Download pdf - 研究报告 ·行业深度行业深度模板免疫治疗， [table …doc.xueqiu.com/14ae8b06c44e3fd1243a6b27.pdf1 免疫系统介绍 1.1 固有免疫与适应性免疫免疫系统是生物体内识别“自体”，辨识并清除“非自体”物质的保卫系统。这个系统由免疫器官、免疫细

C H I N A S E C U R I T I E S R E S E A R C H

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免疫治疗，

治愈肿瘤的新时代 2014 年 1 月 12 日，百时美施贵宝的 PD1 单抗针对非小细胞

肺癌（五年生存率不足 20%）的中期临床试验结果发现：实验组

生存远超紫杉醇对照组，立即终止实验，对照组病人改用 PD1 单

抗治疗。据 WHO 统计，每年约有 130 万人确诊患有 NSCLC.

基础科学研究助推肿瘤免疫治疗兴起。

肿瘤免疫治疗是指通过激活人体免疫系统，依靠自身的免疫

机能，对肿瘤细胞和组织进行杀灭的疗法。具有疗效好，无耐药

性，有效清除残余肿瘤细胞，巩固疗效，长期作用，预防肿瘤复

发等特点。肿瘤免疫治疗的历史可追溯到 1890 年，但当时由于

不可控的安全性及尚不明确的作用机制，并未获得医生的广泛认

可。随着针对免疫与肿瘤学研究的不断深入，人们对肿瘤免疫的

机制认识加深，肿瘤免疫治疗再次受到关注。

肿瘤免疫治疗的三级进化。

近年来，基础科学在免疫学、肿瘤学以及生物学领域的发展，

促进了免疫疗法的技术更迭。免疫治疗方法经历了：单一向联合、

低杀伤向高杀伤、非特异性向特异性，三个进化阶段。最新的肿

瘤免疫治疗主要包括 CAR-T 与免疫检查点单抗，两者在临床上

都取得了一系列可喜的结果。

CAR-T 细胞——生物技术与免疫学的杰作。

嵌合抗原受体的 T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，

CAR-T）治疗药物，是最新的将能够与肿瘤抗原结合的受体（非

MHC 限制）以病毒为载体通过转染到 T 细胞内，使 T 细胞能够

特异性地杀伤肿瘤。除诺华及 Juno 作为行业领先者外，其他跟进

者包括凯特药业、基因治疗先驱蓝鸟生物、生物技术巨头新基（，

辉瑞今年 6 月与 Cellectis 公司签署 29 亿美元协议进入 CAR-T 领

域。值得关注的是，2014 年 9 月，由北京大学与军事医学科学院

合作开展的中国第一个 CAR-T（第三代）疗法临床试验获得药监

局批准，适应症为成人急性淋巴细胞白血病。

免疫检查点单抗——抗肿瘤单抗的新成员。

免疫检查点单抗是针对T共刺激信号而开发的一种抗肿瘤药

物。2011 年 4 月，FDA 批准 Yercoy（Ipilimumab）用于治疗不可

切除或转移的黑色素瘤，是第一个 CTLA-4 单抗药物，2013 年全

球销售额达 9.6 亿美元。百时美施贵宝的 nivolumab，2014 年 7

月 4 日已经获得批准在日本上市。2014 年 9 月，默克的

pembrolizumab 获得 FDA 批准，成为美国第一个 PD-1 抗体药物。

预计市场规模将达到达数十亿美元。

国内同样有机构和公司在做 PD-1/PD-L1 单抗研究：百济神

州、中山康方、复旦大学、中美康士/北陆药业和恒瑞医药。

[table_invest] 0417 维持买入

杨扬

[email protected]

021-68808657

执业证书编号：S1440514100001

发布日期： 2015 年 1 月 13 日

市场表现

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行业专题研究报告

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目录

一肿瘤免疫治疗的前世今生 ................................................................................................................................. 1

（一）何为肿瘤免疫治疗 ............................................................................................................................... 1

（二）免疫如何治疗肿瘤 ............................................................................................................................... 2

