Boli ale ggl bazali

Boli ale ggl bazali

Anatomia si fiziopatologia ggl bazali

Sdr extrapiramidal (SEP) impreuna cu cerebelul reprez unul din cele doua sisteme de control si reglare a motricitatii, intervenind in toate aspectele acesteia: tonus, postura si miscare.

In SEP sunt incluse:

Arii corticale: 4s, 6, 8, 8s (lob F), 1, 2, 3, 2s, 5 si 7 (P), aria 21 (T), 18, 19, 19s (O), portiuni din girusul cingular, orbitar, insular;

Formatiuni subcorticale: ncl corpului striat (ncl caudat si lenticular), ncl extrapiramidali ai talamusului (ncl ventral anterior, ncl ventolateral intermediar, ncl centromedian al lui Luys), ncl reg subtalamice si sublenticulare (ncl subtalamic al lui Luys, substanta nenumita Reichert, zona incerta)

Formatiuni din tr cerebral: ncl rosu, subst neagra, ncl formatiei reticulate descendente, olivele si paraolivele bulbare, ncl vestibulari.

Ggl bazali = str anatomice cerebrale interconectate, ce constituie o unitate functionala: striatul, palidusul, unii nuclei talamici, subst. neagra, ncl subtalamic

Nucleii striati = situati in profunzimea emisferelor cerebrale, alcatuiti din ncl caudat si ncl lenticular (care e format din 2 str : putamen si globus palidus).

Ncl caudat = forma de virgula, alcatuit din cap, corp, coada, este orientat sagital cu concavitatea in jos, in raport direct cu talamusul.

Ncl lenticular = forma unei piramide triunghiulare cu baza mare orientata lateral si varful medial in raport cu genunchiul capsulei interne. Prin intermediul celor doua brate ale capsulei interne are raporturi cu capul nucleului caudat ant si talamusul post. Ncl lenticular este despartit de lama medulara externa in putamen (ext) si globus palidus (int). Globus palidus are o portiune ext si una int, separate de lama medulara interna.

S-au identificat pana in prez cca 100 de neurotransmitatori si neuromediatori in SEP (dopamina, Ach, serotonina, GABA, glutamat, substanta P, enkefalina, colecistokinina, somatostatina, neuropeptidul Y, etc) si un nr mare de receptori (5 tipuri de rec postsinaptici/extrasinaptici (? ultimele informatii de la congres) pt dopamina, 7 tipuri pt serotonina, etc).

Dpdv functional:

- ncl caudat + putamenul = striatul dorsal (participa alaturi de cerebel la reglarea fct motorii)

- ncl accumbens (anexat capului ncl caudat) + tuberculul olfactiv = striatul ventral (limbic)

Impulsul initial pleaca de la ariile corticale premotorie si motorie suplimentara (nivel I), care identifica obiectivul miscarii, stabileste planul de desfasurare si il trimite la aria motorie primara (nivel II), care trimite prin calea piramidala comenzi catre nervii periferici (nivel IV). Diferiti ncl ai tr cerebral (coliculii cvadrigemeni, ncl ros, vestibulari, ncl formatiei reticulate) moduleaza activitatea neuronilor motori periferici (nivel III). Primele trei niveluri sunt supuse actiunii reglatoare a cerebelului si corpilor striati.

Dintre cele doua mari circuite motorii, circuitul putaminal este implicat in executia miscarilor automate, semivoluntare, iar cel caudat in programarile temporo-spatiale, stabilind durata, viteza, orientarea in special pt miscari noi, invatate.

Efluxul informatiilor striatale parcurge 2 cai:

- calea directa, monosinaptica, ce proiecteaza informatia direct in globus palidus-pars interna si locus niger- pars reticulata, avand ca neuromediatori substanta P si dynorfina, exprimand preferential rec dopaminergici tip D1,

- calea indirecta, a carei neuroni de origine exprima preferential receptori pt dopamina tip D2, enkefalina, se proiecteaza in globus palidus-pars externa de unde direct sau indirect (prin ncl subtalamic Luys) informatia va ajunge in globus palidus-pars interna si locus niger-pars reticulata.

CALEA DIRECTACORTEX (glutamat, NMDA) ( ( + (( STRIATUL DORSAL(GABA, P, dinorfina) ( - (SNpc ( (rec D1)

( ( GPi (GABA) (( - ( (TALAMUS(glutamat) ( + ( (CORTEX

( (SNpr (GABA) (CALEA INDIRECTA

CORTEX (glutamat, NMDA) ( ( + (( STRIATUL DORSAL(GABA, enkefalina) ( - (SNpc ( (rec D2)

((Gpe(GABA) ( - ( (NST(glutamat) ( + ( ( ((SNpr (GABA) (( - (

(( GPi (GABA) (

(TALAMUS(glutamat) ( + ( (CORTEX

Activarea ncl striatali ai caii directe inhiba Gpi, care dezinhiba ncl ventrolaterali si ventroanteriori ai talamusului (prin scaderea eliberarii de GABA, cu rol inhibitor) si o crestere a activitatii neuronilor corticali cu facilitarea miscarii.

