Capítulo 10. Biomarcadores del envejecimiento
10.1 Introducción
Un capítulo sobre marcadores del envejecimiento sugiere de forma inmediata una tarea dificultosa y complicada. En primer lugar, porque no todos los investigadores, clínicos o gerontólogos, están de acuerdo con las definiciones del envejecimiento. En segundo lugar, porque los diversos profesionales relacionados con el envejecimiento emplean también diferentes definiciones de lo que consideran un marcador del envejecimiento y tienen diferentes posicionamientos e intereses en estos procesos de investigación. Masoro (1988), uno de los principales investigadores en biogerontología puntualiza: “Hay dos razones principales que originan una controversia en el empleo de sistemas fisiológicos como biomarcadores del envejecimiento: una relacionada con el escaso conocimiento que tenemos acerca de los procesos básicos del envejecimiento, la otra es la confusión en lo que un marcador de envejecimiento debe de hacer o medir”. ¿La obtención de marcadores del envejecimiento adecuados supondrá una mejora de los parámetros de salud en la etapa final de la vida? ¿Es su estudio un intento de retrasar o eliminar lo que hasta ahora es inevitable, el envejecimiento y la muerte? Si hacemos uso de la memoria histórica, la humanidad siempre ha estado obsesionada con el logro de la eterna juventud: desde Gilgamesh en la antigua Babilonia, hasta la doctora Aslan, o los procesos de criogenización de finales del pasado siglo, pasando por la búsqueda del elixir o la fuente de la eterna juventud; sin olvidar las teorías del envejecimiento y los intentos de combatirlo realizados en la época del gran desarrollo científico de la biología y la medicina, por Virchow, Voronoff, Metchnikoff, Steinach y otros. Los conceptos desarrollados desde el campo de la Geriatría como la comprensión de la morbilidad de Fries, el enfoque global (bio-psico-social) del anciano o el envejecimiento satisfactorio adquieren en la actualidad una importancia crucial: ¿estamos cambiando nuestra percepción del envejecimiento? La introducción de conceptos claramente relacionados con la función y la adaptación al medio, ¿pueden hacer surgir marcadores relacionados con función-adaptación como los más importantes para la especie humana?
Como se ha desarrollado ampliamente en capítulos anteriores, el envejecimiento y sus intentos de medición son un problema en absoluto resuelto. Desde el punto de vista científico y teórico la explicación del proceso de envejecimiento es compleja. Puede ser interesante exponer un caudal de ideas amplio, posiblemente no siempre totalmente ajustadas a las hipótesis teóricas actuales, y en ocasiones con cierto grado de heterodoxia.
10.2 El envejecimiento como concepto global
La posibilidad de poder emplear medidas objetivas que nos ayuden a determinar
el envejecimiento real de los organismos (marcadores de envejecimiento) y no su
simple cuantificación cronológica constituye, sin duda alguna, una manera de
poder evaluar mejor el proceso del mismo.
Son múltiples las definiciones relativas al término “envejecimiento” resultando
excesivo resumir en este momento esta cuestión, que por otra parte ya se ha
abordado en el capítulo 1. No obstante y a nivel operativo referiremos el
envejecimiento como: “proceso continuo, universal y heterogéneo”.
De forma que esta definición amplia y sencilla, sin ahondar en otros términos más
concretos, nos presenta sus características más importantes a nivel global.
10.2.1 El envejecimiento como proceso
En primer lugar se define como proceso, indicando este término una situación no
estática, sino cambiante, posiblemente relativa y sin una correlación cronológica
precisa (recuérdese la paradoja de los gemelos en la cual, al aplicar la teoría de la
relatividad restringida de Einstein, si uno de ellos realiza un viaje sideral a una
velocidad próxima a la de la luz, al regresar comprueba como ha envejecido
menos que el que ha quedado en tierra).
Desde el punto de vista biológico el envejecimiento de un organismo se puede
considerar como la pérdida progresiva de adaptación, al transcurrir el tiempo.
Según vamos envejeciendo perdemos capacidad de adaptarnos a los cambios
tanto del medio interno (oclusión arterial progresiva, presencia de clones celulares
desviados, etc.) como del medio externo (accidentes, infecciones, etc). Conforme
los mecanismos homeostáticos se trasforman en menos eficaces, sensibles y
lentos, más pronto o más tarde aparecerá un proceso que el organismo no será
capaz de corregir adecuadamente y que nos irá conduciendo indefectiblemente
hacia la muerte. El incremento de los ratios de mortalidad con la edad es
considerada por algunos como la marca específica del proceso de envejecimiento.
En la especie humana aparece este comienzo alrededor de los trece años,
posteriormente sigue un crecimiento exponencial sólo modificado por las muertes
accidentales más frecuentes en la primera fase de la edad adulta (Evans y
Willians, 1992).
Este proceso complejo y todavía no bien comprendido presenta la dificultad
añadida de separar lo que podemos considerar causa del envejecimiento y lo que
es efecto del envejecimiento, haciendo complicado encontrar un marcador del
mismo.
10.2.2 La continuidad en el proceso de envejecimiento
Si hemos identificado el envejecimiento en los organismos como deterioro
funcional progresivo, durante el transcurso del tiempo aparecen claramente
marcados cuatro momentos que delimitan las etapas dentro de su biología. Estos
momentos son: la fertilización, la madurez sexual, el cese del desarrollo y el
momento de la muerte. Esto nos sugiere la siguiente pregunta: ¿se relaciona el
periodo de crecimiento con la duración de la vida?, o en términos más concretos
¿es el envejecimiento una continuación del proceso general constituido por el
fenómeno del crecimiento?, ¿son crecimiento y envejecimiento diferentes
momentos dentro del mismo proceso continuo que constituye la biología de la
vida? Esta posible continuidad de dos eventos de un único proceso es sin duda un
comienzo apasionante para cualquier discusión relacionada con el desarrollo o el
envejecimiento. Implica una ausencia de comienzo concreto o definido y
posiblemente una ausencia también de un final. Entre la unión de los gametos
para obtener un ser vivo único y diferente, y el cese de la función biológica que
acontece con la muerte de ese ser vivo, ¿dónde situamos el inicio del proceso de
envejecimiento? Todo ello significa que un marcador de envejecimiento deberá
tener en cuenta las posibles modificaciones y cambios durante ese proceso
dinámico y continuo. Intentemos ejemplificar la dificultad que conlleva este
concepto de continuidad desde múltiples aspectos: podemos imaginar una
circunferencia (en la que no hay principio ni fin, sin embargo cada uno de sus
posibles puntos o tangentes esta situado en un lugar diferente tanto del
inmediatamente precedente como del inmediatamente posterior). Desde un puno
de vista mucho más cercano y biológico se puede considerar lo anterior como una
pérdida progresiva del control homeostático de los seres vivos. Por último
debemos de recordar un hecho biológico paradójico, que acontece con frecuencia
durante la fase de desarrollo: consiste en la necesidad imprescindible durante la
embriogénesis y morfogénesis de la “muerte” de algunas poblaciones celulares,
mediante mecanismos apoptóticos, para poder realizar sin defectos parte de los
procesos de desarrollo morfológico considerado normal.
