Bot: fysiologie en therapie
H.J.J.Verhaar
Internist-klinisch geriater
UMC Utrecht
15 april 2003
Metabole botziekten
• M. Paget
• osteomalacie
• osteoporose
Bone remodelling
OC OB
collagen
RANK
RANK L
resorption formation
H+
OPGM-CSFIL-1,IL-6,IL-11
TNF, TGF
proteases
20 days 100 days120 days
activation
GHIL-1,PTH,IL-6 - E2
calciumosteocalcin
hydroxyprolin
osteocalcin
BSAP
P1CP
matrix
IGF-1IGF-2IGF-BPs
NTx CTx
D-Pyr
Rosen, Bilezikian JCE&M 2001; 86:957
M. Paget in a 70 year old man
Pain
local heat/throbbing
Alk.phosphatase 566U/l
Ziekte van Paget
• Focale skeletaandoening met verhoogde botombouw• Verhoogde botafbraak door osteoclasten: nemen in
aantal toe en worden groter• Secundair verhoogde aanmaak door osteoblasten• Structurele disorganisatie van het botweefsel
(histopathologie: mozaïekpatroon van ‘woven bone’)• Etiologie: slow virus infectie? (paramyxovirus?)• Prevalentie: 1-3%, > 50 jaar, man > vrouw
Skeletscintigrafie bij ziekte van Paget
• Uitgebreidheid van de ziekte; aantal laesies• Niet specifiek, wel gevoelig• Voorkeursplaatsen: bekken (67%), femur (35%),
wervelkolom (27%), schedel en tibia (29%)• Vervolgens röntgenfoto's maken• 65% patiënten heeft 2 of meer aangetaste botten: aantal laesies blijft stabiel tijdens het leven• Bij 9% (pseudo)fractuur eerste verschijnsel; < 1% osteosarcoma
Effecten bisfosfonaten bij M. Paget
• Gedurende 2 maanden 1 dd 30 mg risedronaat • Bij 80 % reductie pijnklachten• Vermindering myelumcompressie komt voor• Gehoorsverlies verbetert niet• Kans op fracturen neemt af• Effect meten a.h.v. daling AF• Onderhoudsbehandeling is zinloos• Remissie 2 tot 3 jaar, vaak langer
Werking bisfosfonaten
• Hechten aan botmineraal• P-C-P-binding lijkt op P-O-P-binding pyrofosfaat in
botmineraal• Remmen activiteit van rijpe osteoclasten• Remmen de formatie van nieuwe osteoclasten uit
hun voorlopers• Bevorderen apoptose van osteoclasten• Binnen enkele dagen onderdrukking van resorptie
Huid
Pre-vitamine D3 vitamine D3 vitamine D2
Calcidiol
25-hydroxylase
1,-hydroxylase
Calcitriol
Mobiliteit Mobiliteit
Huiddikte Huiddikte
Nierfunctie Nierfunctie
MedicatieMedicatie
Absorptie Absorptie
Intake Intake
Osteomalacie
• Definitie: een aandoening waarbij de mineralisatie van nieuw gevormd osteoid gestoord is
• Oorzaken: te weinig zon, nierinsufficiëntie, intestinale malabsorptie
• Symptomen: botpijnen, spierzwakte, (pseudo)fracturen• Biochemisch: laag Ca, laag P, hoog PTH, laag 25-
hydroxyvitamine D, hoog alk. fosfatase• Histopathologie: toename osteoid• Behandeling: vitamin D-suppetie
Osteomalacia in adult celiac disease - woman 65 years
Pain
Bowing
Looser- Milkmanzone
before/afterVit D3
Scintigrafie osteomalacie
• Verhoogde activiteit• Oorzaak: secundaire hyperparathyreoïdie met
osteoclastactivatie (sec. OB-activatie) met kans op pseudofracturen (ribben, schouderbladen, bekken, dijbeenhalzen en fibulae)
Osteoporose
kyfoselengteverliesfracturenpijn
Osteoporosis in a 73 yr old woman
OsteoporoseOsteoporose
Verlies botmassa en horizontale botbalkjesVerlies botmassa en horizontale botbalkjesBorah et al. Anat Rec 2001, 265(2): 101-110
NormaalNormaal
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DXA)
Case-finding: wanneer botdichtheid meten?
• Vrouwen > 50 jaar met fractuur na 50ste• Vrouwen > 60 jaar met 3 van de onderstaande risicofactoren• Vrouwen > 70 jaar met 2 van de onderstaande
risicofactoren:
» positieve familieanamnese (x1.5)» laag lichaamsgewicht (x2)» ernstige immobiliteit (x2)
Tweede herziene CBO-richtlijn osteoporose 2002
BMD is een goede voorspeller van
toegenomen fractuurrisico
0
5
10
15
20
25
30
35
-5 -4 -3 -2 -1 0
% w
erve
l fr
actu
ren
T–score
–1SD
2 x
Watts, ASBMR 2001
BMD gain and relative fracture incidence
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16
increase spine BMD %
rel.
frac
t in
c. %
Faulkner, J BMR 2000; 15; 183, Neer NEJM 2001; 344: 1434
alendronate
risedronate
raloxifene
calcitonin
PTH 1-34
antiresorptive anabolic
Hoe is de fractuurreductie door medicatie te verklaren?
