La naturale progressione della BPCO comprende episodi di esacerbazione acuta, con peggioramento dei sintomi respiratori, quali dispnea, tosse e produzione di escreato 17
BPCOPerché un fattore di rischio per PD?
Nel 50% dei casi, per le riacutizzazioni della BPCO si riconosce un’origine batterica: gli pneumococchi ne sono i principali responsabili: sono rilevati nelle secrezioni bronchiali del 10-15% dei pazienti con BPCO, sia nel caso di malattia stabilizzata sia nelle esacerbazioni 17
Streptococcus pneumoniae ed Haemophilus influenzae sono i patogeni più comunemente isolati da colture di espettorato di questi pazienti 18
Tratto da 18
17. Obert J, Burgel PR. Med Mal Infect 2012;42(5):188-92
18. Eller et al. Chest 1998; 113; 152-1548
Batteri dominanti nell’escreato di 112 pazienti con esacerbazione infettiva acuta di BPCO
BPCOPerché un fattore di rischio per PD?
Ciclo ipotetico di infezione e infiammazione nella BPCO 19
Fattori specifici della BPCO aumentano il rischio
di infezioni pneumococciche, come l’ipersecrezio
ne di muco nei tratti respiratori 17
La presenza di ostruzione bronchiolare causata
dal muco è ritenuta un fattore indipendente di
mortalità in pazienti con BPCO di grado severo 17
17. Obert J, Burgel PR. Med Mal Infect 2012;42(5):188-92
19. Decramer M, et al. Lancet 2012;379(9823):1341-51
Gli pneumococchi possono trovare in
questi tappi di muco un ambiente parti
colarmente favorevole per proliferare
e il loro sviluppo favorisce l’occorrenza
della BPCO e le esacerbazioni delle
polmoniti 17
BPCO e PDDati a supporto
BPCO e IPD 9
• CFR (>65 anni) = 32.9%
• OR (>65 anni) = 5.1
I pazienti oltre i 65 anni di età con patologia respiratoria
cronica hanno un rischio di contrarre IPD 5 volte superio
re rispetto alle persone non a rischio 9
9. A.J. van Hoek et al, J Infect. 2012 Jul;65(1):17-24
Le esacerbazioni della BPCO si associano a:
maggior consumo di risorse sanitarie
peggioramento della qualità di vita
rapido deterioramento della funzionalità respiratoria
ridotta sopravvivenza 17
Prevenire le esacerbazioni è, uno dei maggiori obiettivi del trattamento della BPCO 17
La disponibilità di un nuovo vaccino pneumococcico coniugato, per cu
i è stata evidenziata una maggiore risposta immunitaria rispetto al va
ccino polisaccaridico nei pazienti con BPCO, può rivelarsi interessante
in questo contesto 17
BPCO e PDConclusioni
17. Obert J, Burgel PR. Med Mal Infect 2012;42(5):188-92
Gli asmatici presentano
un rischio di contrarre I
PD almeno due volte su
periore rispetto ai non
asmatici 20
Asma e IPD 20
• OR = 2.4 (1.9-3.1)
L’asma rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di infezioni pneumococci
che severe, soprattutto nei pazienti con malattia più grave e meno controllata, che richiedon
o frequenti trattamenti con corticosteroidi orali 17
Tratto da 20
17. J. Obert, P.-R. Burgel / Médecine et maladies infectieuses;42(5):188-92. Epub 2012 Mar 22
20. Talbot TR et al. NEJM 2005;352:2082-90
Asma:perché un fattore di rischio per IPD?
L’aumentato rischio di contrarre patologia pneumoc
occica invasiva nei pazienti asmatici è reso biologica
mente plausibile dalle peculiari alterazioni delle vie
aeree, che possono portare ad una ridotta eliminazi
one dei batteri patogeni 20
L’epitelio respiratorio e il tessuto sottomucosal
e, in questi pazienti, presentano un deposito anorm
ale di collagene e iperplasia delle cellule calicifor
mi 20
L’iperplasia porta ad un’aumentata produzione di
mucina e ad alterazioni del muco secreto, con suc
cessive alterazioni della viscosità e della clearance m
ucociliare della via respiratoria, aumento della produz
ione di escreato e ostruzione delle vie aeree stesse 20
L’alterata clearance delle vie aeree costituisce t
erreno fertile per le infezioni, che da localizzate p
ossono trasformarsi in invasive 20
AsmaPerché un fattore di rischio per PD?