10.2.3 La universalidad en el proceso de envejecimiento
Mucho más sencillo, al menos inicialmente, resulta ser el concepto posiblemente
más general del envejecimiento, la universalidad; entendiendo por la misma la
generalización del proceso a todos los sistemas, tanto biológico-orgánicos como
inertes. De esta universalidad fácilmente entendible y asumible, se origina una
cuestión crucial: si el envejecimiento es un proceso universal, es necesaria una
teoría, también universal, que pueda explicarlo, no ya en los seres vivos, sino a
todos los niveles. Por lo tanto es posible que la cuestión relacionada con los
marcadores deba exceder los aspectos meramente biológicos.
10.2.4 La heterogeneidad en el proceso de envejecimiento
La heterogeneidad presenta al proceso de envejecimiento como diverso y
diferente dependiendo del análisis que realicemos, desde el más global al más
reduccionista posible. Este concepto de heterogeneidad, o individualidad, es
posiblemente el más importante cuando intentamos abordar la cuestión de la
medición del proceso de envejecimiento mediante marcadores biológicos. Esta
diversidad hace que sea complejo el propio hecho de la cuantificación, ya que
afecta a todos los sistemas y subsistemas implicados. Podemos hablar de
heterogeneidad no sólo cuando el análisis es inter-especies, sino también intra-
especie. De esta forma las diferencias no son solamente a escala filogenética sino
que también ocurren a escala ontogenética. Incluso dentro de un mismo individuo
los diversos sistemas, subsistemas, órganos y tejidos sufren esta heterogeneidad.
Esto supone que su proceso y velocidad de envejecimiento son diferentes. Las
consecuencias son importantísimas puesto que implican que un solo marcador
puede ser muy apropiado para un tejido, órgano o sistema, ser vivo o especie,
pero ser totalmente inadecuado, inexacto o no valorar en absoluto el
envejecimiento en otros tejidos, órganos, sistemas, seres vivos o especies.
Además la heterogeneidad nunca es un hecho lineal, sino que conforme avanza el
tiempo cronológico, se incrementan también las diferencias entre especies,
individuos, sistemas, órganos, tejidos, etc.
Centrándonos en la especie humana, hay personas que alcanzan los 85 años de
edad en una buena forma física y con una excelente capacidad mental, mientras
que otras a los 65 años pueden presentar un deterioro cognitivo, físico o funcional
muy severo. Sin embargo, 20 años (aproximadamente un cuarto de la expectativa
de vida media en el mundo occidental) separan cronológicamente a estos
individuos. Por el mismo hecho, y también atribuible a la heterogeneidad o
diversidad del envejecimiento, dos personas de la misma edad cronológica, 70, 80
o 90 años, pueden diferir tanto como que un septuagenario sea capaz de correr
maratón, mientras que otro de esa edad está postrado en la cama debido a
padecer una enfermedad degenerativa en la fase final. Es muy difícil atribuir estas
diferencias a factores unitarios, de forma que podemos afirmar que influyen
múltiples factores biológicos, psicológicos y sociales (enfoque bio-psico-social)
que pueden ser los causantes de la diversidad. Los individuos de la especie
humana, como el resto de especies biológicas, envejecen a diferentes ritmos y su
edad cronológica no es equivalente a la biológica, por lo que precisamos
marcadores biológicos, y no meramente cronológicos si queremos cuatificar la
cantidad y cualidad del envejecimiento.
10.2.4.1 El rango de heterogeneidad
La heterogeneidad puede por tanto ser extrema en el sector de la población
anciana, siendo conveniente por tanto desarrollar un concepto intuido en la
literatura gerontológica como es el rango de heterogeneidad. Éste consiste en el
progresivo acúmulo de diferencias entre fenotipo-situación mórbida-función global
que aparecen durante la vida y desarrollo de los individuos. Este rango de
heterogeneidad es escaso dimensionalmente durante la lactancia y la infancia (la
mayor parte de los individuos de esa edad son muy parecidos a nivel fenotípico-
mórbido-funcional). Conforme la edad avanza van apareciendo diferencias, que se
incrementan en la edad adulta y sobre todo en la senescencia, etapa en la que
como se ha comentado, las diferencias morfo-mórbido funcionales son máximas
entre los individuos (Figura 1).
Figura 1. Variación de la amplitud del rango de heterogeneidad a lo largo del
ciclo vital. Obsérvese como el rango es máximo en la senescencia y mínimo en las
primeras etapas del desarrollo postnatal.
Son diversos los factores que intervienen en el gradiente de heterogeneidad en las
diversas especies pudiéndose éstos equiparar a los factores que influyen en la
velocidad de envejecimiento (Kerstetter et al., 1992). En la especie humana, tienen
también una importancia crucial otros factores como los sociales, culturales
(Napier 1988), ambientales y por supuesto, los genéticos (Tabla 1).
ALGUNOS FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN EL RITMO DE
ENVEJECIMIENTO
GÉNERO
FAMILIA
ESTILO DE VIDA
HABILIDAD MENTAL
HABILIDAD FÍSICA
NUTRICIÓN
RAZA
CANTIDAD Y CALIDAD DE
CUIDADOS
SUCESOS IMPREVISTOS-
ACCIDENTES
DETERMINANTES
GENÉTICOS
ESTADO CIVIL
CULTURA
CAPACIDAD ECONÓMICA
ACTIVIDAD
EJERCICIO
EDUCACIÓN
APOYO SOCIAL
MORBILIDAD
ESTADO ANÍMICO
PERSONALIDAD
Tabla 1.
10.3 El envejecimiento: proceso fisiológico, proceso patológico o,
solamente, proceso biológico
No podemos olvidar, en relación con los biomarcadores del envejecimiento, el
complejo problema que supone la separación entre el denominado envejecimiento
fisiológico o el propio proceso de envejecimiento, del proceso de enfermar y de la
enfermedad misma. Más si tenemos en cuenta que, ocasionalmente, un proceso
conlleva a veces indefectiblemente al otro. Esta cuestión es más acuciante cuando
intentamos definir o diseñar un biomarcador para más de un individuo.
Debemos ser conscientes de la delgada línea, muchas veces artificiosa, que
separa la normalidad de la anormalidad y la salud de la enfermedad, línea que
nosotros mismos construimos mediante análisis estadísticos y adecuación de las
variables biológicas a la curva normal, basándonos siempre en estudios
poblacionales y nunca individuales. En la especie humana la dificultad es mayor,
debido a que las medidas del envejecimiento debieran incluir el concepto de
envejecimiento satisfactorio, concepto con gran componente subjetivo y
adaptativo.
El ejemplo del cristalino: ¿proceso patológico, proceso fisiológico
o simplemente proceso biológico?