1 免疫系统介绍 ....................................................................................................................................... 2

2 肿瘤免疫编辑 ....................................................................................................................................... 6

3 免疫治疗肿瘤 ....................................................................................................................................... 7

（三）肿瘤免疫治疗的技术更迭 ................................................................................................................... 8

1 意外的礼物——Coley 毒素 ................................................................................................................. 8

2 免疫治疗的三级进化 ........................................................................................................................... 8

二蓄势待发——国外巨头纷纷上阵 ................................................................................................................... 16

（一）ASCO 年会明星闪耀 .......................................................................................................................... 16

（二）多个产品后续储备 ............................................................................................................................. 17

三花开有时——国内企业积极筹备 ................................................................................................................... 18

（一）过继免疫治疗 ..................................................................................................................................... 18

（二）肿瘤疫苗 ............................................................................................................................................. 19

（三）细胞存储服务 ..................................................................................................................................... 19

（四）非特异性治疗 ..................................................................................................................................... 19

（五）免疫检查点 ......................................................................................................................................... 19


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图表目录

表-1 肿瘤免疫逃逸机制 .......................................................................................................................................... 7

表-2 DC 细胞的抗肿瘤机制 .................................................................................................................................. 10

表-3 2014ASCO 免疫治疗一览表 ......................................................................................................................... 16

表-4 免疫检查点单抗预计上市时间及销售额 ..................................................................................................... 17

表-5 免疫疗法储备列表（截至 2014 年 5 月） .................................................................................................. 17

图-1 肿瘤免疫治疗学术与市场双丰收 .................................................................................................................. 1

图-2 诺奖医学奖首次颁给逝者——拉尔夫·斯坦曼 .......................................................................................... 2

图-3 免疫细胞的分类 .............................................................................................................................................. 3

图-4 体液免疫图示 .................................................................................................................................................. 4

图-5 T 淋巴细胞的双信号激活图示 ..................................................................................................................... 5

图-6 细胞免疫图示 .................................................................................................................................................. 5

图-7 细胞免疫编辑图示（清除-均衡-逃逸） ....................................................................................................... 6

图-8 肿瘤免疫治疗分类 .......................................................................................................................................... 7

图-9 过继免疫流程 .................................................................................................................................................. 9

图-10 Provenge 销售收入及净利润情况（2010-2013） .......................................................................................11

图-11 DC-CIK 治疗图示 ........................................................................................................................................ 12

图-12 CAR-T 疗法图示 .......................................................................................................................................... 13

图-13 T 细胞的共刺激分子受体 ............................................................................................................................ 14

图-14 Yercoy 全球销售情况（2011-2013） .......................................................................................................... 15

1




一肿瘤免疫治疗的前世今生

（一）何为肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗是指通过激活人体免疫系统，依靠自身的免疫机能，对肿瘤细胞和组织进行杀灭的疗法。与

