Homozigot = Gene alele identice Homozigot = Gene alele identice (normale N- NN sau anormale A - AA),(normale N- NN sau anormale A - AA),

Heterozigot = Gene alele diferite (NA)Heterozigot = Gene alele diferite (NA)

Gena şi caracterul care se manifestă la Gena şi caracterul care se manifestă la heterozigoţi = DOMINANTE.heterozigoţi = DOMINANTE.

Gena şi caracterul care se manifestă Gena şi caracterul care se manifestă numai în stare homozigotă = RECESIVEnumai în stare homozigotă = RECESIVE

Ereditatea ADEreditatea AD

Notarea Notarea

alelelor:alelelor:A – alela A – alela

dominantă dominantă (patologică)(patologică)

a –a – alela recesivă alela recesivă (normală)(normală)

Genotip Fenotip

AA – homozigot dominant

bolnav

Aa – heterozigot dominant

bolnav

aa – homozigot recesiv

sănătos

Genotipurile parentale Genotipul descendenţilor

Raportul de segregare fenotipică

la descendenţi

AA x AA 4 AA 4 homozigoţi dominanţi 100% bolnavi

AA x Aa 2 AA + 2 Aa  

2 homozigoţi dominanţi +2 heterozigoţi dominanţi

100% bolnavi

AA x aa 4 Aa 4 heterozigoţi dominanţi 100% bolnavi

Aa x Aa 1 AA + 2 Aa + 1aa

1 homozigot dominant +2 heterozigoţi dominanţi +1 homozigot recesiv

75% bolnavi25% sănătoşi

Aa x aa 2 Aa + 2 aa  

2 heterozigoţi dominanţi +2 homozigoţi recesivi

50% bolnavi50% sănătoşi

aa x aa 4 aa 

4 homozigoţi recesivi 100% sănătoşi

Ereditatea ADEreditatea AD Transmitere Transmitere verticală şi continuăverticală şi continuă,,                          Doi părinţi sănătoşi Doi părinţi sănătoşi nunu au copii bolnavi (cu excepţia au copii bolnavi (cu excepţia

mutaţiei de novo); mutaţiei de novo); - Rudele sănătoase nu transmit boala (atenţie la penetranţă - Rudele sănătoase nu transmit boala (atenţie la penetranţă

incompletă şi debut tardiv);incompletă şi debut tardiv); Doi părinţi bolnavi pot avea copii sănătoşiDoi părinţi bolnavi pot avea copii sănătoşi (Aa+Aa) (Aa+Aa)

Aa x Aa 1 AA + 2 Aa + 1aa

Ereditatea ADEreditatea AD În general În general un părinte este afectatun părinte este afectat,, Un părinte afectat poate avea şi copii sănătoşiUn părinte afectat poate avea şi copii sănătoşi,,      Ambele sexe sunt egal afectate;Ambele sexe sunt egal afectate; Riscul de recurenţă variază între Riscul de recurenţă variază între 50 - 100%;50 - 100%; Frecvent se întâlneşte:Frecvent se întâlneşte:

-- penetranţa incompletăpenetranţa incompletă,,- expresivitatea clinică variabilă- expresivitatea clinică variabilă..

Ereditatea AD - excepţii Ereditatea AD - excepţii Neomutaţii spontane germinaleNeomutaţii spontane germinale

în gametogeneză (predominant paternă),în gametogeneză (predominant paternă),

Mutaţii dominante în forma homozigotă Mutaţii dominante în forma homozigotă Atentie la formele severe!!!Atentie la formele severe!!!

Mozaicismul germinal Mozaicismul germinal Mai mulţi copii afectaţi din părinţi sănătoşi,Mai mulţi copii afectaţi din părinţi sănătoşi,

Penetranţa redusă,Penetranţa redusă,

Expresivitatea variabilă.Expresivitatea variabilă.

PPenetranenetranţţaa ProbabilitateaProbabilitatea unei gene mutante de a se unei gene mutante de a se

manifesta fenotipic (indiferent de intensitate).manifesta fenotipic (indiferent de intensitate). FrecvenţaFrecvenţa cu care gena dominantă produce efecte cu care gena dominantă produce efecte

decelabile la heterozigoţi.decelabile la heterozigoţi. Noţiune cantitativă Noţiune cantitativă Penetranţă completăPenetranţă completă

toţi purtătorii genei manifestă boalatoţi purtătorii genei manifestă boala Penetranţă incompletă sau redusăPenetranţă incompletă sau redusă Non penetranţa. Non penetranţa.

Penetranţă Penetranţă

boli cu boli cu penetranţă penetranţă incompletă:incompletă: Brahidactilia,Brahidactilia, Camptodactilia,Camptodactilia, Cataracta,Cataracta, Anoftalmia,Anoftalmia, Microoftalmia.Microoftalmia.

Expresivitate Expresivitate Gradul (intensitatea sau severitateaGradul (intensitatea sau severitatea) )

de manifestare clinică a unei gene de manifestare clinică a unei gene mutante şi penetrante la bolnavii din mutante şi penetrante la bolnavii din aceiaşi familie sau în familii diferiteaceiaşi familie sau în familii diferite

Noţiune calitativă.Noţiune calitativă.

Afectează gene dominante cu efecte Afectează gene dominante cu efecte multiplemultiple

Interesează:Interesează: Spectrul de manifestare a simptomelor Spectrul de manifestare a simptomelor Vârsta de debut,Vârsta de debut, Intensitatea exprimării,Intensitatea exprimării, Limitarea manifestării la pacienţii de un Limitarea manifestării la pacienţii de un

anumit sex.anumit sex.

Expresivitatea variabilă Expresivitatea variabilă

Exemple de boli cu Exemple de boli cu transmitere ADtransmitere AD

Neurofibromatoza,Neurofibromatoza, Boala Huntigton,Boala Huntigton, Osteogeneza imperfectaOsteogeneza imperfecta,, Sindromul Marfan,Sindromul Marfan, Acondroplazia,Acondroplazia, ADPKDADPKD Hipercolesterolemia familialăHipercolesterolemia familială

Exemple de caractere cu Exemple de caractere cu transmitere ADtransmitere AD

Polidactilia,Polidactilia, Brahidactilia,Brahidactilia, Ectrodactilia,Ectrodactilia, Camptodactilie,Camptodactilie, Prognatismul.Prognatismul.