• Fractuurreductie door medicatie wordt dus niet alleen verklaard door de mate van stijging van de botmineraaldichtheid (BMD)
• Welke rol speelt de afname van de botturnover (biochemische botmarkers) bij de fractuurreductie door medicatie?
• Speelt de verbeterde botstructuur o.i.v. medicatie ook een rol bij de fractuurreductie?
Is een afname van de botmarkers een goede surrogaat-marker van de afname van het fractuurrisico?
NTx* reductie 6 maanden
Fractuurreductie 3 jaar
Risedronaat1 56% 49%
Alendronaat2,3 75% 48%
*NTx = N-telopeptide is een collageenafbraakproduct uit bot
1. Reginster et al, Osteoporos Int 2000; 11: 83-91
2. Liberman et al, N Engl J Med 1995; 22: 1437-43
3. Tonino RP et al, J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3109-3115
23
NormaalNormaal22
““Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd door verminderdedoor verminderde botsterkte, botsterkte, waardoor iemand een waardoor iemand een verhoogd verhoogd risico heeft op een fractuurrisico heeft op een fractuur.”.”11
1. Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: 785-7952. Mosekilde et al, Bone Miner 1990; 10: 13-35
OsteoporoseOsteoporose22
Osteoporose: meer dan alleen een lage BMD
Ernstige Ernstige OsteoporoseOsteoporose
NormaalNormaal
Matige Matige OsteoporoseOsteoporose
Proces:
1. Afname trabeculaire dikte, vooral in niet-gewichtsdragende horizontale trabeculae.
2. Afname van het aantal verbindingen tussen de verticale trabeculae.
3. Afname van de sterkte van het trabeculaire bot.
Hoe beïnvloedt de microarchitectuur de botsterkte?
Mosekilde L et al, Calcif Tissue Int 1993; 53(Suppl 1): S121-S126
Horizontale trabeculae zijn belangrijk voor de botsterkte1
Structuur 1 is 16Structuur 1 is 16 maal maal sterker dan Structuur 2 sterker dan Structuur 2
Stel: Volume 1 = Volume 2
Hetzelfde materiaal en dezelfde afmetingen
Structuur 1Structuur 1 Structuur 2Structuur 2
1. Bell GH et al, Calcif Tissue Res 1967; 1: 75-86
Eiffeltoren
MacroarchitectuurMacroarchitectuur MicroarchitectuurMicroarchitectuur
PTH 1-34 in postmenopausal osteoporosis
Months after randomization
Non
vert
ebra
l fra
gilit
yfr
actu
res
(% o
f w
omen
544, 541 and 552 women
Neer, NEJM 2001, 344; 1434
1637 womendaily injections 18 months
Plac. 20µg 40µg
1 or more vertebral fractures:
N 64 22 19
RR 1 .35 .31
Effect of PTH (1-34) on Trabecular Bone
Increasestrabecular thickness
Increasestrabecular connectivity
Effect of PTH (1-34)
B3D-MC-GHAC UCSF - JiangPatient 1124
Baseline Follow-Up
Female, age 65Duration of therapy: 637 days (approx 21 mos)BMD Change: Lumbar Spine: +7.4% (group mean = 9.7 ± 7.4%) Total Hip: +5.2% (group mean = 2.6 ± 4.9%)
Corticosteroïden en fracturen
Conclusies 1• Bij osteoporose wordt er meer bot geresorbeerd dan er wordt aangemaakt
(systemische aandoening)
• M. Paget is een focale skeletaandoening met een primair verhoogde botresorptie (etiologie onbekend)
• Osteomalacie is een mineralisatiestoornis van het bot (vit. D-deficiëntie). Er is sprake van osteoclastactivatie door secundaire hyperparathyreoïdie
• Bisfosfonaten en raloxifene remmen de botresorptie en secundair ook de botformatie (daling botmarkers)
• PTH (1-34) stimuleert de botaanmaak en secundair ook de botresorptie (stijging botmarkers)
Conclusies 2• 80% van de patienten met M. Paget hebben minder pijnklachten na
behandeling met bisfosfonaten (remissie 2 jaar)
• Bisfosfonaten en raloxifene halveren de kans op een wervelfractuur bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose
• Er zijn aanwijzingen dat bij corticosteroïdgebruik 7,5 mg prednisolon-equivalent) de kans op wervelfracturen afneemt tijdens behandeling met een bisfosfonaat
• Medicamenten verlagen de kans op een botbreuk door de botmineraaldichtheid te verhogen en door de botstructuur te verbeteren