传统的手术、化疗、放疗不同，肿瘤免疫治疗的直接作用靶标不是肿瘤组织，而是人体自身的免疫系统。

肿瘤免疫治疗具有以下特点：

疗效好，几乎无毒副作用，无耐药性。免疫治疗利用人体自身的免疫功能，对肿瘤细胞进行攻击，不

会产生传统化疗及放疗的副作用，更不会产生耐药性。

有效清除残余肿瘤细胞，巩固疗效。传统治疗后运用细胞免疫治疗可快速恢复手术造成的免疫损伤，

提高机体免疫力，提高手术的成功率，并可快速清除术后微小残余肿瘤细胞，防止肿瘤的转移。

长期作用，预防肿瘤复发。细胞免疫治疗可直接杀死癌细胞，控制肿瘤的发展及转移，延长患者生命，

提高患者生存质量。

肿瘤免疫治疗的历史可追溯到 1890 年，但当时由于不可控的安全性及尚不明确的作用机制，并未获得医生

的广泛认可。随着针对免疫与肿瘤学研究的不断深入，人们对肿瘤免疫的机制认识加深，肿瘤免疫治疗再次受

到关注。

近年，肿瘤免疫治疗成为肿瘤治疗领域最有前景的研究方向，在学术界不断获得重磅机构认可，在临床试

验中相关药物接连得到令人惊喜的结果。

图-1 肿瘤免疫治疗学术与市场双丰收

资料来源：中信建投证券研发部整理

2




洛克菲勒大学的教授斯坦曼，罹患胰腺癌 4 年，正式依靠自己的研究成果（DC 细胞）延长了生命。遗憾的

是，2011 年 9 月 30 日，拉尔夫•斯坦曼去世，而在 3 天后，诺贝尔奖评审委员会决定给他颁发诺贝尔生理学或

医学奖。

图-2 诺奖医学奖首次颁给逝者——拉尔夫·斯坦曼


（二）免疫如何治疗肿瘤

1 免疫系统介绍

1.1 固有免疫与适应性免疫

免疫系统是生物体内识别“自体”，辨识并清除“非自体”物质的保卫系统。这个系统由免疫器官、免疫细

胞和免疫分子组成。免疫系统又分为固有免疫和适应性免疫。

固有免疫是：机体在长期进化过程中形成的一系列天然的免疫功能，出生后即已具备，也称为非特异性免

疫。固有免疫是机体免疫功能的基础，具有以下特点：

无特异选择性。作用范围广，不是针对某一特定抗原。

反应快。抗原入侵后，机体最先启动的免疫作用，但作用强度较弱。

相对稳定。其作用强度一般不受抗原的影响（抗原性质、抗原种类、刺激强度）。

参与的免疫细胞多。包括吞噬细胞、NK 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等。

出生即有，并可遗传。

3




适应性免疫，又称特异性免疫（获得性免疫）：是机体经过抗原刺激后（感染或疫苗接种），产生淋巴细胞

（细胞免疫）或抗体（体液免疫），与抗原特异性反应的免疫功能。适应性免疫具有特异性、记忆性、个体差异

等特点：

特异性。免疫反应针对单一抗原，不会同时与多种抗原反应。

记忆性。初次刺激后，免疫系统可产生记忆细胞，待相同抗原再次进入机体会迅速产生相应的抗体。

个体差异。适应性免疫是机体出生后，经抗原刺激的基础上建立起来的保护功能。这种功能在个体之

间存在较大差异。

图-3 免疫细胞的分类

资料来源：《医学免疫学》高教版、中信建投证券研发部整理

1.2 体液免疫——抗菌抗病毒

适应性免疫又分为体液免疫与细胞免疫，其中体液免疫是指：通过 B 淋巴细胞产生抗体，抗体与抗原发生

反应的免疫机制。体液免疫主要杀伤游离在体液内的细菌及病毒。

T 淋巴细胞通过分泌细胞因子起到辅助作用。

B 淋巴细胞经抗原刺激后，一部分增殖分化为寿命较短的浆细胞，可在短时间内产生大量抗体；另一部分

转化为寿命较长的记忆细胞，在抗原再次入侵时，可直接识别抗原，并迅速分化为新的浆细胞与新的记忆细胞。

4




图-4 体液免疫图示


1.3 细胞免疫——抗寄生抗肿瘤

细胞免疫是指：T 淋巴细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为效应 T 细胞，效应 T 细胞对靶细胞的直

