AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B
Marcelo O. SilvaHospital Universitario Austral
• Adefovir• Entecavir• Telvibudine• LdC, FTC, y
L- FMAU• “Combos”
Adefovir Dipivoxil (ADV) N
NN
N
NH2
OP
OOO
OO
O
O
• Recientemente aprobado en EEUU y bajo revisión en la UE
• Pro droga del adefovir
• Análogo Nucleotidico del Adenosin Monofosfato
• Inhibe la polimerasa del HBV
• in vitro y clínicamente activo contra– cepa salvaje HBV– variantes emergentes del lamivudine y famciclovir
• No se identificaron mutantes resistentes hasta la fecha
• Toxicidad renal en dosis de 30 mg
Adefovir Farmacocinética
• Biodisponibilidad oral del 59 % con o sin ayuno permite administración oral
• Vida media intracelular de 12 a 36 horas, permite una dosis única por día
• Excretado a nivel renal
• No inhibe metabolismo hepático del sistema citocromo P450
• Ajuste de dosis necesario con clearence menor de 50 ml/min.
• No requiere de ajuste en base a pruebas de función hepática
ECR de Adefovir Dipivoxil (ADV) para el tratamiento de la Hepatitis Crónica B
• Hepatopatía compensada
– HBeAg positivos1
– HBeAg negativos2
• Resistentes al Lamivudine
– Hepatopatía compensada3
– Pre- y Post-trasplantate4
1. Marcellin P. N Engl J Med 2003; 348:9, 808-816.2. Hadziyannis S. N Engl J Med 2003; 348:9, 800-807.3. Peters M. Journal of Hepatology 2002;36(Suppl1):6. 4. Schiff E. Journal of Hepatology 2002;36(Suppl1):32.
ADV: ECR en HBeAg Positivos
48
PBH
Sem 0
PBH
ADV 10 mg (n=171)
Placebo (n=167)
Hasta 4 años adicionales 10 mg ADV
• HBsAg positivo por 6 meses
• Hepatopatía compensada
• Función renal adecuada
• HIV, HCV, y HDV negativos
• Biopsia hepática
• HBV DNA 106 copias/mL
• HBeAg positivo
• ALT x 1.2–10
ADV: ECR en HBeAg Positivos Criterios de Inclusión
HBV DNA
<400 copias/mLALT
normal HBeAg (-) HBeAg
seroconversión
Sem 24
Sem 48
Sem 72
*Kaplan-Meier Analysis
8%
46%
26%
14% 13%
23%
44%
14%
23%
41%
67%
75%
ADV Eficacia a las 72 semanasECR en Pacientes HBe Ag (+)
ADV en HBeAg Negativos
0 Sem 48 Sem 96
ADV 10 mg (n = 80)
Placebo (n = 62)ADV 10 mg
Placebo (n = 62)
ADV 10 mg (n = 80)
Placebo
Placebo
PBH PBH Opcional
ADV 10 mg 3 años más
ADV 10 mg
PBH
• HBsAg positivo por 6 meses
• Hepatopatía compensada
• Función renal adecuada
• HIV, HCV y HDV seronegativos
• Biopsia hepática
• HBV DNA 105 copias/mL
• HBeAg negativo
• ALT x 1.5–15
ADV: ECR en HBeAg Negativos Criterios de Inclusión
ADEFOVIR 10 mg/d POR 48 SEMANAS EN 185 PACIENTES HBeAg NEGATIVOS
Hadziyannis S et al, N Engl J Med 2003
¿ Porcentaje de respuesta sostenida ?
¿ La ausencia de mutantes a las 48 semanas, permite especular con tratamientos de 72
semanas,.......... ó más ??