Activarea caii indirecte are un efect inhibitor asupra Gpe, care dezinhiba ncl subtalamici prin scaderea eliberarii de GABA, cu stimularea eliberarii de glutamat si stimularea Gpi si a SNpr, cresterea efluxului striatal inhibitor (GABA) catre neuronii talamocorticali si supresia miscarii. Cele 2 cai au actiune opusa si sunt implicate simultan in controlul miscarilor voluntare.

Dopamina = neuromodulator (nu neurotransmitator), continuta la niv caudatului, putamenului, hipotalamusului lat, ncl accumbens; exista rec dopaminergici extrasinaptici, fac parte din 2 clase: D1 (D1 si D5) si D2 (D2, D3, D4).

Cu bolile ggl bazali sunt asociate:

Sdr akinetic-hiperton (sdr parkinsonian)

Miscari involuntare (hiperkinezii si diskinezii; coree, atetoza, balism, tic, tremor, mioclonii)

Contractii ms anormale (distonie: focale si generalizate)

Modificari cognitive, cu precadere fct lobului frontal

Modificari ale dispozitiei si motivatiei

Eliberarea dopaminei la nivelul striatului faciliteaza transmisia in calea directa, inhiba in cea indirecta. In BP, depletia in dopamina determina scaderea activitatii in calea directa (D1) si cresterea in indirecta (D2), corpii striati exercitand in mod patologic o influenta inhibitorie crescuta asupra cortexului motor, cu aparitia bradi- si akineziei.

Tremorul parkinsonian este determinat de sisteme oscilatorii corticale multiple, care sunt cuplate, operand cu o frecventa similara de 3-5 Hz si a caror activitate se rasfrange asupra mecanismelor motorii periferice. S-a emis ipoteza existentei unui ritm tremorigen de origine talamica, normal inhibat prin locus niger (distructia stereotaxica a partii ant a ncl ventrolat si in special al ncl ventral intermediar duce la disparitia tremorului in hemicorpul controlat).

Hipertonia din BP este expresia depletiei dopaminergice centrale cu alterarea patternurilor influxului transmis la nivel periferic. Mecanismul periferic pare a consta intr-o dereglare a sistemului intrafusal static, datorat unei activari sustinute a motoneuronilor gamma statici, apoi cu hiperactivare a neuronilor alfa tonici.

Prezenta leziunilor degenerative in mod constant si in alte structuri (locus coeruleus, ncl rafeului, ncl bazali Meynert, ncl vagului si ggl simpatici periferici explica alte tulb neurologice ce le insotesc pe cele motorii (lez sist noradrenergice si serotoninergice ( depresie, a celor colinergice ( tulb de memorie, stari confuzionale, lez neuronilor catecolaminergici din tr cerebral si maduva ( tulb veg).

Fiziopatologic, miscarile coreice ar corespunde unei depletii gabaergice in striat care diminua controlul inhibitor pe care in exercita asupra palidumului si locusului niger. Se ajunge la o hiperactivitate a caii nigrostriate dopaminergice (exces de dopamina, hipersensibilitate a rec dopaminergici striatali). De asemenea, s-au decelat si alte modificari: hipofunctie colinergica, hiperactivitate noradrenergica, hiperactivitate glutamatergica. S-a propus si ipoteza ca anomalii mitocondriale primare ar fi implicate in patogeneza coreei cronice sau defecte genetice mutatia genei Huntington (huntingtin este proteina produsa de aceasta ce va agrega in ncl neuronilor, agregate ce pot fi toxice).

Semiologia ggl bazali

Simptome negative: bradi- si hipokinezia, pierderea reflexelor posturale normale

Simptome pozitive:tremor, rigiditate, miscari involuntare (coree, atetoza, balismul, distonia)

tremor de repaus distal lent frecv de 4-7 cicli /s

predomina la mb sup (miscare de spiter care face pilule), poate interesa barbia, limba, exceptional capul

se acc la emotii, dispare in somn

este evident la mb sup in ortostatiune si mers

apare si tremor de postura (mai rar de actiune)

hipokinezia (reducerea amplitudinii misc)

akinezia (incetinirea initierii sau opririi misc)

( in zona capului: hipomimie, hipofonie, alterarea vorbirii (demaraj greoi, acc catre sf propozitiei tahifemie sau palilalie), disfagie

( la extremitati: reducerea indemnarii pt misc concomitente ale degetelor si picioarelor (tapping), diadocokinezie (tulb misc rapid alternante), micrografie, tulb de mers (mersul cu pasi mici, uneori cu fen de freezing (akinezie paradoxala) la aparitia unor obstacole sau kinezie paradoxala (la emotii puternice) si caderi frecv). Pacientii sunt incapabili sa ramana mult timp intr-o pozitie (akatisie)