A medida que envejecemos, el cristalino humano se va haciendo cada vez más
amarillo, absorbiendo más luz. El gradual incremento del umbral de visión se debe
en parte a este incremento en la opacidad. Las divisiones de la última capa de las
células epiteliales del cristalino a lo largo de la vida, originan un incremento en su
espesor de 7mm por año. El proceso de crecimiento es estable no
desprendiéndose ninguna célula. La mayor parte de cristalino se llena de un
material fibroso procedente de las células epiteliales durante su proceso de
diferenciación. In vitro se ha comprobado que este proceso es reversible,
pudiendo volver las células del interior del cristalino a un estadio inicial
indiferenciado. El cristalino cambia de forma a lo largo de la vida engrosando su
polo posterior, produciéndose un descenso progresivo de sus propiedades
elásticas, lo que hace que con los años la fuerza muscular que se emplea para
deformar el cristalino y enfocar mejor deba ser mayor (Glasser et al., 2001;
Dubbelman et al., 2005). A nivel bioquímico aparece un descenso de proteínas
solubles en el núcleo del cristalino y un aumento de la proporción de enzimas
lábiles al calor y por tanto poco activas (Kamei, 1996). Es probable que el
desarrollo de la catarata se asocie con numerosos cambios en el perfil genético de
las células epiteliales del cristalino. Así, el gen de la filensina resulta crucial en el
mantenimiento de la transparencia de la lente siendo posible que la regulación a la
baja de esta proteína, comprobada en las células epiteliales de los cristalinos
seniles obtenidos durante la facoextracción por catarata, desempeñe un papel
importante en la pérdida de transparencia (Segev et al., 2005). Todo ello conlleva
la aparición de problemas en la acomodación y una opacidad progresiva de un
medio, el cristalino, inicialmente transparente. Además no debemos olvidar la
altísima prevalencia de cataratas en la población anciana (81% en población con
edad media de 85 años (Withmore, 1989) con una prevalencia de opacidades
posiblemente del 100% en los centenarios). Por tanto, ¿son la presbicia y la
catarata un proceso patológico, un proceso fisiológico o simplemente un proceso
biológico? ¿Son una enfermedad si realmente se dan en el 100% de la población
muy anciana? ¿Se podrían considerar como marcadores biológicos del
envejecimiento ocular? ¿Esta reversibilidad in vitro del proceso, se podría aplicar a
otros fenómenos del envejecimiento biológico?
10.4 Necesidad de medición del envejecimiento como proceso biológico
Desde el ámbito solamente biológico podemos encontrar múltiples teorías y
definiciones del envejecimiento. Una global podría ser la siguiente (Finch, 1990):
“término no descriptivo y coloquial que puede orientarnos hacia cualquier cambio
que ocurra con el tiempo, tanto durante el desarrollo, como en la edad adulta o en
la senescencia”.
Estos cambios del envejecimiento pueden ser beneficiosos (la adquisición de
experiencia), indiferentes respecto a la vitalidad o el incremento del riesgo (la
calvicie masculina) o claramente perjudiciales (aterosclerosis). Debido a las
diferentes consecuencias de las transformaciones relacionadas con el
envejecimiento, se suelen centrar los esfuerzos y objetivos en la investigación de
los aspectos menos favorables del proceso de envejecer, como son la
transformación que convierte progresivamente a individuos física y
psicológicamente sanos en sujetos menos sanos, en los que se produce un
incremento de la vulnerabilidad a las noxas externas, a la propia enfermedad y a la
muerte. Conocemos muy bien la existencia de una serie de factores de riesgo
relacionados sólo con la edad cronológica para un número importante de
enfermedades; siendo ejemplos típicos la enfermedad de Alzheimer y el ictus
(Gorelick, 2004; Li, et al., 2005). Sin embargo, no sabemos si son sólo un
subproducto del envejecimiento, o si forman parte de un componente esencial del
propio proceso de envejecer. En muchas patologías tampoco existen datos
totalmente definitivos sobre si son una cuestión relacionada con la edad (un
determinado rango de edad) o si están relacionadas con el envejecimiento. Un
ejemplo claro es el relacionado con la demencia; la observación de un incremento
exponencial de su prevalencia con la edad puede llevar a la conclusión de que es
un proceso inevitable en aquellos individuos que sobrevivan lo suficiente. Un punto
de vista diferente induce a pensar que llegada una edad la prevalencia no seguiría
aumentando. En el primer caso, la demencia podría se un marcador del
envejecimiento, en el segundo no. Los estudios realizados hasta el momento no
tienen el número suficiente de personas muy ancianas como para llegar a
conclusiones irrefutables. La cuestión no es trivial, debido a que su resolución
mejoraría nuestros conocimientos sobre los mecanismos implicados en el proceso
de envejecimiento y contribuiría a mejorar la planificación sanitaria. Un meta-
análisis con pacientes mayores de 80 años indica que la curva sigue más un
modelo de meseta que un modelo exponencial, siendo menos frecuente alrededor
de los 95 años. Por lo tanto, sería un problema relacionado con una determinada
edad más que una cuestión asociada al envejecimiento, presentando los
supervivientes muy ancianos un menor riesgo de demencia (Ritchie y Kildea,
1995). Sin embargo, otros autores que emplean modelos determinísticos, sólo
cuando combinan diversos factores de cambio encuentran una disminución de la
incidencia en edades avanzadas. Si los factores no se combinan parece que la
incidencia sigue aumentando conforme aumenta la edad, apareciendo por tanto la
demencia como una cuestión ligada al proceso de envejecimiento (McGee y
Brayne, 2001). Estas situaciones son cruciales para determinar los biomarcadores
del envejecimiento, que deben de estar relacionados con el propio proceso y no
sólo con la edad como se ilustra en la Figura 2. En la misma se comprueba como
la curva en S itálica tiene una meseta inicial, posteriormente un tramo más o
menos lineal ascendente que se relaciona con el paso del tiempo para terminar
con una nueva fase de meseta. En este último momento la variable ha perdido las
propiedades de marcador, porque aunque siga aumentando el paso del tiempo el
valor del indicador ya no cambia; este tipo de curva representa a un factor
relacionado con la edad. Por el contrario los factores relacionados con el
envejecimiento presentan una gráfica lineal ascendente, con incremento
progresivo conforme el tiempo avanza, y por tanto el envejecimiento transcurre.
Figura 2. Líneas de evolución temporal de los factores relacionados con la edad y
el envejecimiento.
Tampoco sabemos durante cuanto tiempo y cuan conservadas se mantienen las
funciones fisiológicas conforme avanza la edad. Por último tampoco es posible
separar los efectos genéticos, de los relacionados con el estilo de vida o de la
propia influencia psicológica o medioambiental en algunos procesos, así como de
otros factores idiosincrásicos que sabemos influyen en el proceso del
envejecimiento. Estas circunstancias relacionadas con variables o situaciones
poco controlables originaron hace años la idea consistente en la necesidad de un
cambio en la metodología de estudio de los procesos biológicos humanos,
relacionados con la salud, la enfermedad y por lo tanto totalmente extrapolables al
envejecimiento.
Los sistemas dinámicos, en los cuales cada factor o variable interactúa con otros
muchos de forma poco previsible, son de naturaleza compleja. Los modelos de
relación lineal causa-efecto son insuficientes para describir de forma completa las
interacciones y algunas de las propiedades de estos sistemas. Esta complejidad,
aunque parezca inicialmente caótica, contiene modelos que se repiten y leyes y
propiedades que los sustentan como nos muestra la teoría del caos (Gleik, 1987).