Charles V (1500-1558)

Philip IV (1605-1665)

Leopold I (1640-1705)

Charles II (1661-1700)

EctrodactiliaEctrodactilia

Camptodactilie Camptodactilie

transmitere ADtransmitere AD

Genetica transmiterea autozomal-dominantă;

??

Choreea HuntingtonChoreea Huntington

BoalBoalăă neurologi neurologică degenerativă, că degenerativă, progresivă, caracterizată printr-un sindrom progresivă, caracterizată printr-un sindrom extrapiramidal, însoţit de tulburări psihice ce extrapiramidal, însoţit de tulburări psihice ce evoluează spre demenţă.evoluează spre demenţă.

Boala se transmite autozomal Boala se transmite autozomal ddominant şi este ominant şi este determinată de mutaţii dinamice ale genei HD determinată de mutaţii dinamice ale genei HD pentru pentru huntingtinăhuntingtină..

Prevalenţa bolii în populaţia europeană este Prevalenţa bolii în populaţia europeană este de circa 1:20.000 de persoane.de circa 1:20.000 de persoane.

Patogenia Gena HD codează proteina huntingtina

cu funcţii puţin elucidate.

Se presupune, că această proteină e implicată în: acetilarea histonelor (în celulele bolnavilor HD a

fost identificată dereglarea acetilării histonelor H3 şi H4);

producerea receptorilor pentru serotonina (la bolnavii HD numărul receptorilor de serotonină în nucleii caudaţi diminuează cu 50%);

apoptoza neuronilor, ceea ce duce la degenerarea lor (în celulele bolnavilor e prezent un număr mare de caspaze 8 şi 9 şi cit c, implicaţi în apoptoză).

HD rezultă în urma degradării celulelor creierului (neuroni) în anumite arii ale encefalului.

Sunt afectaţi:- ganglionii bazali

- structurile din profunzimea encefalului;

- responsabili de mişcările coordonative;

- Partea periferică a encefalului - cruciale pentru: * gîndire; * percepţie; * memorie.

•PATOGENIE:

•GENA HUNTINGTON= gena HD

pe crs 4p16.3. localizată între markerii DAS127 şi

DAS180; lungimea în genom = 200kb; formată din 67 exoni; conţine repetiţiile trinucleotidice CAG;

Structura: la capătul 5’ la nivelul exonului 1 în genă

este o secvenţă (CAG)n; o genă normală – 7-36 repetiţii;

CAG codifică acidul glutamic; mai multe triplete CAG formează un lanţ

de glutamine ce codifică polyglutamina (poly E);

o genă mutantă – 36-121 repetiţii.

• FUNCŢIILE genei HD

Nivel molecular: - sinteza proteinei HD;

Nivel celular: - direcţionează livrarea veziculelor (cu un conţinut molecular important) în exteriorul celulei;

Nivel de organism: - mişcări controlate; - capacităţi intelecuale.

•PROTEINA NORMALĂ = huntingtina (htt)

- o polyglutamină cu o lungime de cca 36 glutamine produce o proteină citoplasmatică – huntingtina;

- localizarea – în citoplasma celulelor;- prezenţa: * pe toată suprafaţa encefalului; * în ţesuturile periferice;

Funcţia htt: Nivel molecular: - efect anti-apoptotic protector în celulă; - este implicată în traficul vezicular la interacţiunea cu

H1T1 (clatrina legată cu proteină); Nivel celular: - menţinerea vitalităţii celulei; - împiedică apoptoza prematură; Nivel de organism: - dezvoltarea corectă a encefalului.

•PROTEINA MUTANTĂ = mhtt- o polyE mai lungă de 40 triplete formează

huntingtina mutantă (mhtt); - localizare – în nucleu;

Efectele mhtt:- afectează expresia unui set de gene implicate

în funcţionarea neuronilor şi a striatumului;- se acumulează agregate în citoplasmă şi în

nucleii neuronilor de la nivelul neostriatului => modificări consecutive al receptorilor;

- duce la moartea celulelor ce nu urmează calea apoptotică.

•GENETICA PATOLOGIEI:

Procesarea mhtt va genera sinteza unui fragment amino-terminal care se transferă în nucleu şi o porţiune carboxi-terminală care rămîne în citoplasmă.

*în nucleu se transportă totodată şi alte proteine întregi.Generarea fragmentelor amino-terminale şi corpurile de

incluziune vor coincide cu activitatea toxică mărită în celule.

În acelaşi timp (a) extensia repetiţiilor CAG poate cauza pierderea funcţiei proteinei mutante şi/sau (b) proteina mutantă poate avea un efect negativ asupra proteinei normale.

Expansiunea CAG expansiunea tractului poliglutamic din structura huntingtinei mutaţia cu cîştig de funcţie.

Huntingtina mutantă duce la acumulări a unor agregate în citoplasma şi nucleii neuronilor, ce implică modificarea neuroreceptorilor şi are ca rezultat moartea neuronală.

Afectarea: nucleii bazali, putamen, cortex.

Cauza HD sunt mutaţiile trinucleotidice (dinamice) (CAG)n

Numărul de repetiţiiAlele normale 10-26Premutaţii (pînă la mutaţii complete în cursul gametogenezei)

27-35

Penetranţa redusă 36-41Debut la adult 40-45Debut la copil >60

Simptomatologia (expresia la nivel fenotipic a genei)

Coreea (din greaca “ horea”=dans): apariţia unor tulburări neurologice motorii

(mişcări forţate (coreice), începînd cu faţa şi predominînd la nivelul mîinilor; rigiditate, akinezie, uneori - epilepsie),

tulburări cognitive şi de personalitate (impulsivitate, agresivitate, depresia, deficienţa intelectuală).

În stadiile avansate - tulburări motorii severe, afectînd şi mersul, caşexia, tulburări de somn, demenţa şi mutism.

La nivel anatomic se atestă atrofia nucleului caudat, afecţiunile cortexului cerebral, dereglarea funcţiilor neuromediatorilor.