( axial: dificultate la realizarea ortostatiunii si la intoarcerea in pat

bradikinezia (incetinirea misc)

rigiditatea ms senzatie subiectiva de rigiditate, facultativ senz de amorteala

- ob: fen de roata dintata , semn Noica

- testul pendulului pendularea artic mainii de amplitudine diminuata

- test Wartenberg pt ms axiala capul pacientului culcat este ridicat si eliberat brusc, iar acesta cade lent sau nu

- este variabila (la pacientii cu coree mb pot fi hipotone persistent sau intermitent)

- pt rigiditate si tremor unilat lez in subst neagra contolat + alte str mezencefalice

reflexe de postura segmentare exagerate, globale diminuate (tendinta la retro- si anteropulsie, festinatie = pasi mici pt a redresa pozitia corpului)

atitudini posturale: in flexie

corea miscari involuntare ample, bruste, dezordonate, bizare, ilogice, se suprapun peste misc voluntare, variabile, exagerate de emotii, dispar in somn

- se insotesc de hipotonie (mb balante, reflexe pendulare); in coreea cronica poate apare hipertonia

- cuprinde toti ms striati, putand predomina la nivelul unui segment

- pt hemicoree lez in ncl Luys si conexiunile palido-luysiene controlat

- coreea cronica- lez in ncl caudat si putamen

misc atetozice lente, continue, vermiculare, putin variabile, cu tendinta la stereotipii, predominante la niv segm distale ale mb, accentuate de emotii si misc voluntare, dispar in somn; uneori sunt prez misc coreoatetozice

- lez in striatul controlat

spasmul de torsiune(distonia = variabilitate a tonusului ms) miscare bizara de torsiune a trunchiului, dar cointeresand adesea si ms centurilor, produsa prin cocontractia ms agonisti si antagonisti

frecvent asociaza hipotonie (mai ales dupa o torsiune), dar, mai rar poate exista o hipertonie

hemibalismul cuprine o jumatate de corp si ms proximali ai mb, cu o bruschete si amplitudine mari, provocand misc de rotire si de aruncare a mb

- tulb de tonus de obicei lipsesc

- hemibalism - lez in ncl Luys si conexiunile palido-luysiene controlat

- balismul bilat- asimetric, frecv det de tulb metabolice (coma hiperosmolara non-cetozica)

ticurile misc involuntare ce reproduc misc voluntare, localizate intotdeauna la acelasi nivel

misc bruste, stereotipe, influentate de emotii si eforturi, dispar in somn

miocloniile contractii ms bruste, asincrone, ritmice sau aritmice, localizate la un grup ms, det uneori deplasarea segm

- se insotesc adesea de hipotonie, dar tonusul poate fi normal

- pt mioclonusul palatal si faringian (ritmic) lez tractului tegmental ipsilat cu denervarea ncl olivarinf si ncl ambiguu

- mioclonusul difuz degenerare neuronala de obicei difuza sau predominand in cortexul cerebral sau cerebelos si ncl dintati

Parkinsonismul apare in:

BP primara

Sdr Parkinson-plus (parkinsonism atipic)

1. Paralizia supranucleara progresiva

2. Atrofia multisistemica Sdr Shy- Drager

- Degenerescenta strio-nigrica

- Atrofia olivo-ponto-cerebeloasa

3. Boala difuza cu corpi Lewy

4. Degenerescenta corticobazala

Alte boli heredodegenerative (sdr park nu e trasatura dominanta):

1. Dementa frontotemporala cu parkinsonism

2. Sdr overlap Alzheimer-Parkinson

3. Sdr Parkinson-SLA-Dementa Guam

4. Boala Huntington varianta rigida

5. Boala Hallervorden-Spatz

6. Hemiparkinsonism- hemiatrofie Parkinsonism secundar (dat unei lez cerebrale dobandite)

1.Toxic:

- MPTP (metil-4- fenil-tetrahidropirinina) in droguri sintetice

- Mangan, mercur

- metanol

-CO, CS2

- cianid

2.Indus medicamentos:

- neuroleptic (antagonisti ai rec D2, metoclopramid, proclorperazina)

- blocante ale rec dopaminergici (rezerpina, tetrabenazina)

- (-metil-DOPA

- blocanti ai canalelor de calciu (flunarizin, cinarizin)

- valproat3.Vascular

- lacune multiple in ganglionii bazali

- Boala Binswanger4.Boli infectioase:

- stare postencefalita letargica

- Boala Creutzfeldt-Jakob

- infectia HIV/SIDA

5.Hidrocefalii

6.TCC (encefalopatia pugilistica)

7.Tumori

8.Metabolice - Degenerescenta cronica hepatocerebrala

- Boala Wilson

- hipoparatiroidie

Corea apare in:

Boli ereditare b Huntington

- corea ereditara benigna

- neuroacantocitoza

- atrofia dentorubropalidoluysiana

- b Wilson

Corea reumatismala corea Sydenham, gravidica Corea drog-indusa neuroleptice (fenotiazine, haloperidol)

- cotraceptive orale

- fenitoin (ocazional alte anticonvulsivante)