接杀伤作用及释放细胞因子的协同杀伤作用。细胞免疫主要杀伤寄生在细胞内的病毒和肿瘤细胞。

根据功能的不同，T 淋巴细胞可分为三类：辅助性 T 细胞（Th）、调节性 T 细胞（T treg）和细胞毒性 T 细

胞（Tc）。辅助性 T 细胞通过分泌多种细胞因子参与细胞免疫和体液免疫；调节性 T 细胞可抑制免疫活动；细

胞毒性 T 细胞则起到对靶细胞的直接杀伤作用。

细胞免疫过程需要多种免疫细胞及识别受体的参与。

首先，抗原提呈细胞（APC）将抗原处理成多肽，与 MHC 结合并移至 APC 表面，抗原多肽-MHC 复合物

通过与 T 细胞受体（TCR）结合产生第一个活化信号；同时 APC 表面的共刺激分子与 T 细胞结合，产生第二个

活化信号。在双信号刺激下，T 细胞才能被激活。

T 细胞被激活后，迅速增殖、分化，其中一部分形成记忆细胞；另一部分则成为效应 T 细胞。其中 Tc 有杀

伤力，使靶细胞破裂而死亡。Th 分泌白介素等细胞因子辅助 Tc 增殖，促使吞噬细胞集中于靶细胞周围，扩大

细胞免疫强度。

当免疫反应即将结束时，T treg 发挥作用，抑制其他淋巴细胞的活动。

5




图-5 T 淋巴细胞的双信号激活图示


图-6 细胞免疫图示


6




2 肿瘤免疫编辑

2002 年，Schreiber 和 Dun 提出肿瘤免疫编辑学说，以阐述免疫系统与肿瘤的关系。肿瘤免疫编辑是一个动

态发展过程，由清除、均衡和逃逸三个阶段组成。

清除：免疫系统针对肿瘤起到清除“异己”的作用，通过识别肿瘤细胞抗原，从而清除体内自发产生的肿

瘤细胞。在肿瘤发生早期，能够诱发机体强烈的免疫应答。

均衡：历时最长的阶段，可长达 10 年以上。在肿瘤与免疫系统的相互作用中，免疫系统对肿瘤起着重塑作

用，即对肿瘤细胞实施免疫选择压力。在选择压力下，表现出强免疫原性的肿瘤细胞被清除，弱免疫原性（不

稳定、突变）的肿瘤细胞在体内存留。

逃逸：基因突变及抗原丢失等因素，导致残留的肿瘤细胞最终能够抵抗免疫检测和清除的能力。此时，免

疫系统受抑，肿瘤不断生长。

肿瘤免疫编辑反映出：免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有重塑功能。即对肿瘤细胞

实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。

图-7 细胞免疫编辑图示（清除-均衡-逃逸）

资料来源：上海科医联创、中信建投证券研发部整理

7




在免疫选择压力与肿瘤基因不稳定性的协同作用下，肿瘤细胞通过一系列的改变，最终能够阻断固定免疫

和获得性免疫，达到快速增殖、侵袭性生长的状态。

表-1 肿瘤免疫逃逸机制

种类变化结果

肿瘤抗原突变、低表达或丢失 DC 细胞无法呈递抗原，T 细胞不能有效识别肿瘤

MHC 分子表达下降或缺失影响肿瘤的识别（抗原肽必须与 MHC 分子结合，才能被 T 细胞识别）

共刺激分子刺激分子缺乏、抑制分子高表达（PD-L1 等） T 细胞激活缺少第二信号或接收抑制信号而凋亡

抑制因子肿瘤细胞分泌 IL-10、TGF-β、PGE2 等因子抑制免疫细胞活性、诱导树突状细胞凋亡、诱导调节性 T 细胞生成

树突状细胞大量树突状细胞处于未成熟状态抗原无法正常呈递


3 免疫治疗肿瘤