Tratto da 21
20. Talbot TR, et al. N Engl J Med 2005;352:2082-90
21. http://www.umm.edu/patiented/articles/000556.htm
Asma e PD:dati a supporto
20. Talbot TR, et al. N Engl J Med 2005;352:2082-90
Incidenza di patologia pneumococcica invasiva (IPD) tra soggetti di 2-49 anni in base alla presenza di asma e alla presenza /assenza di coesistenti condizioni di alto rischioTratto da 20
Fumo:prevalenza in Italia
OSSFAD – Indagine DOXA-ISS 2010Tratto da 22
22. http://www.iss.it/binary/pres/cont/Rapporto_annuale_sul_fumo_anno_2010.pdf
Fumo:perché un fattore di rischio per IPD?
È stata osservata una significativa relazione dose-risposta con il rischio di IPD pe
r il numero di sigarette fumate e il numero di pacchetti/anno di fumo 24
E’ stata evidenziata anche una significativa riduzione del rischio in ex fumatori >
10 anni 23
Il fumo di sigaretta rappresenta un considerevole fattore di rischio per le infezioni b
atteriche e virali di grado severo 23
Tratte da 23
Riduzione del rischio di patologia pneumococcica
23. Arcavi L, et al. Arch Intern Med 2004;164:2206-16
24. Nuorti JP et al, N Engl J Med 2000;342:681-9
Consumo di sigarette e rischio di patologia pneumococcica
Le alterazioni strutturali indotte dal fumo includono:
infiammazione peribronchiale e fibrosi
aumento della permeabilità della mucosa
compromissione della clearance mucociliare
variazioni nella capacità di adesione all’epitelio da parte dei batteri
distruzione dell’epitelio respiratorio 23
Fumo:perché un fattore di rischio per IPD?
23. Arcavi L, et al. Arch Intern Med 2004;164:2206-16
Questi fenomeni aumentano la suscettibilità alle infezioni delle vie aeree superiori e
inferiori 23
Suscettibilità che può amplificare l’infiammazione polmonare indotta dal fumo 23
I fumatori presentano, poi, alterazioni delle risposte
immunitarie
umorali e cellulo-mediate, quali: * 23
calo dei linfociti CD4+ e significativo incremento dei CD8+ nei
grandi fumatori (>50 pacchetti l’anno)
alterato rilascio di citochine proinfiammatorie da parte dei ma
crofagi (IL-1, IL-6, IL-2, TNFα e interferone γ) 23
Fumo:perché un fattore di rischio per IPD?
* Dati provenienti da diversi studi 23. Arcavi L, et al. Arch Intern Med 2004;164:2206-16
In uno studio di sorveglianza sulla popolazione condotto in Texas, il fumo era fortemente as
sociato allo sviluppo di patologia pneumococcica invasiva in soggetti giovani e di me
zza età (30-64 anni) 23
Di questi individui, che avevano contratto patologia pneumococcica invasiva, il 47% era fum
atore in atto 23
Fumo e IPD 24
• OR = 4.1
Fumo e PD:
dati a supporto
La IPD è associat
a sia al fumo attiv
o
(OR 4.1)
che al fumo passi
vo
(OR 2.5) 24
Le raccomandazioni per la prevenzione di specifiche patologie comprendono sia
la vaccinazione pneumococcica che quella influenzale in tutti i fumatori 23
Tratto da 25
23. Arcavi L, et al. Arch Intern Med 2004;164:2206-16
24. Nourti JP, et al. N Engl J Med 2000;342:681-89
Effetto sinergico dell’influenza e di S. pneumoniae:Meccanismi Multipli1
Distruzione dell’epitelio respiratorio ed esposizione delle membrane basalia
Up-regulation delle m
olecole usate dai batt
eri come recettori
Compromissione della funzione dei neutrofili e dei macrofagib
Aumentata suscettibilità a S. pneumoniae
Influenza
• Facilitazione dell’aderenza batterica•Compromissione del killing batterico
Al’esposizione dei recettori pneumococcici da parte delle neuroaminidasi potrebbe facilitarne l’aderenza1
Bla down-regulation di un recettore scavenger sui macrofagi alveolari da parte dell’nterferon gamma potrebbe comprmett