- doze crescute de L-dopa si agonisti dopaminergici

- cocaina

Corea simptomatica in boli sistemice- LES cu anticorpi antifosfolipidici

- tireotoxicoza

- policitemia vera

- hiperglicemia hiperosmolara non-cetozica

- SIDA

- sdr paraneoplazice, adesea cu alte misc asociate Hemicorea, rar asociata cu: AVC, tumori, malformatii vasc

Distonia apare in:

Distonia ereditara si degenerativa

Corea Huntington

Distonia ms deformans (forme AR si AD)

Distonia juvenila-sdr parkinsonian juvenil (L-DOPA responsiv)

Distonia cu alte boli heredodegenerative (surditate, necroza striatala cu afectarea nv optic, amiotrofie paraplegica)

Distonii focale si spasme ocupationale

B Parkinson

Paralizia supranucleara progresiva

Distonia drog-indusa

Intoxicatii ac si cr cu fenotiazine, haloperidol, alte neuroleptice

Excesul de L-DOPA in BP

Distonii secundare (simptomatice)

B Wilson

Atetoza dubla det de hipoxia cerebrala

Icter

Degenerare hepatocelulera

SIDA

Boli lizozomale

SM cu lez spinale

B Fahr

Necroza toxica a ncl lenticulari (metanol)

Distonii focale idiopatice

Torticolis spasmodic

Blefarospasm

Spasm hemifacial

Distonia oromandibulara

Disfonia spasmodica

Crampa sciitorului si alte spasme ocupationale

PARKINSONISMUL

1.Boala Parkinson

Vezi curs

2.Paralizia supranucleara (Steele- Richardson-Olszewski)

Definitie: boala definita clinico-patologic prin sdr akinetic-rigid cu afectarea misc conjugate voluntare ale gl oculari (cu precadere in jos), rigiditate axiala si simpt pseudobulbare det de pierderi neuronale in ncl mezencefalici si diencefalici cu degenerescenta neurofibrilara intracelulara.

Epidemiologie: prevalenta 1,5:100000 locuitori, M:F = 3:2, varsta 45-73 ani (medie 55)

Anatopatologie: pierderi neuronale, glioza, degenerescenta neurofibrilara (includere de corpusculi neurofibrilari (globoid tangles) cu imunoreactivitate antiproteina Tau hiperfosforilat, asemanatoare cu cea din B Alzheimer) in striat, palidum, subst neagra, ncl subtalamic, subst cenusie periapeductala, coliculul superior, ncl oculomotori, ncl dintat, cortex prefrontal

Clinic:

- sdr park cel mai des intalnit, dupa BP

- SEP simetric: rigiditate si akinezie predom axiale, absenta tremorului, tulb de mers si caderi frecvente, precoce, tendinta la retropulsiune

- sdr pseudobulbar precoce (tulb de deglutitie si fonatie)

- pareza supranucleara debut cu perturbarea sacadelor verticale, sdr Parinaud mai accentuat pt miscarile de verticalitate in jos; poate fi intalnit si in degenerescenta cortico-bazala; tulb de mentinere a lateralitatii privirii, fen de cap de de papusa

- tulb cognitive precoce: sdr prefrontale, dementa

- facultativ: apraxia deschiderii si inchiderii pleoapelor, blefarospasm, sdr piramidal, tremor de repaus, coree, distonie la mb, diskinezii respiratorii, mioclonii, deficite periferice

Dg suplimentar:

- IRM: atrofie ponto-mezencefalica si periventriculara la 50% pac, fara semne patologice in putamen

- PET: hipometabolism al glucozei in cortexul frontal si str nigrostriatale

- ENG: documentatia tulb oculomotorii

Criterii dg:

- debut >40 ani + evol progresiva a unui sdr akinetic-rigid + pareza supranucleara a privirii + 3 din 5:

caderi frecv sau dificultati la mers precoce

dizartrie sau disfagie

rigiditate predom axiala

extensia capului si gatului

lipsa tremorului

Dg diferential:

oftalmoplegii progresive det de lez vasc (ggl bazali, cps int, mezencefal) imagistica

degenerescenta cortico-bazala in plus deficite senzitivo-motorii asimetrice

b Wipple asociaza pierderi in G, diaree, artrita, adenopatie, febra; mioritmii oromasticatorii indica dg daca exista (oscilatii ale privirii cu contractii concomitente ale ms masticatiei); trat cu antibiotice

BP privirea in sus poate fi ingreunata; cand si privirea in jos este afectata ( suspiciune de PSP

B neurodegenerative cu pareze supranucleare ale privirii: b Niemann-Pick tip C (frecv B

Clinic:

- sdr hipokinetic-rigid asimetric cu rasp prost la L-DOPA + sdr piramidal + apraxie unilat prin deficit cortical senzorial (fen mb strain si misc involuntare ale mainii) + distonie de fixare a bratului + tulb senzitive proprioceptive si de tip cortical + mioclonii reflexe la stimuli senzitivi + tulb de vorbire (disfonie, dizartrie, disfazie, ecolalie) + paralizia supranucleara a privirii + dementa tardiva de tip frontal

Dg suplimentar

- EEG: lez de focar contolat de partea efectata clinic

- PES: nici un potential gigant, cu toate ca exista mioclonii la stimuli senzitivi