针对肿瘤免疫逃逸的机制，近年来相继提出细胞因子、肿瘤疫苗、过继免疫治疗、免疫检查点单抗等免疫

治疗方法。

通过增强抗原提呈过程、改善肿瘤微环境、刺激免疫细胞活性等措施，恢复机体针对肿瘤的免疫清除功能。

图-8 肿瘤免疫治疗分类


8




（三）肿瘤免疫治疗的技术更迭

1 意外的礼物——Coley 毒素

早在 1890 年，美国的骨科医生 William B. Coley 发明了“Coley 毒素”治疗肿瘤。

William B. Coley 是当时纽约外科医生界的明日之星，但是在救治一位 17 岁的肿瘤患者时，外科的切除手

术并没能够阻止肿瘤细胞的转移扩散，患者最终逝世。她的病例对 Coley 打击很大，于是他开始试图在医院的

病例中寻找更有效治疗癌症的方法，试图找到一种方法治疗所有的癌症。

病例记录中，一个肿瘤患者在手术中感染了脓性链球菌，4 个月后竟克服了肿瘤复发，痊愈出院。Coley 推

测是伤口的感染帮助病人抑制了肿瘤细胞，于是他开始采用向肿瘤内部注射链球菌的方法治疗肿瘤。他的第一

个病人被顺利治愈，并生存了 26 年直至死于心脏病。后期，他调配了一种含有已死的链球菌和粘质沙雷氏菌的

液体，用以替代注入肿瘤的链球菌。这种液体后来被称做“Coley 毒素”。

Coley 的成功并没有延续下去，由于缺乏系统的临床试验及对作用机制的明确认识，之后的受试者疗效各异，

更有两位病人命陨链球菌感染。

由于“Coley 毒素”的作用机制并不明确，所以并没有被医生广泛接受。

2 免疫治疗的三级进化

近年来，基础科学在免疫学、肿瘤学以及生物学领域的发展，促进了免疫疗法的技术更迭。免疫治疗方法

经历了：单一向联合、低杀伤向高杀伤、非特异性向特异性，三个进化阶段。

2.1 细胞因子

细胞因子( cytokine) 是由免疫细胞和某些基质细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分

子蛋白质。

自 1957 第一个细胞因子干扰素（IFN）被发现以来，人们发现了上百种细胞因子。而细胞因子治疗是通过

向患者注射细胞因子，激活或增强患者的免疫功能，从而起到抗肿瘤的作用。目前被广泛应用的细胞因子有：

IL-2、IL-4、TNF、IFN、GM-CSF 等。

细胞因子虽然具有教好临床疗效，但其大剂量、非选择性的刺激免疫系统会引起很多不良反应，并且在蛋

白重组技术发展之前，细胞因子价格十分昂贵。

如今，细胞因子治疗已向过继免疫联合治疗过渡。

9




过继免疫细胞治疗（(adoptive cellular immunotherapy，ACI）是指：在体外活化扩增免疫细胞，增强细胞的

抗肿瘤活性，再回输到肿瘤患者体内，以杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。

图-9 过继免疫流程


2.2 LAK 细胞——第一代过继免疫细胞群

1980 年美国国家癌症研究所 Rosengerg 首次报道，小鼠脾细胞经 IL-2 培养液体外培养 4-6 天后，会产生一

种对肿瘤细胞具有杀伤力的细胞，且对正常细胞无杀伤作用。1982 年 Grimm 首次提出将此种细胞命名为 LAK

细胞（淋巴因子激活杀伤性细胞，Lymphokine-activated killer cells）.