ere il killing batterico2
1. Peltola VT, McCullers JA. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(suppl 1):S87-S97.
2. Sun K, Metzger DW.. Nat Med. 2008;14:558-564.
• I dati di ricovero ospedaliero (SDO) rappresentano comunque una sottostima perché molto spesso le polmoniti non richiedono un’ospedalizzazione.
• Oltre al codice di polmonite pneumococcica (ICD IX 481), esistono altri codici meno specifici, compresi tra 480-487, definiti come polmoniti o influenza, in cui una parte non definita è rappresentata dalle polmoniti pneumococciche.
• I dati SDO del Ministero della Salute (ICD IX 481), negli anni 1999-2009 mostrano ogni anno in media 2443 casi, con degenza media di 12,7 giorni.
• Nei soggetti > 65 anni si concentra oltre il 60% delle ospedalizzazioni per polmonite pneumococcica.
Ospedalizzazione (SDO)
Dimensione della patologia e decorso clinico dopoprecedente influenza
• .
• Polmonite batterica secondaria ad insorgenza tardiva– I pazienti si rimettono dalla sintomatologia acuta influenzale entro 4-5 giorni;– La febbre e la insufficienza respiratoria ritornano;– Caratterizzata da essudato purulento nel parenchima polmonare;– Isolato batterico abbastanza comune.
• Nei periodi influenzali il 44-57% delle ospedalizzazione per influenza sono complicate da polmonite batterica;
• In media il 25% delle morti per sindrome influenzale sono dovute a polmonite battericasecondaria;
– Il report sui ricoveri ospedalieri del Ministero della Salute segnala le MDC 04 (“Malattie e disturbi dell'apparato respiratorio”) come seconda causa di dimissione ospedaliera nella Regione Lazio, con una spesa ospedaliera per polmoniti che supera i 50 milioni di euro/anno, (Ministero della Salute, 2011).
Scadding JG. Quart J Med 1937;6:425-65
Stuart-Harris CH. J Hyg 1949;47:434-8.
Tyrell DAJ Quart J Med 1952;21:291-306
Simonsen L. Vaccine 1999;17:S3-10
Hers JFP. Lancet 1958;2:1141-3
Linsey M. JAMA 1970;214:1825-32
National Vital Statistics Reports 1999;47:27-3
Cosa ci insegna la storia? pandemia 1918La polmonite pneumococcica come causa di mortalità
• Revisione dei dati della influenza “spagnola” 1918– Analisi da tessuto polmonare prelevato da 58 autopsie effettuate nel 1918
• National Tissue Repository of the U.S. Armed Forces Institute of Pathology– Anatomia patologica e batteriologia da 109 analisi autoptiche pubblicate (8398 autopsie)
• Tessuto polmonare, sangue cardiaco, liquidi pleurico ed altri tessuti
Morens et al. JID 2008: 198 ( 1 October ) 962-970
Le Raccomandazioni Simer Aipo
ITALIAN (SIMER-AIPO) RECOMMENDATIONS
1. PCV 13 IN ALL SUBJECTS >65 YEARS2. PCV 13 IN ALL SUBJECTS WITH RISK
FACTORS3. SUPPORT THE USE OF PCV 13 IN ALL
SUBJECTS >50 YEARS
Standard italiani per la cura del diabete mellito
DOCUMENTO SIPREC
Il Medico: cosa fare?
Medico chirurgo
Prevenzione?Trattamento?