Estos sistemas complejos y adaptativos existen en el momento en que múltiples
determinantes de un equilibrio dinámico entran en acción de forma simultánea. En
la Figura 3 se presenta un modelo de interacción compleja de múltiples
determinantes relacionadas con la salud y la enfermedad desde un enfoque
global. Se comprueba también como es posible que “La Salud” tenga diferentes
estados en los individuos que dependan no sólo de variables biológicas, sino
también de otras menos controlables, como las respuestas del individuo, el
ambiente, el sentirse enfermo o sano, la situación económica, y sobre todo la
adaptación (no debemos olvidar que desde el punto de vista biológico estricto la
adaptación participa directamente en la vida salvaje en los fenómenos de
supervivencia y evolución).
Todos estos determinantes influyen en el modelo, por lo que hace algunas
décadas se planearon la necesidad de nuevos enfoques dentro del campo de la
salud. Este nuevo enfoque se denominó Bio-Psico-Social y fue descrito por Engel
(1977). Todos estos planteamientos reunidos entre si hacen de la tarea de buscar
biomarcadores del envejecimiento una labor dificultosa, pero no por ello menos
interesante y desafiante.
Figura 3. Representación del modelo dinámico de salud-enfermedad.
10.5 Los marcadores del envejecimiento
Debido a los conceptos vertidos hasta este momento es difícil encontrar
definiciones adecuadas de los marcadores del envejecimiento. Para Baker y Sprott
(1988) un biomarcador del envejecimiento es “un parámetro biológico de un
organismo que, solo o en combinación con otros y en ausencia de enfermedad,
predecirá de forma más exacta la capacidad funcional a una determinada edad
avanzada que la propia edad cronológica”.
Una serie de cuestiones se plantean cuando se pretende seguir una estrategia
lógica en el desarrollo de biomarcadores del envejecimiento. Las cuestiones se
inician con la conceptualización del propio proceso de envejecimiento. Se debe
determinar cómo se define el envejecimiento y además qué variables extrañas y
de confusión deben ser controladas en la medición objetiva de este epifenómeno.
Además se debe considerar también el grado de generalización que se aplica al
posible biomarcador del envejecimiento. Las cuestiones empíricas también deben
ser tenidas en cuenta, especialmente hasta qué punto el grado de confianza y
validez ha sido evaluado y cuantificado, así como la metodología estadística
seguida en el proceso.
Una situación habitual es la generalización del concepto consistente en que los
muy ancianos fallecen simplemente de “viejos”. En un estudio necrópsico en el
que se identificaron 40 centenarios, se comprobó cómo aunque el 60% de los
mismos se describía previamente como sanos no morían meramente por su edad.
En la necropsia se encontró un fallo orgánico agudo como causa de la muerte en
el 100% de los mismos, siendo de origen cardiovascular en el 68% de los
examinados (Berzlanovich et al., 2005).
10.6 ¿Qué deben medir los marcadores del envejecimiento?
El planteamiento de los marcadores del envejecimiento difiere claramente según el
lugar de la escala filogenética en que se realice el análisis. No es lo mismo
encontrar un marcador biológico del envejecimiento para el gusano C. elegans, el
ratón de laboratorio, un primate, o para una persona. En concreto para esta última
es posible que un marcador de envejecimiento exclusivamente ”biológico” sea
bastante menos preciso que para el resto de las especies analizadas. En la
especie humana el envejecimiento saludable no tiene por qué estar ligado
exclusivamente a variables biológicas, aunque éstas comportan una importancia
crucial.
Una de las cuestiones teóricas importantes referida a los marcadores del
envejecimiento se encuentra íntimamente relacionada con el concepto de
envejecimiento satisfactorio, ya que además de predecir adecuadamente una serie
de parámetros con mayor exactitud que la edad cronológica, debería evaluar las
repercusiones funcionales, objetivas y subjetivas que presenta el individuo.
Aplicando el modelo Bio-Psico-Social, hemos de considerar el organismo que
envejece como un sistema dinámico de naturaleza compleja y heterogénea
(cuerpo-mente y ambiente). Esta idea de cómo actúan y se modifican los sistemas
es fundamental en el mundo actual, no sólo para entender el complejo proceso del
envejecimiento e intentar diseñar una serie de marcadores que lo cuantifiquen,
sino también para mejorar el conocimiento de la biología, la medicina, e incluso
mejorar la calidad de los sistemas sanitarios. Este enfoque alejado de la física
mecanicista mejora nuestra comprensión de cuestiones fisiológicas como las
arritmias, de cuestiones epidemiológicas como las condiciones necesarias para
que ocurran brotes de enfermedades, de cuestiones relacionadas con la
comunicación y la entrevista clínica como las complejas relaciones entre los
profesionales de la salud-pacientes población, de cuestiones relacionadas con las
políticas sanitarias y sociales como el diseño de programas y acciones que
realmente promuevan la salud de la población a medio y largo plazo; y por
supuesto cuestiones relacionadas con los procesos de desarrollo y envejecimiento
como las acciones necesarias para que los niños desarrollen una vida sana y los
ancianos alcancen un envejecimiento satisfactorio (Plsek, 2001; Halfun y
Hochstein, 2002).
10.7 El envejecimiento satisfactorio. ¿Debe ser un marcador del proceso de
envejecimiento?
Una mirada amplia a gran número de variables y a los puntos de vista de los
propios individuos ancianos, nos conduce al concepto de envejecimiento
satisfactorio, no debiendo ser contemplado éste únicamente desde una
perspectiva relacionada con la mera longevidad. De hecho implica un estado de
bienestar que abarca un gran número de esferas (mental, física, social, espiritual,
y económica, entre otras) necesarias para mantener la capacidad de funcionar
adecuadamente en las cambiantes circunstancias de nuestra vida. Esta dimensión
de bienestar, relevante para lograr un envejecimiento satisfactorio, difiere
sustancialmente entre los diversos individuos de nuestra especie, dependiendo del
ambiente en el que se encuentran como una parte determinante de sus
condicionantes de salud. Por tanto no debe ser equiparado como mera longevidad
sin enfermedad; necesariamente conlleva una sensación de bienestar en múltiples
dominios, así como la capacidad de adaptación tanto al medio como a las propias
limitaciones funcionales en las circunstancias cambiantes del proceso de
envejecer (Inui, 2003). Este concepto es radicalmente contextual, subjetivo y
relativo, no refiriéndose únicamente a la ausencia de enfermedad o discapacidad
para alcanzar el envejecimiento satisfactorio. Remarca la especial importancia que
adquiere la preservación de ciertas características o funciones clave para el
individuo en un determinado ambiente o nicho ecológico. Nadie dudaría que
Franklin Delano Roosevelt, a pesar de la necesidad de emplear silla de ruedas,
alcanzó un envejecimiento satisfactorio. De la misma forma cabe la posibilidad que
todavía hubiese sido más exitoso si hubiese conservado la capacidad de
deambulación plena.