0
3
4
5
6
7
8
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Semanas
Log
10 c
opia
s/m
L
LLQ*
*LLQ = 1000 copias/mL
PLB - 10 mg 10 mg - 10 mg10 mg - PLB
ADV: ECR en HBeAg (-) (0-96 sem) Valor de HBV DNA Media
Roche Amplicor PCR Assay
ADV: ECR en HBeAg (-) (Sem 0-96) Media de ALT
0
20
40
60
80
100
120
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Semanas
AL
T (
IU/L
)
PLB - 10 mg 10 mg - 10 mg10 mg - PLB
1 VN hombres = 43 IU/L, mujeres = 34 IU/L
VN1
ADV: ECR en HBe (-) ( Sem 0-96 ) HBV DNA no detectable*
10 mg/d Brazo de Tratados
Sem: 24 48 72 96
n: 75 78 75 70
* < 1000 copias/mL Roche Amplicor Assay
71%
55%
68%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Por
cen
taje
76%80%
ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) ALT Normal*
10 mg /d-brazo de
tratamiento
Sem: 24 48 72 96
n: 75 78 75 70
* < 43 IU/L varones y < 34 IU/L mujeres
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Por
cen
taje
80% 73%
67%
75%
64%
ADV: ECR en HBeAg (-)
Mejoría Histológica a la Semana 48 y 96
10 mg/dbrazo de
tratamiento
HAI: Indice de Actividad Histológica
Reducción Media de HAIC
ambi
os e
n S
de K
Sem 48
-5
-4
-3
-2
-1
0Sem 96
n=19 n=19
1Sem 48 ADV 10 mg
PLBn=55
Sem 48
PLB
ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) Porcentaje de Pacientes con mejoría en HAI
Sem 48
ADV
20%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Mej
oría
Em
per
oram
ien
to
Pacientes %
0%
89%Sem 96
ADV
76%
4%
n=19 n=19
10 mg /d, brazo de tratamiento40%
60%
42%
51%
n=55
ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) Toxicidad Renal
Sem 0-48 Sem 0-96PLB 10 mg 10 mg - 10
mg(n=61) (n=123) (n=79)
CreatininaAumento 0.5 mg/dLa 0 0 2 (2.5%)
FosfatemiaCambio de media (mg/dL) 0.1 0 -0.1
aConfirmado en dos determinaciones consecutivas
• Establecer clearence de creatinina basal antes de iniciar tratamiento
• Monitorar durante el tratamiento y ajustar dosis si es requerido:
• Cl Creat 20-49 ml/h: 10 mg c/48 hrs
• Cl Creat 10-19 ml/h: 10 mg c/72 hrs
• En hemodialisis: 10 mg post dialisis c/7 días
Cambios en Dosis de Acuerdo a Disfunción Renal
ADV: ECR en HBeAg (-)Conclusiones
• ADV 10 mg por 96 semanas resultó en: – supresión significativa y durable del HBV DNA y
normalización de ALT– mejoría histológica con el tratamiento prolongado
• El perfil de toleracia durante el primer año fue comparable al del placebo, pero en el tratamiento prolongado ……. …. cuidado con toxicidad renal !!!!!