Adapted from Goossens et al, Clin. Infect Dis, 44:1091-5;2007
Utilizzo antibiotici: Italia tra i primi paesi al mondo
Antibiotico-resistenza degli pneumococchi circolanti
1. G.C. Schito et al, GIMMOC Vol. XV Q 4, 2011 2. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2010 Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
Su un totale di 105 S. pneumoniae compresi in uno studio microbiologico in Italia,
l’incidenza di stipiti che veicolano uno o più tratti di resistenza è pari al 65,7%1
Resistenza di S. pneumoniae ai macrolidi in EU - 2010(1)
La maggioranza degli isolati non sensibili appartiene a pochi sierogruppi, in particolare 1, 19, 7 e 3(1)
I CDC HANNO COLLOCATO LA VACCINAZIONE AL PRIMO POSTO TRA LE
STRATEGIE PER PREVENIRE LA RESISTENZA BATTERICA
Fonte Federfarma
Situazione italiana AR
• Un problema rilevante risulta quello dell’antibiotico-resistenza: in Italia la resistenza alla penicillina ed all’eritromicina risulta rispettivamente pari al 16,1% e al 40,4%. I pazienti con infezione da S.pneumoniae non suscettibile alla penicillina hanno mostrato un rischio di decesso del 29% superiore rispetto ai pazienti con infezioni da patogeni suscettibili.Tale problema rende la prevenzione delle infezioni sostenute S.pneumonie una priorità di Sanità Pubblica
La capsula polisaccaridica
La capsula batterica polisaccaridica è altamente antigenica E’ il fattore di virulenza e definisce il sierotipo
Il polisaccaride capsulare inibisce il complemento ed interferisce con l’opsonizzazione dei fagociti
Sierotipi differenti hanno potenziali di invasività, carriage (trasporto) e malattia differenti
Jones C. An Acad Bras Cienc 2005;77:293-324.
Il Polisaccaride Capsulare e la Coniugazione con le Proteine Carrier
Differenti proteine carrier sviluppate con caratteristiche specifiche: CRM197 – analogo non-tossico del tossoide difterico DT – tossoide difterico TT – tossoide tetanico OMP – proteina membrana esterna PD – proteina D dell’Haemophilus influenzae non tipizzabile
I Tossoidi sono spesso usati poichè sono efficaci proteine carrier
Adapted from Jones C. An Acad Bras Cienc 2005;77:293-324.Siber GR, et al (Ed). Pneumoccocal Vaccines. The impact of conjugated vaccines. ASM Press. 2008
Polisaccaride o oligosaccaride
ProteinaCarrier
Polisaccaride-coniugato a proteina
Legame covalente
•La Proteina Carrier aiuta le cellule B a differenziarsi in cellule B di memoria e plasma-cellule
Polisaccaridi « nudi » vs vaccini coniugati
•Risposta immune di breve durata, nessun effetto “booster”•Nessuna riduzione del carriage
1. Overturf GD, Committee on Infectious Diseases. Pediatrics. 2000;106:367-376. 2. Ada G. N Engl J Med. 2001;345:1042-1053. 3. Pollard et al. Nature Reviews Immunology. 2009;9:213
A de Roux et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1015–23 Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):736-42.
I vaccini pneumococcici coniugati determinano uno stato di priming immunologico e di memoria che comporta una sostanziale miglioramento della risposta anticorpale in caso di richiamo.1
La coniugazione di un polisaccaride ad una proteina carrier trasforma la risposta immunitaria in una risposta T-dipendente, che ha il vantaggio di generare:
1. anticorpi ad alta affinità
2. memoria immunologica
3. responsività ad eventuali dosi di richiamo
Proprietà dei Vaccini Coniugati
Proprietà dei vaccini coniugati
I vaccini coniugati attivano entrambe le
risposte innata e adattativa del sistema
immunitario di un individuo (2)
Elevate risposte anticorpali funzionali,
l’instaurarsi della memoria immunologica e
provata efficacia nei bambini suggeriscono
che una dose iniziale di vaccino
polisaccaridico pneumococcico coniugato
possa essere efficace in una strategia di
immunizzazione globale nell’adulto (18)
Vantaggi della coniugazione nel vaccino
I vaccini pneumococcici coniugati (PCV) determinano unostato di priming immunologico e di memoria che comportano unasostanziale miglioramento della risposta anticorpale in caso dirichiamo1
La coniugazione di un polisaccaride ad una proteina carriertrasforma la risposta immunitaria in una risposta T-dipendente,che ha il vantaggio di generare:
anticorpi ad alta affinità,
memoria immunologica2
1. A de Roux et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1015–232. Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):736-42.