• SIMPTOMATOLOGIA:

În stadiile iniţiale:

* tulburări neurologice motorii;

* tulburări de personalitate; * tulburări emoţionale; * pierderi de memorie;

În stadiile avansate: * tulburări motorii severe;

* pierdere ponderală; * tulburări de somn;

* demenţă; * mutism.

!!! Indivizii ce suferă de boala Huntington, de obicei supravieţuiesc 12 - 25 de ani din momentul manifestării

primelor simptome.

• DIAGNOSTIC:Investigaţii imagistice: - tomografie computerizată (CT); - imaginile rezonanţei magnetice (MRI) –

oferă imagini pentru studierea structurii encefalului;

Genetic:- Analiza genealogică – agregare familială;

Molecular: - PCR – determinarea expansiunii CAG din

gena HD.

• SOLUŢII DE PREVENIRE:

Testarea a 12 markeri polimorfici ce ajută la indentificarea (cu o sondă numită G8) un polimorfism al enzimei de restricţie Hind III care produce, pentru locusul D4S10, patru alele diferite, asociate cu gena HD => depistarea presimptoamtică a bolii Huntington;

Pronostic De obicei, decesul survine peste 10 - 17-30

de ani (vîrsta medie a decedaţilor– 55 de ani).

Boala manifestă penetranţa dependentă de vîrstă. În medie, primele semne apar la 25-45 (după altă sursă: 37-40) de ani.

Naştere 0%30 de ani 25%40 de ani 50%70 de ani 100%

•TIP TRANSMITERE: Autosomal dominantă; Instabilitatea genei este

legată de spermatogeneză;

Penetranţă completă dependentă de vîrstă;

!!! Vîrsta de debut şi severitatea patologiei sunt direct proporţionale cu mărimea expansiunii.

- un părinte cu mutaţia în gena HD are şansa ca 50% din descendenţi sa fie infectaţi:

!!! Indivizii care moştenesc o alelă mutantă de la tată au risc mai mare de a dezvolta forme de boala de debut

juvenil.

Există variaţii considerabile ale simptomatologiei HD. Astfel Scwach (1994), efectuînd studiul asupra 110 de pacienţi a atestat : Depresia – la 39%; Schizofrenia – la 20%; Schimbări ale personalităţii – la 92%.

Lovestone (1996), studiind o familie cu 5 membri afectaţi de HD, a costatat la 2 dintre ei o varietate a coreii fără dereglări motorii.

Behan şi Bone (1977) au atestat cazul coreii Huntington fără demenţă.

Wolf (1989) a depistat cazul mutaţiei de novo a genei HD (riscul teoretic e de 1:10 mln gameţi (0,1-10%), e mai frecventă în gametogeneza masculină).

Fenomenul de anticipaţie

Transmiterea mutaţiilor dinamice, din care face parte şi cauza HD, în succesiunea generaţiilor se însoţeştecu un risc de amplificare a numărului de repetiţii trinucleotidice, ceea ce determină fenomenul de anticipaţie - agravarea simtomelor din generaţie în generaţie.

Este mai mare, în cazul genei HD, în gametogeneza masculină, ceea ce explică efectul patern (indivizii ce moştenesc alela mutantă de la tata au un risc mai mare de a dezvolta forme de boală cu debut juvenil (80% de cazuri severe).

În 1970, Barbeau a evidenţiat cazul unic al efectului matern.

Efectul de anticipaţie

Debut: 67 ani; Mort: 91 ani.

Debut: 40 ani; Mort:50 ani.

Debut: 16 ani; Mort: 30 ani.

Efectul patern

29 ani

8 ani (mort la 10 ani)

8 ani

În cazul HD se atestă efectele heterogenităţii de locus – sunt prezente bolile cu simtomatica asemănătoare celei ale HD. (HDL=Huntington desease like) :

HDL1 (cauzată de repetarea a 8 octapeptizi de pe crs 20p12-pter);

HDL2 ( 50 de repetiţii CAG/GTG); HDL3 (legată de aberaţiile genei de pe

crs 4p15.3).

Diagnosticul: Testarea prenatală Testarea presimptomatică Teste de confirmare

(simptomatic, MRI, PET)

Tratament În prezent nu există nici un

tratament curativ, se utilizează numai cel de suport şi ameliorarea tulburărilor neurologice ţi comportamentale ( vitamine B6, B1, C, gimnastica curativă etc.).

Psihocorecţia individualizată Recent au fost încercate metode

operatorii.

Cercetări: CoQ10 Molecula C2-8 Cisteamina Tratament chirurgical,

celule-stem -> rezultate insuficiente

A protein that "releases" BDNF BDNF (green) and clathrin (red), a marker of BDNF-containing vesicles, are abundant in the Golgi apparatus of neurons. (Image Credit: copyright S. Humbert-F. Saudou/Institut Curie)

• TRATAMENT:Tratamentul Nu stopează evoluţia bolii, însă poate ajuta pacientul să se simtă mai bine.

Medicamentele liniştesc sentimentele de depresie şi de nelinişte. - altele controlează mişcările involuntare.

Terapia fizică şi discuţiile ajută persoanele bolnave de CH să ducă un mod de viaţa cît se poate de

normal. Majoritatea medicamentelor ce sunt folosite de aceşti pacienţi, pot cauza efecte secundare: - oboseală; - insomnie; - hiperexcitaţii.

Sfat genetic probabilitatea mare de

transmitere la descendenţi; riscul de transmitere a mutaţiei

complete e de 50%; purtătorii de premutaţii în cazul

meiozei masculine au riscul de expansiune de circa 3%.

• Concluzii:

Gena HD – crs 4p16.3; Boala Huntington este o boală genetică cu transmitere AD; Vîrsta de debut şi severitatea patologiei sunt direct

proporţionale cu mărimea expansiunii (CAG)n; Fenomen mai frecvent în gametogeneza masculină; Indivizii care moştenesc o alelă mutantă de la tată au risc

mai mare de a dezvolta forme de boala de debut juvenit. Indivizii ce suferă de boala Huntington, de obicei

supravieţuiesc 12 - 25 de ani din momentul manifestării primelelor simptome;

Tratamentul Nu stopează evoluţia bolii, însă poate ajuta pacientul să se simtă mai bine.