10.8 La fuerza de la mortalidad
Aunque el envejecimiento por si mismo es un factor de riesgo para diversas
enfermedades como la cardiopatía isquémica, el cáncer y la enfermedad de
Alzheimer, la edad cronológica no puede considerarse un biomarcador del
envejecimiento en sentido amplio. Esto se debe a que cualquier intervención que
sea capaz de enlentecer el proceso de envejecimiento originará una asincronía
entre la edad biológica y la cronológica. La conocida curva de Gompertz, descrita
por el actuario londinense Benjamin Gompertz en 1825, muestra el aumento de la
fuerza de la mortalidad con el paso del tiempo, pudiéndose tomar como
manifestación del proceso de envejecimiento subyacente.
10.9 Criterios clínicos de los biomarcadores del envejecimiento y sus
características
En ausencia de una comprensión adecuada de los mecanismos del
envejecimiento, los clínicos necesitan disponer de una serie de parámetros
relacionados con el envejecimiento que suministren una mejor información sobre
sus pacientes. Esta información puede ayudar a mejorar la función orgánica
durante el ciclo vital y reducir la morbilidad innecesaria así como la mortalidad
prematura. Los marcadores del envejecimiento deben ser más que simples
factores de riesgo para las diversas enfermedades y deben representar
indicadores mensurables del estado funcional.
Las principales características de los marcadores biológicos del envejecimiento
son las siguientes:
Ser predictores de forma coherente de la función física, cognitiva y
fisiológica en el envejecimiento, aunque de forma más precisa que la propia
edad cronológica.
Predecir los años restantes de función orgánica adecuada, así como la
trayectoria hacia enfermedades órgano-específicas en el individuo.
Ser mínimamente invasivos, accesibles y aplicables a la mayor parte de los
individuos.
Se emplean múltiples parámetros como biomarcadores del envejecimiento, entre
ellos:
Parámetros antropométricos:
- IMC (Índice de masa corporal).
- Composición corporal.
- Densidad mineral ósea.
Test funcionales:
- Tolerancia a la glucosa.
- Capacidad vital forzada.
Test fisiológicos:
- Colesterol/HDL.
Estos marcadores pueden ser medidos en amplios grupos de individuos, en los
que se ha alcanzado una determinada edad, en la que los trastornos funcionales
son conocidos y ocurren más rápidamente (ancianos), pero también se pueden
utilizar para obtener datos de individuos jóvenes o adultos.
Para poder evaluar la edad biológica de una persona y determinar los efectos de
las diferentes técnicas antienvejecimiento, los científicos emplean los marcadores
biológicos del envejecimiento. Están basados en propiedades físicas del cuerpo,
que indican que éste está envejeciendo. Se considera que existen 7 áreas
afectadas por el envejecimiento: sistema cardiovascular, regulación de glucosa,
sistema músculo-esquelético, función cerebral, función endocrina, sistema inmune
y estrés oxidativo (Sprott, 1999; Ingram, et al., 2001).
Son 24 los factores que cumplen los criterios para ser considerados
biomarcadores del envejecimiento, la mayoría son para ambos sexos, aunque el
índice de masa corporal sólo se emplea en mujeres y hay otros factores que sólo
se utilizan en varones. (Tabla 2).
PARÁMETROS EMPLEADOS COMO MARCADORES BIOLÓGICOS DEL
PROCESO DE ENVEJECIMIENTO
Factores
Generales
Factores
Femeninos
Factores masculinos
Acido
ascórbico
Índice
metabólico
basal
Presión de
pulso
Presión
arterial
Índice
de
masa
corpora
l
17cetosteroides/17hidroxicorticosteroi
des
Patrón de calvicie
Captación máxima de 02
Noradrenalina
PSA total
Testosterona libre
sistólica
Índice de
caries
Aclaramiento
de creatinina
DHEA
Fibrinógeno
Índice de
canicie
Fuerza
muscular de
la mano
Hemoglobina
A1C
Capacidad
respiratoria
(FEV1 y
FVC)
Visión
cercana
Índice
periodontal
Elasticidad
cutánea
Zinc sérico
Tabla 2.
Hay otra serie de factores que pueden ser considerados biomarcadores parciales
como son: flexibilidad corporal, nitrógeno ureico, LDL-colesterol, niveles de
melatonina, equilibrio y niveles de serotonina.
Según qué factores intenten medir, los biomarcadores se pueden reunir en tres
grupos: relacionados con la edad biológica, con la expectativa de vida o con la
enfemedad (Tabla 3).
AGRUPACIÓN DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS DEL ENVEJECIMIENTO
Determinan la edad
biológica
Predicen la
expectativa
de vida restante
Determinan la susceptibilidad a la
enfermedad
Elasticidad
cutánea.
Acomodación
visual.
DHEA.
Fuerza
muscular
de la
mano.
Regulación de la glucosa.
Presión arterial sistólica.
Tabla 3.
10.10 La llave de la biología molecular: la paradoja entre inmortalidad,
cáncer, envejecimiento y muerte: la p53
Acciones de Documento
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La biología molecular es desde hace unos treinta años una de las claves, así
como uno de los ámbitos de mayor desarrollo, en el mundo de la biología y la
medicina, y por supuesto en las áreas de la biogerontología y de la geriatría.
Estudios muy recientes muestran cómo puede existir una estrechísima relación
entre procesos tan dispares como inmortalidad, cáncer, envejecimiento y muerte a
nivel genético y molecular. Sin embargo, llama poderosamente la atención la
ausencia de marcadores del envejecimiento de este tipo. Es posible, como se ha
visto en el capítulo 6 que uno de los nexos de unión indiscutibles entre
inmortalidad, cáncer, envejecimiento y muerte sea el gen que codifica la proteína
p53 (Tabla 4), que ejerce una serie de acciones singulares y contrapuestas
(Bauer, et al., 2005; Wesierska-Gadek, et al., 2005).
ACCIONES DE LA p53
p53 ACTIVADA
Efecto antitumoral.
Parada temporal el
ciclo celular.
Inducción de
apoptosis.
Parada definitiva del
ciclo
celular (senescencia).
¿Envejecimiento
prematuro?
p53 NO ACTIVA-MUTADA
Descontrol del ciclo celular.
Aparición de tumores.
¿Efecto antienvejecimiento?
Tabla 4.
10.11 p53 en estudios in vitro
La regulación de la expresión de la proteína p53 y su actividad biológica está
fuertemente relacionada con el estado fisiológico del grupo celular o tisular
concreto. En células no sometidas a situaciones de estrés la p53 se mantiene en
concentraciones muy bajas y además está como forma latente e inactiva. Este
nivel bajo de p53 está regulado, dependiendo del momento del ciclo celular por
tres mecanismos principales: la regulación de su localización en los
compartimentos celulares, la estabilidad de la proteína y, finalmente, su propia
actividad. La regulación de su localización subcelular hace que en células
normales se localice fundamentalmente en el núcleo en la fase G1 del ciclo,
mientras que está en el citoplasma en las fases S y G2; estando esta distribución
relacionada con su papel controlador en los puntos clave del ciclo celular.
