amidon, 2000.
� Do: Númerodedose.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
Os números admensionais são combinações de parâmetros físico-químicos e fisiológicos e representam a
visão mais simplificada e fundamental da absorção intestinal
Lobenbeg & Amidon, 2000.
intestinal
Indicam a influência dos parâmetros de solubilidade e permeabilidade gastrintestinal na absorção de fármacos
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
Então...
Os números admensionais estabelecem a correlação entre a dissolução e a absorção
Lobenbeg & Amidon, 2000.
entre a dissolução e a absorção
O SCB estabelece os padrões de dissolução que podem ser usados para solicitar a isenção dos
estudos de bioequivalência in vivo, dando ênfase à avaliação in vitro para os produtos.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
“Se dois produtos têm o mesmo perfil dedissolução in vivo nas condições do TGI, entãoapresentariam o mesmo perfil de concentração na
Assim... Fundamento da Bioisenção
apresentariam o mesmo perfil de concentração nasuperfície da membrana intestinal ao passar dotempo, o que conduziria às mesmasvelocidades e extensão de absorção.”
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
Estabeleceu-se três níveis de correlação para cada uma das 4 classes biofarmacêuticas
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� Correlação in vitro in vivo (CIVIV)
Modelo matemático preditivo que correlacionauma característica in vitro (dissolução) a umavariável resposta in vivo (fração absorvida).variável resposta in vivo (fração absorvida).
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� CIVIV: Nível ARepresenta uma relação ponto a ponto entre a dissolução in
vitro e a fração absorvida in vivo.
• Modelos devem predizer os níveis plasmáticos a partir de•dados in vitro, independente do método utilizado;
• É a correlação que mais fornece informações: a Únicacapaz de prever o comportamento de um fármaco in vivo apartir de dados de dissolução in vitro.
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
Assim...
Sistema de Classificação Biofarmacêutica - SCB
� Subsídio regulatório, que temauxiliado nasubstituição de estudos in vivo, tais como
Sistemas de Classificação de Fármacos
substituição de estudos in vivo, tais comobiodisponibilidade relativa/bioequivalência, porensaios invitro, já que permitemconclusões indiretassobre a solubilidade e permeabilidade dos fármacos;
Fornece indicações sobre a eficácia e a segurança do medicamento
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� CIVIV: Nível BNeste tipo de correlação, similar ao de nível A,utilizam-se todos os dados, porém semconsiderar uma correlação ponto a ponto.considerar uma correlação ponto a ponto.
• Baseia-se no tempo médio de dissolução (TMD) in
vitro comparado ao tempo médio de residência(TMR) ou ao TMD in vivo.
• Não é a única, uma vez que diferentes curvas invivo podem produzir diferentes TMR.
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� CIVIV: Nível CAvalia um único ponto entre um parâmetro de
dissolução e um parâmetro farmacocinético.
• Esta correlação não reflete de forma completa• Esta correlação não reflete de forma completacurva plasmática.
• Correlações de Nível B e C são importantes nocampo de desenvolvimento de novas formulações.
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
Sistema de Classificação Biofarmacêutica - SCB
• Definição de uma base teórica para acorrelação da dissolução in vitro com abiodisponibilidade;
Sistemas de Classificação de Fármacos
APLICABILIDADES DO SCB
biodisponibilidade;• Define padrões para biodisponibilidade e
bioequivalência.
A aplicação mais proeminente do SCB é a de fornecercritérios para a bioisenção de produtos genéricos.
SCB trouxe uma mudança de paradigma regulatóriodesde sua introdução (1995),FDA-Agosto/2000:
Sistemas de Classificação de Fármacos
APLICABILIDADES DO SCB
• Guia de isenção de Estudos de Bioequivalência eBiodisponibilidadepara FormasFarmacêuticasSólidas
http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011
Biodisponibilidadepara FormasFarmacêuticasSólidasde Liberação Imediata (FFSLI).
• Guia criou padrões para ensaios de dissolução eenfatizou a possibilidade de ensaiosin vitro substituíremensaiosin vivo.
• Posteriormente: EMEAe OMS lançaramguias deregulamentando pedidos de bioisenção.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� No Brasila ANVISA (Agencia Nacional de Vigilância Sanitária) cita a
SCB na Resolução específica 901/2003 (RE 901), que contém
em seuanexoo guia paraensaiosde dissoluçãoparaformasem seuanexoo guia paraensaiosde dissoluçãoparaformas
farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI).
Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
Porém, após revogação RE 901, estudos visando à bioisenção de novos candidatos a medicamentos genéricos em nosso país,
estavam sendo realizados segundo a RE 897, que não utiliza os conceitos do SCB.
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:� No Brasil
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� No Brasil
APLICABILIDADES DO SCB
Sistemas de Classificação de Fármacos
3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:
� No Brasil
Medicamento, alteração
farmacotécnica
Ensaios de bioequivalência
ao medicamento
Aprovação
APLICABILIDADES DO SCBSistemas de Classificação de Fármacos
Em conclusão...
farmacotécnica medicamento referência
ClínicaAnalítica
Estatística
Voluntários sadiosCusto elevado
Tempo longo de análise e aprovação
Medicamento, alteração
farmacotécnica
Ensaios de dissolução,
solubilidade, permeabilidade
in vitro
Aprovação
APLICABILIDADES DO SCBSistemas de Classificação de Fármacos
Segundo especificações
do SCB
Voluntários sadiosCusto elevado
Tempo longo de análise e aprovação
Redução de ensaios,
tempo, uso de seres humanos.