- CT: atrofie cerebrala asimetrica cu dilatare ventriculara

- PET: captare redusa a fluorodopei in striat, hipometabolism glucidic in lobul P inf si T sup

- SPECT: reducerea fluxului sg in reg F-P si T

- laborator: neconcludent, pt excluderea altor boli

Dg: clinic + confirmareneuropatologica post-mortem

Dg dif:

BP rasp la L-DOPA, lipsesc apraxia, tulb de sens, miocloniile, alien limb Boala Pick bizarerii comportamentale, dementa mai accentuata

Paralizie progresiva supranucleara rigiditate axiala, fara semne corticale, IRM tipic

Degenerescenta striatonigrala fara semne corticale, fara dementa

Terapie:

- nu exista terapie cauzala

- rasp prost la L-DOPA

- trat miocloniilor cu clonazepam (Rivotril)

Evolutie: spre imobilizare in 5-7 ani, deces prin pneumonie de aspiratie5.Calcificarea familiala a ggl bazali (Boala Fahr)Definitie = sdr park + calcificari ale ggl bazali si ncl dintati

= forme: - calcificari idiopatice sporadice (boala Fahr) familiale ale ggl bazali (AD sau AR)

- calcificari ale ggl bazali in caz de pseudohipoparatiroidism (40% dintra pac cu calcificari nu prezinta simptome)

Anatopat: calcificari ale vaselor mici, fara lez aterosclerotice pred in gl palidus si ncl dintat

Clinic:

- park rezistent la L-DOPA+ atetoza + distonie + sdr cerebelos ( dementa

Dg suplimentar:

-CT: calcificari ale ggl bazali si ncl cerebelosi

- ser: calciu, fosfor, hormon paratiroidian ca in hipoparatiroidism

- urina: eliminare de fosfati

Dg: cl + imagistica

Terapie:

- rezistent la L-DOPA;

- corectia calcemiei poate ameliora sdr park (in hipo- sau pseudohipoparatiroidism)

6. Boala difuz cu corpi LewyDefinitie: dementa in prezenta numerosilor corpi Lewy ai neocortexului

Boli asociate:

BP si boala corpusculilor Lewy sunt reprezentantii unui spectru de boli

Boala Alzheimer: prezenta caracteristicilorhistologice; probabil nu exista nici o inrudire nosologica

Anatopat:

- prez corpilor Lewy ubiquitin-pozitivi neocortical limbicii si in tr cerebral

- degenerare nevritica in ariile 2 si 3 ale hipocampului

- numeroase placi senile in cortex

- absenta degenerescentei neurofibrilare

- corpi Lewy corticali putini se gasesc aproape intotdeauna la BP (lobul insulei, girusul cingular, parahipocampic); placile senile difuze sunt frecvente si la varste normale

Clinic:- sdr akineto-hiperton simetriccu raspuns la L-DOPA, fara tremor/putin manifest cu dementa corticala precoce, ce precede adesea tulb motorii; evol dementei mai rapida ca in boala Alzheimer

- sincope, caderi frecvente

- mioclonii

- halucinatii, tulb de somn, confuzie fluctuanta, paranoia

- cazuri individuale: se prezinta ca paralizie spinala spastica, sdr Meige (distonie oromandibulara), SLA

Dg: sunt semnificative: rigiditatea, fen de roata dintata, bradikinezia, hipersensibilitatea la neuroleptice, halucinatiile, fluctuatii spontane ale starii psihice si starii de veghe

Dg dif:

BP: dementa pe baza altor patologii (degenerare a sistemelor de proiectie subcorticala), dementa singulara precoce sau tulburarea memoriei pledeaza impotriva, tremorul de repaus pt BP Boala Alzheimer: simptome de BP absente sau putine, evolutia rapida si varsta scazuta pledeaza pt boala cu corpusculi Lewy, atrofia cerebrala pt boala Alzheimer; numai in cazul bolii cu corpi Lewy exista hipometabolism occipital evidentiat prin PET Paralizie progresiva supranucleara: dementa subcorticala, pareza privirii, reactie redusa la L-DOPA Degenerare corticobazala: deficite asimetrice, accentuate motor si senzorial, mioclonii, reactie slaba la L-DOPA, in mod exceptional exista deficit cognitiv, in evolutie dementa subcorticala moderata Boala Pick cu simptome parkinsoniene: dementa tip frontal, adesea atrofie accentuata focalTerapie:

- rasp mediocru la L-DOPA pt sdr park - !suprasensibilitate (simptomatologie psihotica)

- Clozapin pt simptomatologie psihotica - ! sensibilitate la adm neurolepticelor, dar cu posibilitatea de dezv a unui sdr neuroleptic malign

- Tacrin sau Donepezil pt deficitele cognitive

7. Boala Wilson (degenerare hepatolenticulara, pseudoscleroza Westphal-Strumpell)Definitie: afectiune AR, cu bilant pozitiv de Cu (prin deficit de ceruloplasmina = molecula de transport a Cu), cu manifestari hepatice, oculare (inel Kayser-Fleischer), renale, cerebrale (tremor postural, sdr akinetic-rigid, distonie, afectare psihica, semne cerebeloase), ce pot fi evitate prin tratament instituit la timp