• La emergecenia de mutantes resistentes (N2367) no se ve en las primeras 48 semanas, pero después de la semana 96 es del 2,5 %
• Las variantes N2367 permanecen suceptibles al lamivudine in vitro y en vivo
Post-transplant(n=196)
Pre-transplant(n=128)
HBV DNA < 400 copies/mL 34% 81%
Normalization
ALT 49% 76%
Albumin 76% 81%
Bilirubin 75% 50%
Prothrombin time 20% 83%
CPT stable or improved 96% 92%*
ADV: Resultados en Pre y post Trasplante
* Sem 24# Sem 48
E.R. Schiff, Hepatology 2002
#
Normalización de :
ALT
Albúmina
Bilirrubina
T. de Protrombina
Child estable o mejor
HBV- DNA copias/ml < de 400
V173
M204
YMDD
L180
3TCTP
15 A
DNA Primer Strand
3’-OH
HydrophobicPocket
YMDD: Múltiples variantes, rtV173
DNA Template Strand
Incidencia de mutantes resistentes al Lamivudine (YMDD )
69%
53%
24%
66%
38%
0%
20%
40%
60%
80%
1 2 3 4 5
Lai CL et al. Gastroenterol Hepatol 2000.15 (Suppl) A P-H-70. Liaw YF et al. Gastroenterology 2000;119:172-180. Leung NWY et al. Hepatology 2001;33:1527-1532. Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Guan R, et al. APDW 2002
Años de Lamivudine
8%13%
32%
64%
0%
50%
100%
<200 < 3 log10 < 4 log10 >4 log10
Menor Resistencia al Lamivudine estáasociada a mayor supresión inicial del HBV:
HBV DNA al 6° Mes (copias/mL)
% d
e P
acie
ntes
con
Res
iste
ncia
su
bsig
uien
te a
l Lam
ivud
ine
Yuen et al, Hepatology 34 (4): 785-791, 2001
ECR en HBV Pacientes Resistentes al LAMIVUDINE
Estudio Población de Pacientes
465 Doble-ciego y controlado en pacientes con hepatopatía compensada
• LAM • ADV+LAM
n*
94
461 Doble ciego-controlado en pacientesw con hepatopatía compensada • ADV • LAM• ADV+LAM
58
*Pacientes tratados
Semanas
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
0 8 16 24 32 40 48
Estudio 461
ADV en Pacientes con YMDD
LAM (n=19)
Cam
bio
s en
HB
V D
NA
(lo
g 10 c
opie
s/m
L)
LAM (n=48)
52
Semanas0 8 16 24 32 40 48
Esudio 465
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
ADV+LAM (n=46)ADV (n=19)
ADV+LAM (n=20)
*p<0.001 comparado con LAM
***
Normalización de ALT en Pacientes con HBV Resistente al LAMIVUDINE
Pac
ient
es (
%)
53% *47% *
5%
ADV + LAM ADV LAMn=20 n=19 n=19
6%
ADV + LAM LAMn=46 n=47
Sem 52 (Estudio 465) Sem 48 (Estudio 461)
63% *
*p<0.05 comparado con LAM
0%
20%
40%
60%
0%
20%
40%
60%
HBV Resistente al LAMIVUDINE : Porcentaje de Seroconversión
de HBeAg a anti HBe con ADV
% p
acie
nte
s
0%
6% !!!!
11%!!!!!
0
2
4
6
8
10
12
ADV + LAM ADV LAMn=20 n=19 n=19
2%
8% !!!!!
0
2
4
6
8
10
12
ADV + LAM LAMn=40 n=42
Sem 52 (Estudio 465) Sem 48 (Estudio 461)
ADV en HBV Resistente al LAMIVUDINEConclusiones
• La monoterapia con LAM no es beneficiosa ya que los pacientes continúan con:– HBV DNA elevado– Solo minima normalización de ALT
• El ADV resulta en supresión virológica y mejoría bioquimica, pero………muy baja tasa de seroconversión por lo que requiere de tratamiento por tiempo muy prolongado………….
• Nuevas variantes mutantes en el futuro ????
Proteina Terminal Espaciador Transcriptasa Reversa RNase H
F G A C D EB
rt1 rt344
M204V or I
V173L
L180M
Mutaciones de la Polimerasa del HBV Asociadas a Resitencia Antiviral
N236T
Asociadas al Lamivudine
Asociadas al ADV
YMDD
VARIANTES MUTANTES DURANTE ADEFOVIR LUEGO DE 48- 60 SEMANAS DE TRATAMIENTO
Yang et al; Hepatology 2002
• 39 pacientes fase II-III
• diferentes dosis: 5, 30, 60 mg
• DNA: basales, sem 24 y 48
• Secuenciación de la TR por PCR
• Encontraron cambios en 25 Aa
• 19/25 descriptos en Gene bank previo al uso de ADV.