NEUROFIBROMATOZA TIP I

= MALADIA RECKLINGHAUSEN

În 1882, F. D. von Recklinghausen (foto) a descris pentru prima datã caracteristicile acestei boli, denumind-o neurofibromatozã.

DEFINIŢIEMaladia Recklinghausen sau NF de tip I (NF1) este cea mai

frecventă dintre phacomatose (boală neuroectodermală) cauzata de o anomalie a crs. 17 cu debutul manifestărilor clinice cel mai des în adolescenţă.

NF de tip II (NF2) (neurofibromatoză centrală sau sindromul de neurinom acustic bilateral) foarte rară, care este provocată de mutaţii la nivelul crs. 22.

Nf- rezultatul unei mutatii genetice. O persoana afectata de Nf 1 nu poate transmite

NF 2 si viceversa. Boala fiind cauzată de o mutaţie de novo în gena

NF1 Gena NF1 (350kb si 60 de exoni), localizată pe

cromosomul 17q codifică pentru neurofibromină, o proteină care controlează proliferarea celulară şi acţionează ca factor supresor tumoral.

GENETICA Modul de transmitere Neurofibromatoza de tip 1 este o boala autozomal dominantă

care se poate transmite la fiecare din copii cu risc de 50% indiferent de sex. Circa 30 - 50 % din pacienţi prezintă manifestări neurologice. Variabilitatea fenotipica a NF1 poate face necunoscută prezenta antecedentelor.

NF1 Identificată in 1990 la om, locallizată la nivelul regiunii

pericentromerice a bratului lung a crs. 17: 17q11.2. Gena NF1 Gena NF1 cu lungimea 350 kb d'ADN genomic. Este format din 60 exoni

separati prin introni cu talia ce variaza de la 60 - 40 000 perechi de baze azotate.

Ea inglobeaza 3 alte gene : EVI2A, EVI2B si OMGP (Olidodendrocyte Myelin GlycoProtein) care sunt localizate in intron 27b si care sunt transcrise in sensul invers a genei NF1. O pseudogena AK3 (Adenylate Kinase 3), situata in intronul 37, este orientata in acelasi sens ca si NF1.

Rolul biologic al neurofibrominei Gena NF1 codeaza o proteina citoplasmatică:

neurofibromina. Rolul tumoral al genei NF1 Gena NF1 este o gena supresoare a tumorilor.

Indivizii care posedă mutaţii la nivelul NF1 au predispunere la dezvoltarea tumorilor.

Frecvenţa: NF1 –afectează 1,5 milioane de persoane ( 1:3000) , NF-2 1:50-100000. Vîrsta şi debutul: NF1 corespunde unei maladii în evoluţie, unele semne clinice sunt prezente

la naştere, iar altele apar progresiv o dată cu vîrsta. Sexul Barbaţii si femeile sunt afectateîin aceeaşi proporţie.

Sarcina

Nu exista un risc crescut de pre-eclampsie, de naştere prematură, de retard în crestere, de HTA, de fetuşi morţi la mamele afectate de NF1.

Cezariana este o indicaţie pentru pacientele cu NF1, de altfel survin complicaţii (neurofibroame pelviene, anomalii ale oaselor, feocromocitom).

Raspîndirea neurofibroamelor cutanate în număr şi dimensiuni nu variază în funcţie de sarcină.

NEUROFIBROMATOSA TIP I = RECKLINGHAUSEN

Gena NF1=> neurofibromina = regulator al cresterii si diferentierii.

Gravitatea poate varia:- citeva pete café au lait- scolioza- retard mental- tumori cerebrale etc..

Imagine originala Von Recklinghausen in 1882

Neurofibroame dermo-epidermice

A) Petele café-au-lait (TCL) sunt repartizate pe suprafaţa corpului şi orientează precoce diagnosticul.

Pentru a diagnostica maladia Recklinghausen:la adulţi - dimensiunea mai mare de 1,5 cm, la copii - 0,5 cm.

Numărul - mai mult de 6 pete. Sunt prezente in 99% cazuri, şi poate să aibă

dimensiuni variabile de la 1 mm la 50 cm. La biopsia acestor pete se evidentiază

densitate crescută a celulelor, ce contin pigment –melanina. Numarul melanocitelor este normal.

NEUROFIBROMATOZA TIP I RECKLINGHAUSEN

pete café au lait (TCL)

éphélides axillaire

(TCL)

B) neurofibromele sunt de 4 tipuri:

Cutanată Subcutanată Nevromul plexiform Neurofibroame plexiforme difuze

neurofibroamele

Pete café au lait

neurofibroame plexiforme

neurofibroame dermo-epidermice

NF1 a fetei

Cel mai mare NF al fetei"Elephant man""Elephant man"

c) Complicaţii neurologice

Retard mental mai mult sau mai puţin pronunţat;

Cefalee; Prurit; Dureri abdominale; Simptome de focar; Simptome de afectare a nervilor

cranieni etc.

scoliozscoliozăă pronun pronunţţatatăă NF1

MANIFESTĂRI OCULARE a) Uveea Nodulii Sakurai-Lisch

Semn pathognomonic al afectiunii si corespunde melanocitelor grupate cu celulele gliale. Depistate in 95% cazuri.

b) Nevrom plexiform al pleoapei superioare Aceasta tumoare pe rebordul palpebral

provoacă ptoza. c) Gliomul nervului optic tumoare prezenta pe nervul optic ce cauzează

perderea vederii la ochiul afectat.

   

Chiasma opticChiasma opticăă – – mmăăritrităă in dimensiuni, Calcificari in dimensiuni, Calcificari msi zone de opalescenta msi zone de opalescenta la nivelul globului drept, la nivelul globului drept, Kist arachnoidianKist arachnoidian

d) Alte patologiid) Alte patologiiÎÎngrosarea nervului intracornean, unghiul irido-ngrosarea nervului intracornean, unghiul irido-cornean patologic, hemangiom retinian.cornean patologic, hemangiom retinian.