Epidemiologie: prevalenta heterozigoti 0,2-0,5%, homozigoti 0,28 la 100000; F=B; foarte rar inainte de 6 ani si dupa 40 ani

Genetica:

AR, crs 13q 14.3;

Mutatii ale ATP-azei transportoare de Cu (gena ATP7B)

Peste 25 de mutatii, tipul mutatiei precizeaza gravitatea bolii

Patologie:

- in SNC in bala care avanseaza rapid: cavitatie/necroze celulare in putamen si globus palidus; in evolutiile cronice apare o culoare maronie si scleroza acestora

Fiziopat: bilant pozitiv de Cu pe baza enzimei transportoare cu excretie biliara redusa si incorporare redusa de Cu in ceruloplasmina ( crestere Cu liber in ser ( efecte toxice ale Cu liber sau proteinei-Cu si depuneri de Cu in ficat, SNC, rinichi (lez tubulare), oase (osteoporoza, artropatie)Clinic:

Debut: copii, adolescenti, adulti 200mg/l, dar e patologica)

2. Cu liber in ser marit >15 g/dl

! Cu total in ser micsorat < 12 mol/l in afara de fazele de hemoliza acuta

! Cu liber in ser = Cu total in ser ( g/dl) 3 x ceruloplasmina in ser (mg/dl)

3. Cu in urina (de 24 h) crescut > 100 g/zi

4. biopsia ficatului : Cu > 250 g/g greutate uscata

5. confirmarea mutatiei (in sg EDTA)

examinare cu lampa cu fanta: inel Kayser-Fleischer; poate apare si in alte afectiuni ale ficatului

IRM: 50% neconcludent; in putamen cresterea semnalului in T2 (glioza) alaturi de reducere de semnal (Cu); in globus palidus reducerea semnalului (Cu), frecvent atrofie a mezencefalului cu crestere de semnal in tegmentum, facultativ atrofie cerebrale (20%)

Dg: clinic + bilant pozitiv al Cu

Terapie: Dieta saraca in Cu

Medicamentoasa:

1. cresc eliminarea renala a Cu (D-penicilamin, trietine, dimercaprol)

2. reducerea absorbtiei de Cu (acetat de Zn)

3. mobilizarea Cu din spatiul intracelular = reducere a absorbtiei (tetrathiomolybdat)

pacienti simptomatici si presimptomatici: chelator

bolnav acut cu semne neurologice: tetrathiomolybdat (30mg x 3/zi; experimental)

D-penicilamina si Zn-Acetat au acelasi efecte, dar Zn are mai putine ef sec

1. Acetat de Zn: 50mg cu 1 h inainte sau dupa masa (controlul terapiei: excretii descrescatoare de Cu in urina/24 h 40

Anticipatie (varsta de debut scade la generatiile urmatoare) cu precadere la transmiterea mutatiei prin tata

Patologie:

- atrofie cerebrala globala, accentuata in ggl bazali;

- in striat, dinspre coada caudatului spre cap pierdere progresiva de neuroni cu glioza astrocitara

- pierdere selectiva de neuroni : de proiectie ai striatului intern mai puternic si mai precoce decat interneuronii striatali; intereseaza in special neuronii GABA-ergici, si de asemenea interneuronii colinergici

Clinic:

Tipic: adult tanar cu irascibilitate, deteriorare psihica, tendinta la depresie, miscari involuntare bruste localizate distal cu tendinta la generalizare, ulterior bradikinezie progresiva si distonie, tulb progresive ale intelegerii, afectivitatii si gandirii

Forma adulta:

psihic: iritabilitate, comportament antisocial, amplificarea trasaturilor de personalitate anterioare, depresie, psihoze schizofreniforme

corea: mai lenta decat in corea Sydenham, accentuata distal, generalizata, cu componente atetozice si distone (grimase, clipit des, dizartie, mers cu baza larga, saltaret, dansant)

initial hipotonie ms, ulterior hipertonie plastica

hipo- si bradikinezie progresive

pot apare ROT exagerate, semn Babinski

tulb ale misc oculare: fragmentarea misc lente cu aparitia misc sacadate

dementa subcorticala cu manifestari grave si polimorfe

adesea simptomele mentale preced corea

scadere in G

Forma juvenila:

sdr hipokinetic-rigid progresiv cu distonie manifesta (varianta Westphal) fara hiperkinezii, deteriorare cognitiva mai severa, facultativ crize convulsive, mioclonii

Forme asociate coree cronica+ amiotrofie spinala cronica a centurilor = sdr Fotopoulos

Examinare:

impersistenta motorie: limba protuzionata nu poate fi mentinuta tp de 10 sec fenomen Gordon al genunchiului (reflex Westphal): dupa declansarea reflexului rotulian gamba coboara mult mai lent incetinirea miscarilor sacadate ale gl oculari

manifestari deviationale oculare:la privirea degetului in miscare sacadele nu pot fi suprimate test Luria: batand cosecutiv cu pumnul, muchia mainii si mana plana pe masa/coapsa