• 6/25 son “nuevos”
• Ninguno de los 6 fue “R” al ADV in vitro ni clínicamente
¿¿Su historia natural ??
Parece sensato reservarlo para
situaciones particulares
HBV DNA en Pacientes con N236T
2
3
4
5
6
7
8
0 16 32 48 64 80 96
Weeks
Ser
um
HB
V D
NA
(L
og
10 c
op
ies/
mL
)
0454-2506
2
3
4
5
6
7
8
0 16 32 48 64 80 96
Weeks
0626-1537
Pacientes con mutación N236T tienen supresión incompleta del HBV DNA (<2 log1 a la semana 48) y posterior rebote
(>1 log10) del nadir
SemanasSemanas SemanasSemanas
ADV: Programa de Vigilancia: Resistencia Comparativa
0% 1.7%
66%
53%
24%
38%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
1 2 3 4 años
adefovir
lamivudine
Tasa de Resistencia
Lai C et al. N Engl J Med 1998. Leung NWYet al. J Hepatology 1999. A Chang T et al. Antiviral Therapy 2000.Leung, EASL, 2002.
2
3
4
5
6
7
8
0 20 40 60 80 100 120 140
Week
Respuesta Clinica al Lamivudine en Paciente 2506 con Mutante N236T
N236T en sem 80 H
BV
DN
A
(Log
10 c
opia
s/m
L)
ADVA
LT
(IU/L
)
500
400
300
200
100
0
LAM
ALT
DNA
SemanaSemana
Resumen de Adefovir Dipivoxil
• Perfil de tolerancia bueno en dosis de 10 mg.
• Precaución respecto a toxicidad renal en tratamiento prolongados ó en pacientes con disfunción renal previa.
• Seguro en pacientes con cirrosis yen post trasplante.
• Inhibe HBV DNA y normaliza ALT en una proporción elevada de pacientes tanto portadores de cepa salvaje, precore e YMDD.
• Tasa de seroconversión (desarrollo de anti HBe +) relativamente baja aún en tratamientos prolongados (72 sem).
• El desarrollo de variantes resistentes es tardío, de baja incidencia y responden al LAM.
Entecavir (BMS)
• Análogo de Nucleotido con actividad selectiva contra la DNA polimerasa del HBV
– Inhibe las tres funciones de la polimerasa
– En los ECR Fase II reduce el HBV DNA en suero hasta - 4.7 log10 copias/mL
– ETV 0.5 mg reduce el HBV DNA por debajo del nivel de detección independientemente de los niveles basales de ALT ( diferencia con lamivudine)
DART 2001. Abstract 038,021. EASL 2003. Abstract 4429.00
ENTECAVIR
Eficacia antiviral Comparativa
ENTECAVIR
ENSAYOS CLÍNICOS FASE III EN LA ACTUALIDAD
• ETV vs LAMIVUDINE EN PACIENTES NAIVE HBeAg POSITIVOS
• ETV vs LAMIVUDINE EN PACIENTES NAIVE HBeAg NEGATIVOS
• ETV VS LAMIVUDINE EN PACIENTES NR A LAMIVUDINE
• ETV + LAMIVUDINE EN PACIENTES NO RESPONDEDORES A ETV ó LAMIVUDINE
Entecavir (BMS)
ECR Fase III:
181 pacientes Resistentes al LAMIVUDINE
– Entecavir: 0.1, 0.5, and 1.0 mg/d x 48 semanas
– Pacientes HBeAg (-): reducción de - 5.6 log10
copias/mL;
– Pacientes HBeAg (+): reducción de - 4.7 log10
copies/mL
– ALT normal en 50% - 90%
– Respuesta duradera 6 m post tratamiento
– Buena tolerancia (7% SAEs)
R Gish. EASL 2003. Abstract 4296.00
beta-L-2’-Deoxinucleosidos
-L- 2’-Deoxyadenosine(L-dA, NV-02A)
-L- 2’-DeoxycytidineProdrug
(Val-L-dC, NV-02C)
-L-Thymidine(L-dT, NV-02B)
O
OO
N
N
NH2
O
OH
OOH
NN