I vaccini coniugati rafforzano la risposta immunitaria
PCV13 elicits functional antibody responses in adults aged 60-64 not previously vaccinated with PPV 1
Geometric Mean Ratio (GMR)1 month after dose
PPV HIGHER ANTIBODY RESPONSES
NO
N-
INF
ER
IOR
ITY
PREVENAR 13 HIGHER ANTIBODY RESPONSES
0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 8.0 12.0
1
3
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19A
19F
23F
The response to serotype 6A, which is unique to PCV13, was assessed by demonstration of a 4-fold increase in the specific OPA titer above preimmunised levels.1
1. Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011
PCV13 elicits functional antibody response in adults 70 years of age previously vaccinated with PPV 1
PPV HIGHER ANTIBODY RESPONSES
NO
N-I
NF
ER
IOR
ITY
PCV 13 HIGHER ANTIBODY RESPONSES
0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
1
3
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19A
19F
23F
Geometric Mean Ratio (GMR)1 month after dose
7.0 10.0
The response to serotype 6A, which is unique to PCV13, was assessed by demonstration of a 4-fold increase in the specific OPA titer above preimmunised levels. 1
1. Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011
Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012
Lo Studio Clutterbuck
Disegno dello studio
PCV7 g 1 m
PCV7 g 1 m
PPV7 g 1 m
6 m 6 m
PPV PCV PCV
Studio randomizzato in aperto. In ogni fase dello studio sono stati analizzati campioni di almeno 150 soggetti per valutare l’effetto dei vaccini sulle cell
ule B
Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012
Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria ad un mese dalla vaccinazione
Cellule B di memoria
Prima di qualsiasi vaccinazione, l’86% dei soggetti presentava un qualche livello basale di CBM secernenti anticorpi verso almeno 1 dei 7 sierotipi, nonostante fossero naive
PPV
PCV
A 28 gg dalla vaccinazione, si verifica un incremento delle cellule B di memoria in c
hi ha ricevuto PCV7
Chi ha ricevuto PPV mostra una diminuzione delle cellule B di memoria rispet
to ai titoli basali
Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012
Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria a sei mesi dalla vaccinazione
A 6 MESI dalla vaccinazione, le cellule B di memoria (CBM):
Cellule B di memoria
Ritornano ai livelli basali in chi ha ricevuto PCV7
Diminuiscono ulteriormente in chi ha ricevuto PPV
PPV
PCV
Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012
Discussione dei risultatiVaccino Polisaccaridico (PPV)
Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012
• Questo studio dimostra che PPV non induce la produzione di cellule B di mem
oria e comporta una loro diminuzione
• Questo fa ipotizzare che gli antigeni polisaccaridici portino le cellule B di me
moria esistenti alla differenziazione terminale e dall’altra parte non ne formin
o di nuove
• La deplezione delle CBM può comportare un minor numero di CBM disponibili
per rispondere a dosi successive di vaccino o anche ad antigeni naturali
• La deplezione delle CBM e l’iporesponsività anticorpale indotte da PPV posson
o in parte spiegare l’effectiveness limitata e l’immunogenicità di breve durata
associata a questo vaccino negli anziani
Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012
• Lo studio dimostra che i vaccini pneumococcici coniugato e polisaccari
dico producono risposte divergenti sulle cellule B negli adulti
• La rilevazione di CBM dopo una dose di PCV in adulti anziani indica ch
e PCV induce una risposta T-dipendente in questa età, e pertanto può
avere un vantaggio immunologico su PPV
Discussione dei risultatiVaccino Coniugato (PCV)
Conclusioni Vaccino Coniugato (PCV)
I vaccini coniugato & polisaccaridico producono risposte distinte sulle cellule B negli adulti
La rilevazione di cellule B di memoria dopo vaccinazione con PCV negli adulti anziani indica una risposta T dipendente in questa età
Probabilmente il carrier proteico ha un ruolo nella stimolazione dei centri germinali e quindi nella produzione di cellule B di memoria
Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012