Dg suplimentar:

LCR: normal, uneori pleiocitoza limfocitara, concentratia GABA scazuta

EEG: se poate intalni traseu cu unde lente

dg genetic: confirmarea expansiunii CAG>35 in gena bolii Huntington (EDTA-sange), posibil dg prenatal

IRM/CT: dimensiunile ggl bazali scazute (semn tardiv)

PET: reducerea fluxului sg, extractiei de oxigen, metabolismului glucozei si markeri ai hipofunctiei neuronilor striatali (rec D2) (dg dif coree Sydenham)

ENG: incetinirea sacadelor, erori de directie ale acestora

Long-Latency-Reflexe (LLR) cu excitarea medianului/cubitalului: LLR2 redus in amplitudini

SEP: reducerea amplitudinii complexului primar cortical

Dg: clinic + anamneza familiala (!apar cazuri sporadice) + expansiunea CAG>35Dg dif:

Corea cu debut la varsta adulta cu anamneza familiala pozitiva

sdr de neuroacantocitoza diskinezii faciale, afectare psihica, prezenta acantocitelor

atrofie dento-rubro- palido-luysiana AD, crs 12 (proteina atrophin), ataxie cerebeloasa, coreatetoza si distonie mioclonus, parkinsonism, epilepsie, dementa boala Machado-Joseph (ataxie spinocerebeloasa tip 3) AD, debut la adolescent-adult tanar, ataxie lent progresiva, hiperreflexie, parkinsonism, distonie, semne bulbare, deficit motor distal, oftalmoplegie; fara dementa Corea cu debut la varsta adulta fara anamneza familiala pozitiva

diskinezie tardiva apar in legatura cu un trat indelungat cu neuroleptice/la intreruperea acestuia hiperkinezii induse de L-DOPA, medicatie antipsihotica (amfetamine, cocaina, antidepresive triciclice, litium, izoniazida)

LES si sdr anticorpilor antifosfolipidici

Tulb metabolice (deviere electrolitica, hiperglicemie, hipoglicemii recidivante, hipertireoza)

Corea indusa de sarcina

Dupa bypass cardiopulmonar transm AR, debut in copilarie prin: rigiditate, distonii, sdr piramidal, tulb psihice, degenerescenta tapeto-retiniana, deformari scheletale

Coree senila idiopatica lez degenerative in putamensi caudat mai putin intense ca in boala Huntington

Boala Pick debut la 40-65 ani, dementa mai putin severa, predomina semiologia frontala

Corea cu debut B), diagnostic (psihoze afective>schizofrenie)

Fiziopatologie: neclara; se discuta o hipersensibilitate striatala la receptori dopaminergici, o eliberare intarziata de neuroleptice din legatura neuromelaninei in substanta neagra, precum si o formare redusa de GABA si opiacee in teritoriul sistemului de proiectie al ggl bazaliClinic: diskinezii cu precadere ale limbii, buzelor, capului, trunchiului

Terapie:

-prevenire: indicatia stricta pt neuroleptice

-trat simptomatic: neuroleptice atipice, de ex pimozid (Orap) sau clozapin, tetrabenazin, reserpin; clonazepam; anticolinergice (trihexifenidil2,5-12,5mg/zi); verapamil, nifedipin

11. Distrofie neuroaxonala coreoatetozica (boala Hallervorden-Spatz)

Definitie: boala definita patologic prin depuneri de fier in globus palidus(GP), subst neagra (SN) si ncl rosu, precum si distrofii axonale, simptome de deficit motor

Etiologie: sporadic si familial (AR?)

Anatomopatologie: macroscopic coloratie rosie-maronie (ca rugina) in GPm si SNpr; microscopic glioza, pierderi de mielina cu tumefieri axonale (globulare) si usoara depopulare neuronala; depunere excesiva de fier si neuromelanina in GP si SN

Clinic:

Copii sau tineri: 100ms>100ms

DistributieAccentuat focal, distal sau multifocalGeneralizatSegmental sau focal

Dependenta de excitant Declansat de excitant sau de miscareSpontanSpontan, adesea ritmic

Potential EEG corelat+ (inainte de tresarirea mioclonica)--

PES urias (amplitudine >12 HV)+--

13a. Sdr Lance-Adams

Etiologie: lez hipoxice ale creierului

Leziuni: difuze sau locale in ncl subtalamic, ncl rafeului median, talamus

Clinic:

Mioclonii generalizate, limitate regional sau segmental, in muschii afectati sincron, provocate prin excitatii somatosenzitive, misc voluntare (mioclonus de actiune sau intentie) si involuntare (de ex cascat);

Asterixis (pauze de inervatie >100ms) ( caderi

Facultativ: ataxie cerebeloasa

Terapie: piracetam doze mari pana la 10g/zi, clonazepam ( valproat), acid valproic, barbiturice, primidon, levetiracetam