1984 年 11 月 Rosenberg 研究组经 FDA 批准下，首次应用 IL-2 与 LAK 协同治疗 25 例肾细胞癌、黑素瘤、

肺癌、结肠癌等肿瘤患者。治疗用 LAK 细胞数量在 0.6-18.4*1010，IL-2 用量 2.8*105-3.32*106U/kg。其中 11 例

肿瘤缩小超过 50%，1 例黑素瘤完全消退。

LAK 细胞本身对人体并无伤害，但由于 LAK 细胞杀伤力不够强，在回输患者体内之后，需要伴随注射高

剂量的 IL-2，IL-2 则可导致“毛细血管溢漏综合症”、水肿、心力衰竭等副作用。

后续的研究，力图发现具有更高杀伤力的免疫细胞，以摆脱对大剂量 IL-2 的依赖。

2.3 TIL 细胞——杀伤力更强的免疫细胞群

1986 年，Rosenberg 研究组率先报道了 TIL 细胞（肿瘤浸润淋巴细胞，tumor infiltrating lymphocyte）。TIL

细胞是从肿瘤组织中发现的，具有肿瘤抗原特异性淋巴细胞群体。在肿瘤微环境中，TIL 受到 T treg 细胞的抑

制作用，在体外经过适量的 IL-2 刺激后可恢复杀伤活性，扩增后可用于肿瘤治疗。

TIL 来源于肿瘤组织块，经过机械处理和酶消化，分理处肿瘤侵润的淋巴细胞，加入高剂量的 IL-2 体外培

养，残存的肿瘤细胞经过 7-13 天会全部死亡，而剩余的 TIL 细胞则恢复抗肿瘤的活性。

10




TIL 细胞的杀伤活性是 LAK 细胞的 50-100 倍，首次治疗 20 例转移性黑色素瘤，取得了较好的疗效，且无

需伴随注射大剂量的 IL-2。但制备过程繁琐，细胞数量难以保证等特点，限制了 TIL 细胞的临床应用。

2.3 CIK 细胞——现阶段的最优选择

1989 年，一个研究小组发现 CD3 单抗扩增小鼠脾细胞，在体外实验中显示出了较 LAK 细胞更高的杀伤力。

1991 年，Stanford 大学骨髓移植中心，以 IFN-γ、IL-2、CD3 单抗、IL-1 共培养外周血单个核细胞，得到一个

强大抗肿瘤活性的细胞群，命名为细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK），其杀伤活性约是 LAK 细胞的 100 倍，且

在体内应用时完全无需联合 IL-2。

取样便捷、数量能够保证、且不依赖与 IL-2，CIK 细胞是现阶段的最优选择。

2.4 NK 细胞——有待继续开发

1994 年，Escudier 最早将 NK 细胞用于针对肾癌的过继免疫治疗，在 10 例肾癌转移患者中先注射 IL-2 缓

解，再回输体外扩增的 NK 细胞，4 例患者达到完全缓解，另有 2 例肿瘤体积显著缩小，经手术切除后完全缓

解。NK 细胞体外扩增技术在日本应用比较广泛，安全性可以有效保障，但疗效并不够理想。

由于晚期癌症患者，经过放、化疗后，自身免疫机能受损，NK 细胞功能严重缺陷，即使经过体外扩增仍

不能获得理想的效果。为了克服这一缺陷，人们开始开发一体来源的 NK 细胞，应用于临床试验的异体 NK 细

胞，来自于患者的血缘关系亲属，被称为半相合 NK 细胞。

NK 细胞技术经过了 30 年的发展，仍未获得突破性的进展。

2.5 DC 细胞——抗原呈递之星

1973 年，斯坦曼和科恩教授，首先从脾脏中分离出了树突状细胞（dendritic cells，DCs）。DC 细胞是机体

内功能最强的专职抗原呈递细胞，能够高效摄取、加工和呈递抗原。其膜表面高表达 MHC 类分子，能够有效

刺激 T 细胞活化。

美国杜克大学遗传和细胞治疗学中心负责人，埃利-吉尔波瓦说过：“DC 细胞是激发机体免疫系统激发抵御

癌症侵袭最有效的途径之一。”