- Este de două ori mai rară comparativ cu

NF1;

- Incidenţa 1 : 2000 n-n;

- Se manifestă prin neurinoame şi schwannome şi provoacă tumori ale SNC

- Este transmisă autosomal dominant

- 50% sunt mutaţii “de novo”.

Neurofibromatoza tip 2 (NF2)Neurofibromatoza tip 2 (NF2)

CRITERII DE DIAGNOSTIC: Minim şase pete café au lait de mimim 5 mm diametru pentru pacienţii

cu vârsta sub 10 ani şi minim 15 mm în diametru pentru pacienţii mai mari de 10 ani

Două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform

Pete freckling în regiunea axilară şi inghinală Gliom optic Doi sau mai mulţi noduli Lisch (hamartoame iriene) Leziuni osoase distincte-displazie sfenoidă, pseudoartroză tibială O rudă de grad I afectată de neurofibromatoză periferică Diagnosticul clinic pozitiv trebuie urmat de evaluări seriate: Istoricul familial, urmărind atent trăsături de NF1

Radiografii de torace, craniu, coloană vertebralăEvaluarea oftamologică; Examinarea neurospihologică Examinarea RMN a orbitei şi cerebralăElectroencefalogramă; Audiogramă

TRATAMENTUL

Nu există un tratament specific pentru această patologie ci doar pentru ameliorarea complicaţiilor:

- Distrucţia neurofibroamelor cutanate cu laser-coagulare;

- Înlăturarea pe cale chirurgicală a neurofibroamelor plexiforme dacă devin masive şi jenante;

- Corecţia deformaţiilor coloanei-vertebrale;- Glaucomul depistat se va opera;- Tratamentul complicaţiilor implică o decizie

multidisciplinară ţinînd cont de specificitatea patologiei.

afecţiune ereditară monogenică, autozomal-afecţiune ereditară monogenică, autozomal-dominantă, caracterizată prin afectarea dominantă, caracterizată prin afectarea preponderentă a ţesutului conjunctiv, având o preponderentă a ţesutului conjunctiv, având o mare variabilitate clinică şi manifestări mare variabilitate clinică şi manifestări pleiotrope, însoţite de pleiotrope, însoţite de dereglări ale sistemului scheletic, manifestări cardiovasculare şi oculare.

incidenţa - 1 la 5000 de indivizi.

mutaţii în gena mutaţii în gena FBN1 FBN1 localizată localizată pe pe cromozomul 15 banda 15q 21.1;cromozomul 15 banda 15q 21.1;

FBN1 codifică glicoproteina numită FBN1 codifică glicoproteina numită fibrilina 1fibrilina 1, esenţială pentru formarea , esenţială pentru formarea corespunzătoare a matricei corespunzătoare a matricei extracelulare, încluzând biogeneza şi extracelulare, încluzând biogeneza şi menţinerea fibrelor elastice din structura menţinerea fibrelor elastice din structura normală a ţesutului conjunctiv. normală a ţesutului conjunctiv. În matrice moleculele fibrilinei 1 şi a În matrice moleculele fibrilinei 1 şi a altor proteine formează microfibrilii, altor proteine formează microfibrilii, aceştea din urmă devenind o parte a aceştea din urmă devenind o parte a fibrelor elastice, care penetrază fibrelor elastice, care penetrază în piele, în piele, ligamente şi vasele sangvineligamente şi vasele sangvine..

• Mutaţiile FBN1 sunt foarte variate (peste 500 de mutaţii diferite) şi produc boala printr-un fenomen de dominanţă negativă (la heterozigoţi An, fibrilina modificată produsă de gena A inhibă formarea de microfibrile, deşi gena n codifică o fibrilina normală). Produsul genei alterate antagonizează produsul genei normale.

• Circa 20% din cazuri sunt cauzate de mutaţii noi “de novo”.

• Unele mutaţii produc sindroame înrudite cu SM: arahnodactilia familială, fenotipul MASS (de la mitral, aorta, skeletal, skin), ectopia de cristalin AD.

Manifestări scheletale:Manifestări scheletale:talie înaltă, membrele superioare talie înaltă, membrele superioare şi inferioare extrem de lungi, şi inferioare extrem de lungi, arahnodactilie, facies alungit, arahnodactilie, facies alungit, hipermobilitate articulară, hipermobilitate articulară, deformări ale coloanei vertebrale deformări ale coloanei vertebrale şi ale cutiei toracice (pectus şi ale cutiei toracice (pectus carinatum sau excavatum);carinatum sau excavatum);

ArahnodactilieArahnodactilie1. 1. semnul Walker - al încheieturii semnul Walker - al încheieturii

mîinii,mîinii,2. 2. semnul Steinberg – al policelui.semnul Steinberg – al policelui.

Manifestări Manifestări cardiovascularecardiovasculare – dilataţia – dilataţia aortică, prolapsul de valvă aortică, prolapsul de valvă mitrală, aneurism de aortă, mitrală, aneurism de aortă, aritmii ventriculare şi supraventriculare;;

Manifestări oculareManifestări oculare - - luxaţie de cristalin, luxaţie de cristalin, cornee aplatizată, lungime cornee aplatizată, lungime axială crescută a globului axială crescută a globului ocular, cataractă, ocular, cataractă, glaucom.glaucom.

Afectarea pielii – Afectarea pielii – vergeturi, herniivergeturi, hernii. .

Investigaţii paraclinice Electrocardiograma este investigaţia de primă

intenţie pentru evidenţierea anomaliilor cardiace, putând arăta inversarea undelor T (în prolapsul de valvă mitrală), anomalii de conducere, aritmii, deviere axială stângă (în caz de cardiomegalie).

Investigaţiile imagistice pot fi utile pentru susţinerea diagnosticului:

Radiografiile standard evidenţiază modificarile scheletice.

Examenul computer tomografic poate arăta protruzia acetabulară.

Studiile de rezonanţă magnetică sunt utile pentru ectazia durală şi protruzia acetabulară.

Prin ultrasonografia oculară se pot măsura axele globului ocular.