13b. Mioclonie esentiala

Genetica: partial cu transmitere AD

Clinic:

Debut in copilarie

Mioclonii segmentale, suprimate prin alcool Facultativ usoara ataxie cerebeloasaTerapie:

1.anticolinergice (trihexifenidil 40-60mg/zi),

2.tetrabenazin

3.benzodiazepine

4.propranolol

14. TicuriDefinitie: boala a ticurilor cronica, de cauza probabil genetica, clinic caracterizata prin miscari involuntare, aparute periodic (ticuri motorii) sau exteriorizari vocale (ticuri vocale); sunt caracteristice stereotipia si irezistibilitatea; pot fi suprimate pt o scurta perioada printr-un efort de vointa, dar reapar la distragerea atentiei

Clasificare:

ticuri simple: sunt atinse numai cateva grupe ms (clipit, a face cu ochi, a incrunta funtea, a da din cap, a da din umeri, a drege glasul, a tusi)

ticuri complexe: corespund seriilor de miscari coordonate ( a plescai, a lega, ecopraxie, a geme, coprolalie, ecolalie, palilalie)

ticuri primare (frecvent): ticuri fara o boala de baza/secundara

ticuri secundare (rar): alte boli neurologice (neuroacantocitoza, b Huntington, corea minor, intoxicatie cu CO)

Clinic:- afecteaza in special copiii de 5-10 ani, persista mai multe sapt-luni, diminua intr-un mediu calm, la odihna

- la adulti pot fi utile sedativele sau tranchilizantele, dar predispozitia pt ticuri persista

14a. Sdr Gilles de la TouretteDefinitie: boala a ticurilor cronice, probabil cu baza genetica; caracterizata clinic prin aparitia mai frecventa a ticurilor multiple motorii sau vocale, asociate cu bizarerii comportamentale

Etiologie: frecvent genetic (AD cu penetranta incompleta), rar ca boala secundara a ticurilor; este mentionata implicarea unei infectii streptococice in geneza sdr Tourette cu debut brusc

Epidemiologie: 3-5/10000 la tineri, descreste cu inaintarea in varsta la 0,5/10000; prima manifestare in medie la 7 ani (2-15), B/F=4/1

Criterii dg:

debut inainte de 21 de ani aparitia de multiple ticuri motorii/vocale in evolutie, frecvente timp de cel putin 1 an ticuri primare in antecedenteClinic:

tipic: baiat de varsta scolara, cu ticuri simple motorii si vocale in zona fetei (mai tarziu si in alte parti), care mai tarziu se pot extinde spre ticuri complexe; ticul este de regula precedat de o senzatie subiectiva de tensiune; pot fi suprimate intentionat; asociate cu idei fixe sau bizarerii comportamentale; anamneza familiala pozitiva pt ticuri, intensitatea se reduce semnificativ cu varsta simptome: ticuri motorii (simple sau complexe), vocale (pt dg este necesar cel putin un tic vocal: coprolalia nu este obligatorie), disfunctii senzoriale inainte de prezenta ticurilor (tic senzorial) bizarerii comportamentale asociate la cca 50%: comportament obsesiv, deficite de atentie/hiperactivitate, comportament autolezant, tulab de personalitateDg suplimentar:

dg electrofiziologic: potential de pregatire absent in contradictie cu miscarea intentionata, EEG si SEP de regula neconcludente IRM: eventual asimetrii in putamen/GP PET: metabolism micsorat al glucozei paralimbic, in striat si orbito-perifrontalDg dif:

Ticuri simple: miolonii, distonii focale (blefarospasm, torticolis fazis), coree (cu precadere Sydenham), diskinezii paroxistice Ticuri complexe: manierisme, stereotipuri, acatisie, sdr restless-legs

Terapie:

Farmacoterapie: ticuri:

1.agonisti alfa2-adrenergici (de prima intentie):

- guanfacina 0,5-4mg/zi (mai putin sedativa decat clonidina)

- clonidin 0,15-0,3mg/zi, cu precadera suplimentar la deficit de atentie

2.neuroleptice in cea mai joasa doza eficace (scop reducerea ticurilor cu 2/3):

- risperidon 2-6mg/zi

- pimozid 1,5-30mg/zi (actiune antidopaminergica mai specifica decat a haloperidolului)

- tiaprid pana la 600mg/zi

- haloperidol 2-10mg/zi

3.injectarea de toxina botulinica in ms afectati de ticuri focale

4.naltrexona 50mg/zi

tulburarea de constrangere

1.substante serotoninergice:

- clomipramin 225-300mg/zi

- fluvoxamin (Fevarin) 200-300mg/zi

2.paroxetin 50mg/zi pt minim 12 sapt in monoterapie sau in combinatie cu neuroleptice in doza mica (risperidon 2-6mg/zi)

hiperactivitate

1.metilfenidat

2.clonidina

Psihoterapie, terapie de intretinere

Evolutie: dupa pubertate: 30-40% nu mai au ticuri ca adulti, 30% se amelioreaza, 30% nemodificate

20