Sin embargo, cuando las células responden a determinados estímulos (muchos de
ellos relacionados con daños moleculares en el material genético), la
concentración intracelular de la proteína p53 aumenta, evitando de diversas
formas su ubiquitinación y degradación. Esta p53 activada consigue poner en
marcha una serie de mecanismos en los que están implicados genes silentes, que
van a conseguir detener el ciclo celular e incluso inducir muerte celular mediante la
apoptosis. Inicialmente esta “parada” en el ciclo celular proporciona un tiempo
adicional para proceder a reparar el material genético dañado, reentrando la célula
en el ciclo celular una vez reparado completamente. La activación de p53 también
puede inducir la apoptosis si el daño genético es irreparable, con el fin de eliminar
estas células. Por este motivo parece que p53 tiene una importante actividad
antitumoral. Su implicación en el envejecimiento viene determinada porque la
regulación al alza del p53 con una sobreexpresión de la proteína es capaz de
inducir una parada final del ciclo celular, que en las células en cultivo se define
como senescencia (Figura 4).
Figura 4. Acciones propuestas para la p53 en relación a su estado funcional.
En el medio de cultivo las células senescentes se caracterizan por la activación de
la proteína supresora de tumores p53, y en consecuencia su pérdida de capacidad
de proliferación. No obstante sus fenotipos no permanecen restringidos al
agotamiento de su potencial de replicación. Las células que sobreexpresan p53
exhiben también un fenotipo proinflamatorio, que es posible contribuya al proceso
de envejecimiento. Una acción posible de p53 es la activación de la molécula de
adhesión intercelular 1 (ICAM-1), que está relacionada con la respuesta
inflamatoria y que está también sobreexpresada en la senescencia. Esta
activación sería independiente de otros procesos, dentro de los mecanismos de
transmisión de señales, que activan la ICAM-1 (Kletsas, et al., 2004).
10.12 La problemática de la p53 in vivo. Moscas, roedores y humanos
En Drosophila, las mutaciones de p53 suelen ser poco viables. En experimentos
recientes se ha conseguido que la mutación se exprese sólo en células
postmitóticas como las neuronas, por lo que en esas moscas no se inducen
tumores. Estas moscas tenían una vida media de 60 días, frente a los 38 días de
las moscas normales. Para evaluar si la mutación de la p53 intervenía en relación
con los fenómenos de restricción calórica, se realizó un estudio con cuatro grupos
de moscas (Figura 5).
Figura 5. Resultados de los experimentos comparativos de la actividad de p53 y
restricción calórica en diferentes grupos de Drosophilas.
El primero estaba formado por moscas no mutadas que tenían una esperanza de
vida normal. El segundo grupo eran moscas no mutadas sometidas a restricción
calórica. Este grupo incrementaba su esperanza de vida. En el tercer grupo, las
moscas mutadas con expresión de p53 sólo en células postmitóticas, como se
comentó anteriormente aumentaban también su expectativa de vida. En el grupo
cuarto además de presentar la mutación se les sometió a restricción calórica; la
introducción de esta variable no incrementaba más la esperanza de vida. Esto
sugiere que los procesos metabólicos que inducen incremento de la expectativa
de vida relacionados con la restricción calórica, de alguna forma, se activan con la
mutación de la p53, por lo que la expectativa de vida no se incrementa más.
Al igual que en las moscas, el estudio in vivo en mamíferos de las posibles
implicaciones biológicas de la p53 muestra la escasa supervivencia de los
animales modificados genéticamente. Los animales knock-out para p53 son
excesivamente proclives a padecer cáncer, muriendo prematuramente de los
procesos tumorales y no llegando a envejecer. Por otro lado los animales
transgénicos que sobreexpresan p53 mueren prematuramente en estado
embrionario debido a graves defectos del desarrollo y de la morfogénesis. Por
estos motivos los estudios in vivo se centran en animales con discretas
modificaciones del p53 (cambios en un aminoácido o pérdida de algún exón).
Diversos tipos de ratones mutados que muestran modificaciones en la longevidad
y en el fenotipo del envejecimiento presentan defectos genéticos que implican
alteraciones en las señales relacionadas con la p53. Por otro lado los ratones con
mutaciones en la p53 que originan incrementos en su respuesta o sobreexpresan
p53 presentan una gran resistencia frente al cáncer, sin embargo tienen una
esperanza de vida corta y despliegan una gran variedad de cambios fenotípicos
relacionados con el envejecimiento a edades tempranas, lo que sugiere un papel
importante de la p53 en el envejecimiento. Estos cambios morfológicos
observados en estos ratones mutantes para la p53 están a favor de la teoría que
relaciona el proceso de envejecimiento con un agotamiento progresivo de la
capacidad funcional de las células madre (Donehower, 2002). Por otro lado en los
ratones manipulados genéticamente, la nulozigosis de la p53 muestra un pequeño
pero significativo efecto, retardando la aparición del fenotipo senescente en estos
ratones (Cadinanos, et al., 2005).
Las acciones de la p53 en invertebrados y roedores inducen a realizar estudios en
situaciones en las que se presenta envejecimiento acelerado humano, como los
síndromes progeroides. Es un intento de ver cual es la expresión de p53 en estos
pacientes y si este tipo de patologías presenta cambios en la morbimortalidad de
origen neoplásico, puesto que serían acciones antagónicas de la p53 (si se acorta
la esperanza de vida disminuirían los tumores y a la inversa). Los pacientes con
progeria (síndrome de Hutchinson-Gilford, Werner, etc.), parece que
ocasionalmente presentan tumores, y que éstos son de variedades poco
frecuentes. Casi todas las series estudiadas se refieren al síndrome de Werner o
progeria del adulto. Este síndrome es más frecuente en Japón y la mayoría de los
pacientes con tumores descritos son de ese país (124 casos de síndrome de
Werner con neoplasias son en Japón y 34 en el resto del mundo). Su
característica definitoria es que son tumores poco frecuentes, destacando el
sarcoma de partes blandas, el osteosarcoma y los desórdenes mieloides (Goto, et
al., 1996) como la eritroleucemia (Bartal, et al., 1996). Sin embargo las escasas
revisiones clínicas de estos síndromes indican que generalmente estos pacientes
fallecen de patología cardiovascular, fundamentalmente IAM, y no de patología
tumoral (Sarkar y Shinton, 2001).
En el síndrome de Werner se ha detectado un gen, el WRN, responsable de la
enfermedad. Las mutaciones en este gen originan una elevada incidencia de
cáncer acompañada de un incremento de la inestabilidad genómica, hallazgos
típicos de la pérdida de función de la p53. La proteína del WRN interacciona
específicamente con la p53. Esta interrelación WRN-p53 parece que es importante
en el mantenimiento de la integridad genómica para prevenir la acumulación de
errores que aumenten el cáncer y el envejecimiento prematuro (Blander, et al.,
1999). La WRN parece que puede participar en la activación de p53 en respuesta
a cierto tipo de daño genético, además el fallo en la inducción de p53 contribuye a
incrementar la inestabilidad genómica y aumentar el riesgo de cáncer en estos
pacientes (Blander et al., 2000). Por último, se ha sugerido que la p53 inhibe la
actividad de la WRN helicasa y esta regulación parece jugar un papel crucial en la
vigilancia de la integridad genómica, función vital para la prevención de la
progresión tumoral (Sommers, 2005).