NN
NH2
OH
OOHN
HN
O
O
CH3
R
R
beta-L-2’-Deoxinucleosidos
• Moleculas pequeñas específicas contra la polimerasa del HBV, no activo contra el HIV
• Alta concentración intracelular del componente trifosfato
• Marcada reducción viral en el modelo del woodchuck: reducción de 8-10 log del HBV DNA
• Buen perfil toxicológico, no mutagénico y buena biodisponibilidad
• La combinación con LdC ejerce sinergia en la inhibición del HBV in vitro
Bryant et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45:229-235
Mecanismos de Acción del LdT (Telbivudine) y val-LdC (Valtorcitabine)
cccDNA
RNA Pregenómico
Encapsulación
ProteinasVirales
Entrada y Denudación
Maduración y liberación
mRNA
Síntesis DNA (+)
Síntesis de DNA (-) negativo
L-dTTPL-dTTP(telbivudine-TP)(telbivudine-TP)
L-dCTP L-dCTP (valtorcitabine-TP)(valtorcitabine-TP)
Polimerasa HBV(RT)
Transcripción
LdT Estudio Fase I/II Dosis Escalada
7 pacientes (6 LdT: 1 placebo) por grupo 28 dias de tratamiento y 12 sem de seguimiento 2 sitios: Hong Kong (CL Lai); Singapore (SG Lim)
-4
-3
-2
-1
0
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16
50 mg
Placebo
100 mg
25 mg
800 mg
200 mg400 mg
Cambios en la media de Log10
del HBV DNA en suero
Periodo de Tratamiento
Semanas
CL Lai et al., AASLD 2002
Basal S 52
LdT 400
LdT 600
Tratamiento pacientes naïve
LdT 400 + LAM 100
LdT 600 + LAM 100
LAM 100
Estudio en curso
LdT – Fase ll b (NV-02B-003)S 24S 12
100 pacientes (20 por grupo) en 19 centros Endpoints:
–1 Virologico: reducción de HBV DNA a las sem 12, 24, 52
–Datos preliminares de seroconversión de HBeAg y HBsAg , y normalización de ALT
–Seguridad Análisis interino a las semanas 12 y 24
Reducciones en HBV DNA en Suero a las 24 Semanas
Phase IIb Trial: LdT or LdT + Lamivudine, vs. Lamivudine
Semanas de Tratamiento
HBV DNA Reducción de
Mediana de Log10
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 12 16 20 24
Lamivudine
LdT 400
LdT 600LdT 400 + Lamivudine
LdT 600 + Lamivudine
Presented by CL Lai et al., AASLD 2002
LdT vs LAM vs Combinación: Respuesta a las 24 semanas, en
pacientes HBeAg (+)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
% de pacientes con HBV DNA menor de 3 log 10 copias/ml
LAM
LdT 400LdT 600
LAM/LdT 400
LAM/LdT 600
Lai CL. Et al, AASLD 2003
L- dT: Variantes ResistentesDatos a la fecha
• Se “espera” menos de novo variantes resistentes al LdT debido a su gran capacidad de inhibir replicación en forma temprana (Fase IIb), pero…….
• “Escapes” en pacientes de estudios Fase II y III sugieren posibles variantes resistentes aún no definidas.
• LdT tiene buena actividad in vitro contra la variante M552V responsable del 60-70% de los casos de resistencia al lamivudine.
• Actividad reducida in vitro contra las variantes YMDD dobles.
LdT Fase IIb: Conclusiones
Supresión precoz de la replicación viral muy significativa con LdT 5-6 log10 sem 12; >6 log10 sem 24.