O serie de alte afecţiuni autozomal-dominante, asociate cu mutaţii în gena FBN1, au fenotip similar sindromului Marfan: Sindromul de prolaps de valvă mitrală (cu sau fără

modificări scheletice); Fenotipul MASS - miopie, prolaps de valvă mitrală,

dilatare aortică moderată şi nonprogresivă, modificări scheletice nespecifice;

Homocistinuria - modificări scheletice caracteristice sindromului Marfan, însoţite de deficienţă mentală;

Ectopia de cristalin familială; Sindromul Shprintzen Goldberg - modificări

scheletice şi cardiace tipice sindromului Marfan asociate cu craniostenoza.

reprezintă un grup de patologii ereditare, monogenice, determinate de mutaţii în genele responsabile de sinteza şi metabolismul colagenului,

pot avea manifestări severe, sunt relativ frecvente şi suficient

înţelese la nivel molecular pentru a asigura paradigme utile pentru un număr de boli asociate.

Sinonime: bolile ereditare ale ţesutului conjunctiv, colagenopatiile ereditare.

Structura colagenului

Componenta MEC

Genele Principalele ţes. afectate

Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv

Transmiterea

Colagen I

COL1A1, COL1A2COL1A1, COL1A2COL1A2

Oase, dinţiPiele, ligamentePiele, ligamente, inimă

Osteogeneza imperfectă s. Ehlers-Danlos, tip VIIs. Ehlers-Danlos, f. cardio-valvulară

AD

Colagen II

COL 2A1 Cartilaj, ochi Displazia spondiloepifizală, acondrogeneza, sindr. Stickler

AD

Colagen III

COL3A1 tip IVAD

Vasele sanguine s. Ehlers-Danlos, tip IV AD

Colagen IV

COL4A1, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6

Rinichii, pielea, membrana bazală

Angiopatia ereditară, s. Alport, hematuria familială benignă, sindromul Alport

ADAR, ADX-lincat

Colagen V

COL5A1, COL5A2

Pielea, articulaţiile

s. Ehlers-Danlos, tip I, II AD

Colagen VI

COL6A1, COL6A2COL6A3

Muşchii Miopatia Bethlem, distrofia musculară congenitală Ullrich

ADAR

Colagen VII

COL7A1 Pielea, joncţiunile desmal-epidermale

Epidermoliza buloasă distrofică

AD, AR

Colagen VIII

COL8A2 Corneea Distrofia corneală Fuchs AD

AD

Colagen IX

COL9A1, COL9A2COL9A3, COL9A1

Cartilaj Displazia epifizală multiplă, Sindr. Stickler autozomal-recesiv

ADAR

Colagen X

COL10A1 Cartilaj, placa de creşte

Condrodisplazia metafizară Schmid

AD

Colagen XI

COL11A1, COL11A2COL11A2

Cartilaj, ochiUrechi

Sindromul Stickler, sindr. Marschall Displazia otospondilomegaepifizară Vertijii

AD, AR AD, AR

Componenta MEC

Genele Principalele ţes. afectate

Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv

Transmiterea

Decorin DCN Corneea Distrofia corneală stromală ereditară

AD

Elastin ELN Arterele, pielea Stenoza aortală supravalvulară, Cutis laxa

AD,AD

Fibrilin 1 FBN1 Scheletul, ochii, sist. cardiovascular

Sindr. Marfan, ectopia lentis, sindr. Shprintzen-Golberg, sindr. Weill-Marchesani

AD

Fibrilin 2 FBN2 Scheletul Arahnodactilia contracturală

AD

Fibronectina

FN1 Rinichii Glomerulopatia ereditară AD

Fibulin 4 FBLN4 Pielea Cutis laxa AD, AR Fibulin 5 FBLN5

FBLN5 OchiiPielea

Degenerarea maculară senilăCutis laxa

ADAD, AR

Laminin LAMA2, LAMA3, LAMB3,LAMC2

Muşchii, Pielea, Joncţ. dermal-epiderm, Rinichii, ochii

Distrofia musculară congenitală,Epidermoliza buloasăSindromul Pierson

ARAR

Matrilin 3 MATN3 Cartilaj Displazia epifizală multiplă AD Perlecan HSPG2 Cartilaj,

membrana bazală

Sindr. Schwartz-Jampel, displazia disegmentală tip Silverman-Handmaker

AR

Tenaschin XB

TNXB Piele Sindromul Ehlers-Danlos, tip III

AD

reprezintă un grup heterogen de boli ereditare aleţesutului conjunctiv cauzate de mutaţii ale genelor

carespecifică diferite tipuri de colagen (I, III, V, etc),

caracterizat prin hiperextensibilitatea pielii, hipermobilitate

articulară şifragilitate tisulară.

incidenţa patologiei - 1: 5000 şi 1: 50000.

Transmiterea

Autozomal Dominantă

X-lincatărecesivă

AutozomalRecesivă

Modul de transmitere: Sunt descrise trei tipuri de transmitere ereditară a SED.

În unele cazuri, anamneza familială este negativă, putând fi vorba de o mutaţie izolată, “de novo”, produsă spontan şi care va putea fi ulterior transmisă descendenţilor după tipul mendelian.

Sindromul Ehlers-Danlos se caracterizează prin:

1. heterogenitate genetică: heterogenitate de locus (crs 1, 2, 5, 7, 9, 17, X) heterogenitate alelică (substituţii, deleţii, inversii etc.)

2. Penetranţă incompletă

3. Expresivitate variabilă3. Expresivitate variabilă

(EDS se manifestă diferit la diferite persoane, în dependenţă de mutaţie).

Clasificarea Villefranche a sindromului Ehlers-Danlos (a.1997) diferenţiază 6 tipuri :

Clasictip I - II (gravis şi mitis)

Cifoscoliotictip VI

Artrocalasistip VII (A/B)

Dermatosparaxistip VII C

Hipermobiltip III

Vasculartip IV

Mai mult din 90% din pacienţi au fie forma clasică, fie hipermobilă.