Un estudio reciente de otro de los síndromes progeroides (Hutchinson-Gilford)
parece demostrar, no obstante, la ausencia de relación entre alteraciones en la
p53 (su activación incrementaría la resistencia a los tumores e induciría
teóricamente envejecimiento precoz) y las progerias. En fibroblastos cultivados de
estos pacientes (O´Neill, et al., 2003) se encuentran respuestas normales en la vía
de la p53 cuando se induce daño del material genético mediante radiación. Esta
respuesta normal de la p53 contradice la posibilidad de que los síndromes
progeroides se deban a una activación de la misma.
10.13 Interrelación entre marcadores biológicos del envejecimiento e
indicadores de capacidad funcional
Como se ha definido previamente, los marcadores biológicos del envejecimiento
se pueden interpretar como la medida de un parámetro o conjunto de parámetros
que definen las características relacionadas con el incremento de la mortalidad
conforme avanza la edad cronológica. Otra visión, más cercana al ámbito clínico,
está relacionada con el conjunto de parámetros que definen la capacidad funcional
(tanto desde un punto de vista fisiológico, como desde un punto de vista clínico y
cognitivo) como factor pronóstico, esto es su relación con la morbimortalidad a una
determinada edad. El primer enfoque se centra en la búsqueda de interpretaciones
y mecanismos relacionados con el proceso metabólico y fisiológico del
envejecimiento. La segunda aproximación se puede aplicar a la necesidad que
percibe el médico clínico de un manejo más adecuado de la patología y la
terapéutica geriátricas en un intento de reducir la morbimortalidad, y por qué no,
ampliar más la expectativa de vida media con calidad. Estas dos visiones tienen
su importancia en el estudio tanto experimental como clínico, pero es necesaria su
confluencia para lograr el necesario enfoque global del envejecimiento en la
especie humana. Parece razonable admitir que los marcadores biológicos del
envejecimiento pueden relacionarse con riesgos diferentes de diversos cambios
degenerativos y con el deterioro funcional en muchas especies y no sólo la
humana. En ausencia de una adecuada explicación para el proceso y los
mecanismos de envejecimiento, el ámbito de la geriatría maneja una serie de
parámetros (marcadores) que proporcionan una información más adecuada sobre
la situación real de los pacientes ancianos en un intento de mejorar tanto
funciones específicas de órganos y sistemas como en la contención de la
morbilidad innecesaria y de la mortalidad prematura. Estos parámetros son mucho
más que simples indicadores o factores de riesgo de patologías, representando
una medida del estado funcional real de cada individuo.
10.14 De la biogerontología a la geriatría clínica. La valoración geriátrica
funcional como marcador del envejecimiento. Un ejemplo: el índice de Katz
El trabajo de Katz, et al., (1963) titulado: “Estudios de la enfermedad en el viejo. El
Índice de Actividades de la Vida Diaria: una medida estandarizada de funciones
biológicas y psicosociales”, realiza una aproximación al problema de los
marcadores biológicos del envejecimiento desde una perspectiva más clínica y se
diseñó para estudiar los resultados y el pronóstico de los ancianos con
enfermedades crónicas. Se define como un instrumento de observación y una guía
objetiva del curso de la enfermedad crónica, como una ayuda para estudiar el
proceso de envejecimiento y como una ayuda en la rehabilitación. El índice se
centra en aspectos biológicos y psicosociales 14 años antes de que Engel
emitiese su teoría de enfoque bio-psico-social. De hecho, las funciones
comprendidas en el índice y su orden característico nos conducen a pensar en los
modelos reconocidos tanto de desarrollo y crecimiento, como de patrones de
conducta infantil, incluso en las denominadas sociedades primitivas. Estas bases
antropológicas de funciones biológicas y psicosociales primarias desarrolladas
durante la infancia, considerándolas como funciones sociobiológicas primarias,
conforman una de las claves del Índice (baño, vestido, aseo, movilización,
continencia y comida), puesto que el orden de recuperación de estas funciones en
los adultos enfermos es muy parecido al patrón de adquisición durante el
desarrollo infantil (Katz y Akppom 1976a). El propio Katz proporciona referencias
antropológicas de la primacía biológica de las funciones recogidas en el Índice.
Otra hipótesis interesante del trabajo de Katz es que de la misma forma que un
enfermo crónico recupera las funciones con el orden establecido, durante el
proceso de envejecimiento se produce el camino inverso, con una pérdida
progresiva desde el baño hasta la comida.
Por otro lado, si tenemos en cuenta que la finalidad de un marcador biológico del
envejecimiento es predecir el pronóstico funcional de un individuo que envejece de
una forma más ajustada a la realidad que la edad cronológica, nuevamente el
Índice de Katz se convierte en una herramienta importante en cuanto a capacidad
predictiva. Esta prueba ha mostrado su efectividad en factores como mortalidad
tanto a corto plazo, en pacientes agudos, como a largo plazo, en la
institucionalización, y en estancias medias de pacientes hospitalizados (Katz y
Akppom, 1976b; Brorsson y Asberg, 1984).
10.15 Elementos de factor pronóstico (biomarcadores) en una patología
geriátrica relevante: la demencia
La enfermedad de Alzheimer es una patología de especial relevancia geriátrica y
gerontológica. Es un proceso degenerativo de inicio insidioso, curso progresivo,
presenta comorbilidad importante y finalmente origina un trastorno funcional
severo que finaliza con la dependencia total del enfermo durante años. En este
proceso, los aspectos bio-psico-sociales son indiscutibles, tanto por la propia
patocronía de la sintomatología, como por los ámbitos que abarca: paciente,
familia y sociedad. Por todos estos motivos, el abordaje integral (bio-psico-social)
de la enfermedad de Alzheimer debe ser una de las cuestiones fundamentales del
desarrollo de políticas asistenciales sanitarias. Sin embargo, a pesar de su alta
prevalencia (varios millones de afectados a nivel mundial y unos 800.000 en
España) todavía se presentan problemas a la hora de establecer un pronóstico
tanto de velocidad de progresión de la enfermedad como un pronóstico vital o de
años de vida. Aunque la estimación del riesgo de muerte entre los pacientes con
demencia varía de forma amplia, múltiples estudios en el medio comunitario o
institucional que comparan enfermos con controles sugieren que está relacionado
con la edad y el género de los enfermos. Actualmente se pueden localizar en la
literatura más de 100 estudios describiendo los factores pronósticos de
supervivencia en la demencia. Sin embargo todavía no somos totalmente capaces
de identificar el perfil de riesgo, ni de estimar realmente el tiempo restante hasta el
fallecimiento. Son diversos los factores (Tabla 5) que podrían influir en la
mortalidad en esta patología (Gambassi, et al., 1999). Parece que los dos
primeros (edad más avanzada y género masculino) son hallazgos constantes. En
el resto de posibles factores pronósticos los datos de los diversos estudios no son
totalmente concluyentes, apareciendo de forma ocasional discrepancias.
FACTORES QUE PUEDEN PREDECIR MORTALIDAD EN
LA DEMENCIA
Edad avanzada.
Género masculino.
Trastorno funcional.
Extrapiramidalismo.
Diabetes mellitus.
Enfermedades cardiovasculares.