Resultados similares en dosis de 400 y 600 mg/d de LdT
Actividad antiviral de LdT parece superior a la del LAM
Combinación:
- LdT + Lam es mejor que el lamivudine solo- No habría ventaja temprana para el LdT + Lam vs.
LdT , datos tardíos pendientes
- Hasta ahora sin AEs
Divaline-LdC Fase I/II: Resultados
ECR : distintas dosis de LdC contra placebo
7 cohortes con diversas dosis: 50 – 400 mg/d
7 pacientes por grupo
4 sem de tratamiento y 12 de seguimiento
Menor potencia que el LdT
Semanas
0 1 2 3 4 5-2
-1
0
1 Placebo50 mg100 mg200 mg400 mg
Final de Tratamiento
HBV DNA
Median Log10
Cambio del Basal
Emtricitabine FTC(Coviracil)
Es un análogo de nucleosidos estructuralmente similar al lamivudine
Potente actividad contra el HIV y HBV in vitro y en vivo
Mecanismo de acción: es phosphorilado a 5 T-triphosphate, un inhibidor competitivo de la TR del HIV y de la HBV polimerasa
NH2
F
N
N
O
O
SHO
ECR Emtricitibine FTC (N=98)
6%
23%
50%
55%
200mg
48sem
19%12%12%Mutantes Resistentes
29%24%23%HBeAb Seroconversión
51%38%32%HBeAg negativo
41%42%38%HBV DNA
<4.7k
200mg*
96 sem
100mg
48sem
25mg
48 sem
H Mommeja Marin et al. Abstract V-239. 42nd ICAAC. September 27-30, 2002. San Diego, CA. R Gish et al. Abstract 838. AASLD 2002
Clevudine (L-FMAU))
Fase I/II dosis escalada
• 32 pacientes naive dosis variada de 50-200 mg CLV/ d por 28 dias
• Disminución de la media respecto al basal: - 2.5 to -3.0 log
• A los 6 moese• s post dosis llamativamente alta respuesta bioquimica
y supresiuón viral
• AEs no significativos
Marcellin et al, Abstract 4071.00. EASL 2003
Eficacia Comparativa (Disminución de HBV DNA)
de distitntos AV a la 4° semana de tratamiento:
– LdT: 3.4 - 3.8 log10 (400 – 800 mg/d)
– Entecavir: 2.3 - 2.8 log10 (05 - 1mg/d)
– Lamivudine: 1.5 - 2.8 log10 (100 – 600 mg/d)
– Adefovir: ~1.8 log10 (10 mg and 125 mg/d)
– LdC: 1.2 - 1.8 log10 (50- 400 mg/d)
– FTC, L-FMAU:1.5 - 2.9 log10 Lai et al , AASLD 2003
Monoterapia vs. Combinación en HBV (I)
La necesidad de intentar con terapias combinadas surge de:
Experiencias previas en HCV y HIV. La incompleta eficacia de la monoterapia (seroconversión
del HBeAg y HBV DNA negativo) con inmunomoduladores ó antivirales .
Hasta la fecha no hay fármaco eficaz para pacientes con ALT baja en fase de tolerancia inmune ( mayoría !!!!! ).
La administración prolongada de AV condiciona emergencia de mutantes resistentes e incrementa los costos.
Monoterapia vs. Combinación en HBV (II)
Pero, aún no hay datos que demuestren mayor eficacia del tratamiento combinado !!!!!!!
Hay que adecuar estrategia en base a estudios de cinética viral temprana y a mecanismos de acción complementarios y no competitivos.
Combinaciones en ECR en curso:
Interferones plus lamivudine (Schering, Roche y GlaxoSmithKline)
Lamivudine plus adefovir (GlaxoSmithKline yGilead)
Entecavir plus Lamivudine (BMS)
LdT plus lamivudine (Idenix)
CONCLUSIONES
• La vacuna contra la Hepatitis B sigue siendo la forma más efectiva de intervención para prevenir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad !!!!!!!!!!!!