Sindromul Ehlers-Danlos

TIPUL SED

NOMENCLATURA VECHE

PROTEINA MUTANTA

GENA MUTANTA LOCUS IN CROMOSOM

CLASIC TIP I-II(AD)

COLAGEN V COL5A1COL5A2

9q34.2-34.32q31

HIPERMOBIL TIP III COLAGEN III COL3A1 NECUNOSCUT

VASCULAR ТIP IV COLAGEN III COL3A1 2q31

CIFOSCOLIOTIC ТIP VI(AR)

DEFICIT DE LIZILHIDROXILAZA

PLOD1 1p36.3-36.2

ARTROCALASIS ТIP VII A\B(AD)

COLAGEN I COL1A1COL1A2

17q31-22.57q22.1

DERMATOSPARAXIS

ТIP VIIC(AR)

N-PROTEINAZA

ADAMST2 5q23-24

Genetica SED, tip IV

gena: COL3A1

2q31 (2q31-q32.3)2q31 (2q31-q32.3)

LocusLocus

Tipul genei : codificatoare de proteină (colagen, tipul III, alpha 1 ),

Tipul de transmitere: autozomal dominant, Lungimea: 38.373 baze.

Funcţia genei COL3A1:

La nivel molecular : codifică colagenul fibrilar tip III. Colagenul tip III intră în componenţa:

pielii, organelor cavitare, sistemului vascular.

Astfel la nivel de organism se asigură : rezistenţa, elasticitatea, activitatea normală a ţesutului conjunctiv din

structura vaselor sanguine şi organelor cavitare.

Compararea genei normale şi mutantă

Normal-Nivel molecular: Sinteza

colagenului de tip III-Nivel celular: Formarea ţesutului

conjunctiv normal-Nivel de organism: Formarea

unui organism sănătos.

Patologic-Nivel molecular: Sinteza

colagenului de tip III – defect-Nivel celular: Formarea

tesutului conjunctiv anormal-Nivel de organism:

Manifestarea sindromul Ehlers-Danlos, tip IV.

108

14 4

38

1

165

020406080

100120140160180

Substituţii Deleţii Inversii Mutaţii desplicing

Inserţii Total

Mutaţiile la nivelul genei COL3A1

La nivel molecular: Substituţia nucleotidelor (cel mai des a Gly), fibroblaştii sintetizează o cantitate diminuată de

colagen III, se sintetizează 2 tipuri de col III

normal anormal

proteina migrează încet în soluţie, rezistenţă termică scăzută.

Consecinţele mutaţiilorConsecinţele mutaţiilor

•La nivel celular-tisularLa nivel celular-tisular

•La nivel La nivel organismic – organismic – manifestări clinice manifestări clinice

(afectare (afectare multisistemică)multisistemică)

Tipul Forma Manifestări caracterisitce Tipul de transmitere Mutaţia Locusul

I Clasică (gravă)

Proprietăţi clasice severe,­pielea hiperextensibilă, ­hipermobilitatea articulară,­fragilitatea tisulară,­cicatrizare dificilă şi îndelungată a plăgilor.

autozomal dominant

Tipul V colagen (COL5A1);

Tipul V colagen (COL5A2)

9q34.2-34.32q31

II Clasică(medie)

Proprietăţi clasice, doar că, cu o expresie mai lejeră.

autozomal dominant

Tipul V colagen (COL5A1);

Tipul V colagen (COL5A2)

9q34.2-34.32q31

III Hipermobilă­Laxitate articulară acccentuată, ­schimbări minime la nivelul pielii.

autozomal dominant

Probabil heterogenic

Alela potenţiala pentru tipul IV

IV Vascualar/ echimiotică

Rupturi severe la nivelul ­vaselor, ­tractului digestiv,­uterului.

autozomal dominant

Tipul III colagen(COL3A1) 2q31

V X-linkat Similar tipului II X-recesiv ═ X

VI Ocular/scoliotică

Probleme oculare serioase:­rupturi retiniene,­microcornea, ­miopie,Altele:­scolioză ­hipotonie neonatală.

autosomal recesiv

Lysyl hydroxylase (unele) 1p36.3-36.2

Tipul Forma Manifestări caracterisitce Tipul de transmitere Mutaţia Locusul

VII

Arthrochalasis Deficienţă de

protează pentru procolagen

­ Hiperlaxitate articulară cu multiple luxaţii congenintale, ­ statură joasă, ­ micrognaţia

tipurile VIIA şi VIIB -autozomal

dominant;

A: Colagen (COL1A1) B: Colagen (COL1A2)

17q31-22.57q22.1

Dermatosparaxis ═tipul VIIC, autosomal

recesivC: ADAMST2 5q23-q24

VIII Peridontală

­ Proprietăţi clasice, ­ multiple strii cutanate, ­ probleme dentare- pierderea dinţilor la o vârstă tânără, - peridontoză, - pierderea oaselor alveolare.

autozomal dominant ═ Alela potenţială

pentru tipul IV

IX Vacantă Vacant ═ ═ ═

X Disfibronectinică­Tulburări de regenerarea ţesuturilor,­Tulburări de coagulare a sângelui,­Peteşii cutanate.

autozomal recesiv ═ ═

Cutix laxa (hiperextensibilitatea pielii);

Textură moale şi catifelată; Escare atrofice ; Echimoze; Hemoragii frecvente; Cicatrizarea complicată şi Cicatrizarea complicată şi

îndelungată a plăgilorîndelungată a plăgilor

I. Manifestări cutanate

Diagnosticul clinicTrăsături comune pentru toate formele SED:

II. Manifestări osteo-articulare

Hiperlaxitate articulară Luxaţii şi subluxaţii

chiar până la dislocaţii ale şoldului;

Entorse; Artrocaloze; Cifoscolioză; Hipotonie musculară; Picior plat etc.

Teste diagnostice în SED

apoziţia policelui în extensia spre antebraţ, apoziţia policelui în flexia spre antebraţ, dorsoflexiunea degetului mic >90º, dorsoflexiunea mâinii >90º, flexie completă înainte, semnul lui Metenier (torsiunea pleoapei superioare), semnul lui Gorlin (atingerea vârfului nasului cu vârful limbei).

III. Manifestari oculare

Cheratoconus; Sclere albastre; Subluxaţie de

cristalin; Dezlipirea de

retină.