Mas...
Apesar do SCB ter efeito marcante na área regulatória, permitindo a bioisenção para
fármacos de Classe I, pouco uso preditivo foi realizado para as demais classes de fármacos.
Sistemas de Classificação de Fármacos
realizado para as demais classes de fármacos.
Entretanto...
� Em, geral, os compostos de Classe 1 e 2 são altamentemetabolizados;
� Fármacosde Classe3 e 4 sãoexcretadosprimariamentepela via
Wu & Benet (2005)
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Fármacosde Classe3 e 4 sãoexcretadosprimariamentepela viabiliar ou renal;
� Evidenciarama capacidade preditiva da SCB no que tange a outrasa inter-relações:
� Efeito dos transportadores de efluxo sobre a absorção defármaco ou; importância dos efeitos dos alimentos sobre aabsorção, entre outras.
� Propõe análise da rota majoritária de eliminação comoobjetivo de aumentar o número de fármacos das ClassesBiofarmacêuticassujeitosabioisenção,revisandoo SCB.
Wu & Benet (2005)
Sistemas de Classificação de Fármacos
Biofarmacêuticassujeitosabioisenção,revisandoo SCB.
� Propõe incluir como critério adicional de classificação a altametabolização(queimplicariaemaltapermeabilidade);
Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Disponibilidade de Fármacos (ou de BENET)
Recentemente
Sistemas de Classificação de Fármacos
metabolização(queimplicariaemaltapermeabilidade);
� Método alternativo para definir fármacos de Classe Icandidatos a bioisenção; ou seja, para que umfármacoadministrado oralmente seja metabolizado mais que 90%pelas fases oxidativa e conjugativa, é certo ele tenha sidoabsorvido.
Storpirtis, 2009
Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Disponibilidade de Fármacos (ou de BENET)
Sistemas de Classificação de Fármacos
Bonamici, 2009.
O QUE É IMPORTANTE...
� Princípio de SCB: controle da extensão e da velocidade de absorção
de um fármaco, administrado por via oral, depende basicamente da
solubilidade e da permeabilidade através das membranas
biológicas;
� Propósito de SCB: base teórica para substituir determinados
estudos de bioequivalência in vivo por ensaios de bioequivalência in
Sistemas de Classificação de Fármacos
estudos de bioequivalência in vivo por ensaios de bioequivalência in
vitro;
� Aplicabilidade de SCB:
� Subsídio regulatório, que tem auxiliado na substituição de
estudos in vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalência,
por ensaios in vitro, já que permitem conclusões indiretas sobre
a solubilidade e permeabilidade dos fármacos.
O QUE É IMPORTANTE...
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Aplicabilidade de SCB:
� Subsídio regulatório, que tem auxiliado na substituição de estudos in
vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalência, por ensaios in vitro,
já que permitem conclusões indiretas sobre a solubilidade e
permeabilidade dos fármacos;
�� Orienta as principais alterações farmacocinéticas/farmacotécnicas
que devem ser realizadas para otimização do perfil de absorção.
• Artigos Científicos
Bibliografia utilizada
�Amidon e cols. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the
correlation of in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability. pharmaceutical Research.
v.12; n. 3, 1995.
� Jack A. Cook, Barbara M. Davit and James E. Polli, Impact of Biopharmaceutics
Sistemas de Classificação de Fármacos
Classification System-Based Biowaivers, Mol. Pharmac. 2010, 7, 5, 1539–1544.
� Victoria E. Thiel-Demby, Joan E. Humphreys, Lisa A. St. John Williams,Harma M. Ellens,
Nipa Shah, Andrew D. Ayrton, and Joseph W. Polli, Biopharmaceutics Classification System:
validation and Learnings of an in Vitro Permeability Assay 2008, 6, 1, 11–18.
� Vasiliki Papadopouloua, Georgia Valsamia, Aristides Dokoumetzidis , Panos Macherasa,
Biopharmaceutics classification systems for new molecular entities (BCS-NMEs) and
marketed drugs (BCS-MD): Theoretical basis and practical examples, Int. J. Pharm. 2008, 361,
70–77.
Bibliografia utilizada
� Livros� Lüllmann H., Mohr K., Hein L. Farmacologia: Texto e
Atlas. Ed. Artmed, 2010, 6ª Edição.
� Storpirtis e cols. Ciências Farmacêuticas.Biofarmacotécnica. In: cap 18. O Sistema de ClassificaçãoBiofarmacêutica e as Bioisenções, 2009;
Sistemas de Classificação de Fármacos
� Teses e Dissertações
� Storpirtis e cols. Ciências Farmacêuticas.Biofarmacotécnica. In: cap 18. O Sistema de ClassificaçãoBiofarmacêutica e as Bioisenções, 2009;
� Bonamici, D. Sistema de Classificação Biofarmacêutica eBioisenções. Universidade de São Paulo. Faculdade deCiências Farmacêuticas, 2009.