Desnutrición.
Úlceras por presión.
Depresión.
Síntomas psiquiátricos.
Trastornos del lenguaje.
Deprivación sensorial.
Incontinencia urinaria.
Fenotipo de la APO-E.
Tabla 5.
Mención aparte merece la cuestión del pronóstico relacionado con la severidad de
la demencia y la supervivencia de estos pacientes. La realidad es que existe gran
cantidad de estudios y análisis similares totalmente contradictorios, en los que se
expresa la influencia, o la nula dependencia de la supervivencia en relación a la
severidad de la demencia. Incluso aunque alguno de estos estudios ha intentado
controlar el efecto de la comorbilidad junto con la severidad en el pronóstico de
supervivencia los resultados siguen sin ser concluyentes. Una razón puede
deberse a la dificultad de averiguar la edad de comienzo de la demencia, lo que
puede atenuar el efecto del deterioro cognitivo en la supervivencia, sobre todo si
tenemos en cuenta que la evolución de la enfermedad no tiene por qué ser lineal.
Los modelos que tratan de establecer un pronóstico sólo por dependencia o
incapacidad funcional, pueden verse afectados por el estado general del paciente
que difuminaría el efecto de la severidad del deterioro cognitivo. Por último, los
estudios clínico-patológicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran
que la muerte a edad avanzada presenta unos hallazgos neuropatológicos menos
severos (placas seniles y ovillos neurofibrilares) de lo esperado.
10.16 Evaluación funcional de la demencia como marcador de
envejecimiento
En el presente epígrafe se analiza la relación entre los estadios funcionales de la
demencia de las personas al ingreso para su institucionalización definitiva y la
supervivencia. Se recogen 318 fallecimientos en la Residencia de Mayores de
Santander (Consejería de Sanidad y Servicios Sociales del Gobierno de
Cantabria). De este grupo de ancianos fallecidos 233 son mujeres y 85 varones, y
175 de ellos presentan el diagnóstico de demencia de acuerdo con los criterios
establecidos en el DSM-IV. Para analizar la posible relación entre estadio
funcional y supervivencia se realiza durante el ingreso la evaluación funcional de
los pacientes con demencia de acuerdo con la escala FAST (Functional
Assessment Staging) (Reisberg, 1988) que comprende 7 estadios (1 al 7) estando
los dos últimos a su vez subdivididos en varios subgrupos (6A al 6E y 7A a 7F).
Estos dos estadios comprenden los pacientes con demencia severa y pérdida de
las actividades de la vida diaria (el 6) y los pacientes con demencia avanzada con
pérdida de lenguaje, motricidad y respuestas emocionales (el 7). La causa más
frecuente de fallecimiento entre los pacientes con demencia es la cardiovascular
sumando entre todas sus formas un 51,4%. La edad media de los pacientes en el
momento del fallecimiento era avanzada, 87,9 ± 6,7 años. Los pacientes con
demencia tienen una estancia media en el centro hasta su fallecimiento de 39,6
meses sin diferencias significativas con respecto a los pacientes sin demencia,
que es de 42,9 meses (p = 0,36). Cuando se analiza la supervivencia (Figura 6a y
6b) desglosando a los pacientes dementes por estadio funcional, ésta tiene una
tendencia descendente desde el estadio 2 (95 meses) hasta el estadio 7D (10,4
meses).
Figuras 6a y 6b. No parece existir una correlación entre la edad y la supervivencia
por estadios, de forma que los que fallecen más jóvenes no siempre son los más
deteriorados funcionalmente. P = pacientes con fast desconocido.
Este dato es por tanto congruente con las hipótesis que afirman que el estadio
funcional en la demencia tiene una influencia directa en la supervivencia. También
avala la idea que permite relacionar la función con el pronóstico del envejecimiento
como marcador biológico, no sólo en condiciones de salud, sino también en este
caso en condiciones de enfermedad, aspecto por otro lado bastante lógico.
10.17 La función renal como biomarcador del envejecimiento
Entre los diversos parámetros que se utilizan como posibles biomarcadores del
envejecimiento se encuentra la función renal. De hecho la enfermedad renal, la
disminución de la función de filtrado glomerular y la disminución del aclaramiento
de sustancias como indicador indirecto, se pueden correlacionar con la aparición,
progresión y pronóstico de la enfermedad cardiovascular, el incremento de riesgo
de muerte por cualquier causa y el aumento de muerte de causa cardiovascular.
Asimismo la función renal se presenta también como un factor pronóstico
independiente en la insuficiencia cardiaca. El posible nexo de unión entre
insuficiencia cardiaca y función renal depende de la activación neurohormonal. La
angiotensina II, molécula esencial del eje renina angiotensina-aldosterona, parece
que juega un papel central tanto en la progresión de la insuficiencia cardiaca como
en el deterioro de la función renal (Hillege, et al., 2002). Estudios recientes
realizados en gemelos ancianos demuestran que los parámetros relacionados con
la función renal representan un factor pronóstico importante, aumentando la
mortalidad al empeorar la función renal (Bathum, et al., 2004).
Por otro lado la función renal es un parámetro claramente relacionado con la edad,
de forma que se ha comprobado cómo la filtración glomerular tiene una fuerte
correlación con el envejecimiento, mostrando una disminución en torno a 1,05
ml/min por año. También se ha comprobado que la creatinina sérica es un mal
indicador de función renal en el anciano (niveles normales no garantizan una
función renal normal), y que asimismo no se correlaciona con la edad. La urea, sin
embargo, sí que muestra una correlación positiva con la edad del sujeto y es más
sensible que la creatinina para mostrar la función renal del anciano (Fehrman-
Ekholm y Skeppholm, 2004). Otro problema importante relacionado con la función
renal es la estimación del filtrado glomerular. La pauta habitual de recogida de
orina para determinar creatinina y así poder hallar el aclaramiento es en muchas
ocasiones inviable en la población anciana debido a la alta prevalencia de
incontinencia urinaria, lo que obligaría a realizar un sondaje vesical, procedimiento
invasivo y potencialmente iatrogénico en el anciano. Para soslayar estos
inconvenientes se utilizan diversas fórmulas que realizan una estimación del
aclaramiento de creatinina mediante los niveles de creatinina sérica y otros
parámetros como la edad, el peso, el género, etc. Posiblemente una de las más
conocidas y empleadas sea la fórmula de Cockroft y Gault (1976). Estas fórmulas
han sido evaluadas con cierta visión crítica desde los ámbitos geriátricos
(Malmrose, et al., 1993) advirtiendo de su utilidad limitada. Estudios recientes
tanto en ancianos sanos como en ancianos con diversas patologías confirman las
críticas previas y demuestran que tal vez no sean las fórmulas la forma de
evaluación más precisa, debido a que generan infravaloraciones o valores
erróneos del aclaramiento de creatinina, siendo los sesgos más aparentes en
población femenina y en aquellos ancianos con valores altos y bajos del filtrado
glomerular (Marx, et al., 2004).
Texto original en:
http://ocw.unican.es/ciencias-de-la-salud/biogerontologia/materiales-de-clase-1/capitulo-10.-
biomarcadores-del-envejecimiento