Fragiliatate tisulară crescută

Tipul VASCULAR al sindromului Ehlers-Danlos (IV)

Fragilitate a vaselor.(Complicaţiile acestui tip sunt

rupturile vasculare sau un anevrism disecant de aortă);

Perforaţii intestinale; Rupturi uterine; 25 % din pacienţi suferă de o

complicaţie gravă până la vârsta de 20 ani, iar 80 % până la 40 ani ;

Riscul de deces în jurul vârstei de 48 ani este de cca. 50 %.

Diagnostic Clinic - aspectul fenotipic, Morfologic – biopsie cutanată, pentru a

determina care tip al maladiei este implicat, Biochimic, Diagnostic prenatal: amniocenteza, Metode molecular-genetice: identificarea

mutaţiilor specifice la nivelul genelor colagenului.

Alte investigaţii: Ecocardiograma, Tomografia computerizată, Angiografia.

ProfilaxiaI. Profilaxia primară:Consultul medico-genetic, aprecierea riscului genetic. Alimentaţie sănătoasă; Evitarea factorilor teratogeni periconcepţional; Administrarea de complexe vitaminice (vit.C) şi acid folic

înainte de concepere cu 3 luni, şi pe parcursul primului trimestru de sarcină;

II. Profilaxia secundară:Consultul medico-genetic – pentru a stabili diagnosticul şi

prognosticul naşterii unui copil cu SED;III. Profilaxia terţiară.

Osteogeneza imperfecta reuneşte un grup de afecţiuni monogenice cauzate de mutaţii în genele COL1A1 şi COL1A2 (responsabile de sinteza procolagenului tip I) şi care se manifestă prin: fragilitatea oaselor, sclere albastre, hipoacuzie progresivă, dentiţie defectivă şi retard al creşterii.

colagen

Sclere “albastre”

fracturi în OI

Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor fragile

este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice. Frecvenţa bolii este de 1:10000 – 1:20000. Modul de transmitere: autozomal dominant (85-90% cazuri), autozomal-recesiv, mutaţii “de novo”.

OI este determinată de mutaţii în genele COL1A1, COL1A2, responsabile de sinteza procolagenului tip I.

Moleculele de procolagen tip I sunt alcătuite din două lanţuri alfa1(I), codificat de gena COL1A1 de pe cromosomul 17, şi un lanţ alfa2 (II) codificat de gena COL1A2 de pe cromosomul 7.

Alte mutaţii: LEPRE1 (leprecan), CRTAP (proteina cartilaj asociată).

Aspecte geneticeAspecte genetice

COL1A2 7q21-22COL1A1 17q21-22

I. Manifestări scheletale: Susceptibilitate crescută la

fracturi – fragilitate osoasă excesivă cu fracturi nontraumatice;

Deformaţii osoase: cifoscolioză, torace “în butoi”, coxa valga, macrocefalie, faţa “triunghiulară”, platispondilie.

Nanism disproporţional.

Diagnosticul clinicDiagnosticul clinic

II. Manifestări extrascheletale: Sclere albastre Dentinogeneză imperfectă Hipoacuzie progresivă Laxitate ligamentară Slăbiciune musculară Insufucienţă cardiopulmonară Nefrolitiază

Tabloul clinic se caracterizează printr-o expresivitate variabilă a manifestărilor clinice de la deces intrauterin a fătului până la simptome minime.

Clasificarea Sillence (1979, 2002, 2007) descrie 8 tipuri de OI.

Pentru toate tipurile de OI este caracteristică osteopenia şi tendinţa spre o deformare progresivă a oaselor.

Tipurile 1-5 - cauzate de mutaţii cu mod de transmitere AD

Tipul 1 (maladia Lobstein) este cea mai usoară formă a bolii şi este, de asemenea, şi cea mai frecvent întâlnită.

Tipul 2 - forma letală, deseori duce la deces în primul an de viaţă sau chiar din perioada intrauterină.

Tipul 3 - forma gravă. Cei afectaţi au o sperantă de viată scurtă, necesitând deplasarea în scaunul cu rotile.

Tipul 4 este de gravitate medie. Bolnavii au o speranţă de viaţă relativ satisfăcătoare.

Tipurile 6-8 rezultă ca urmare a mutaţiilor AR şi sunt de gravitate medie-gravă.

Diagnostic Clinic – manifestări fenotipice caracteristice

(OI poate fi uneori dificil de diagnosticat). Formele grave pot fi diagnosticate prenatal

prin examen ecografic sau imediat postnatal datorită fracturilor frecvente.

Formele moderate sunt adesea târziu diagnosticate, prin acumularea unui număr mare de fracturi cu deformări evidente ale oaselor şi retard statural.

Examinările radiografice ale oaselor lungi evidenţiază fracturile, calusurile vicioase postfractură şi osteoporoza.

Consultul medico-genetic, testarea genetică (diagnosticarea molecular-genetică), diagnosticul prenatal al OI.

Bibliografie:1.1. Cemortan I., Capcelea S., Ţaranov L., Amoaşii D. Curs de biologie Cemortan I., Capcelea S., Ţaranov L., Amoaşii D. Curs de biologie

moleculară. 2000moleculară. 2000 2.2. Covic MCovic M.,., Ştefănescu Ştefănescu D. D., Sandovici, Sandovici I. Genetica Medical I. Genetica Medicală, 2011ă, 20113.3. Gorduza E. V. Compendiu de genetică Gorduza E. V. Compendiu de genetică umanăumană şi medicală. Iaşi, 2007 şi medicală. Iaşi, 2007 4.4. Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-Mureş, Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-Mureş,

201320135.5. Sprincean M.Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău, 2013Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău, 2013 6.6. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa, 2006Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa, 20067.7. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-

справочник. Пер с англ. Москвасправочник. Пер с англ. Москва, , 201120118.8. Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и медико-Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и медико-

генетическое консультирование. Атлас-справочник. Изд. 3-е генетическое консультирование. Атлас-справочник. Изд. 3-е дополн. Москва, 2007дополн. Москва, 2007

http://genetica.meduniver.com/http://www.britannica.com/EBchecked/topic/720739/connective-tissue-diseasehttp://www.ctds.info/connective_disorders1.htmlhttp://www.scientific.ru/journal/http://sifxpert.net/glava-13/page/29/http://www.medscape.org/viewarticle/744153http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4295/ http://medicalplanet.su/Patfiz/59.html