表-2 DC 细胞的抗肿瘤机制

机制作用

激发细胞免疫 DC 细胞可直接向 Tc 细胞呈递肿瘤抗原，诱导细胞毒作用。

分泌细胞因子 DC 细胞受肿瘤抗原刺激后，会分泌 IL-2，刺激 Th 细胞活化，Th 细胞又可以分泌 IFN-γ，正向刺激 DC 细胞分泌

IL-2，在短时间内长生强大的肿瘤免疫应答。

直接抑制 DC 细胞可与肿瘤细胞直接接触而抑制其生长。

释放囊泡小体 DC 细胞可释放囊泡小体，小体内含有大量 MHC 类分子和共刺激分子，能够显著刺激 Tc 细胞，诱导细胞毒作用。


11




在肿瘤微环境中，存在大量的 T treg 细胞，能够抑制 DC 细胞的成熟，阻止成熟的 DC 细胞向 T 细胞传达

第二信号。因此，人们通过体外利用肿瘤抗原致敏 DC 细胞，扩大 DC 细胞数量，回输患者体内，起到预防和

治疗肿瘤的作用。

诺贝尔奖获得者、DC 细胞的发现者斯坦曼，身患胰腺癌后，应用自己发明的 DC 细胞治疗，使预期的数月

生命延长至 4 年。

注：胰腺癌又称“癌症之王”，临床致死率到 95%，存活 5 年以上的患者仅为 5%。

2010 年 4 月 29 日，美国 FDA 批准了 Dendreon 公司开发的 Provenge，用于治疗晚期前列腺癌，治疗费用

约 10 万美金。

遗憾的是 Provenge 并没有为 Dendreon 带来喜人的业绩，相反，连年的亏损导致 Dendreon 于 2014 年 11 月

申请破产保护。Dendreon 的前车之鉴，提醒相关企业需要重新思考个体化细胞治疗的盈利模式。

图-10 Provenge 销售收入及净利润情况（2010-2013）

资料来源：Dendreon，中信建投证券研发部整理

注：2008 年在俄罗斯上市的 Oncophage，用于肾癌患者的辅助治疗，是世界上第一个上市的肿瘤疫苗。Oncophage 是

热休克蛋白和肿瘤抗原多肽的复合疫苗，而 Provenge 是个体化 DC 细胞疫苗，两者机制不同。但 Oncophage 接连未通过 FDA

和欧盟的审核，所以本文认为 Provenge 更具有代表性。

DC-CIK 联合疗法在近年来得到广泛的关注，通过分离外周血单个核细胞，体外分别诱导为成熟的 DC 与

CIK 细胞，合并培养扩增，通过质量检测后，回输患者体内。

DC-CIK 联合疗法已应用于多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病等几

乎所有血液系统恶性肿瘤。针对血液系统肿瘤移植后复发的患者，化疗效果往往不明显，几乎没有再次移植的

可能性，因此 DC-CIK 疗法成为重要的治疗手段。

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图-11 DC-CIK 治疗图示


2.6 CAR-T 细胞——生物技术与免疫学的杰作

嵌合抗原受体的 T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），将能够与肿瘤抗原结合的受体（非 MHC

限制）以病毒为载体通过转染到 T 细胞内，使 T 细胞能够特异性地杀伤肿瘤。

CAR-T 从患者血液中分离出 T 细胞，然后在实验室对其进行基因改造，通过逆转录病毒和慢病毒载体、转

座系统或直接将 mRNA 转导到 T 细胞内，使 T 细胞表面表达嵌合抗原受体（CAR）。在实验室对这些 T 细胞

进行扩增后回输到患者体内，然后这些 T 细胞可以找出癌细胞对其发起精确的免疫攻击。

CAR-T 细胞疗法技术优势：

治疗更精准。利用抗原抗体结合的机制，不受 MHC 的限制，能克服肿瘤细胞通过下调 MHC 分子表达以及

降低抗原递呈等免疫逃逸。

范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的 CAR 基因构建一旦完成，便可

以被广泛利用。

效果更持久。新一代 CAR 结构中加入了促进 T 细胞增殖与活化的基因序列，能保证 T 细胞进入体内后还

可以增殖。

CAR-T 的结构包括细胞外区域（肿瘤相关抗原识别区域）、跨膜区域以及细胞内信号区域（信号分子）。

CAR-T 的结构修饰发生了两次进化，第一代 CAR-T 细胞能够特异性地靶向抗原，但是临床活性不高且在

机体内的持久性较差。为了克服这些局限；第二代 CAR-T 细胞加入了共刺激分子，如 CD27、CD28、CD134、

或 CD137，共刺激信能够促进 IL-2 等因子的合成, 诱使 T 细胞充分活化及免于凋亡；第三代 CAR-T 细胞又多

加入一个共刺激分子，如 CD134 或 CD137，进一步增强细胞因子的分泌与 T 细胞的活化。

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图-12 CAR-T 疗法图示

资料来源：百伊生科技，中信建投证券研发部整理

CAR-T 在应用中，需要关注：

合适的目标抗原。完美抗原是仅在肿瘤细胞表达，治疗时不会引起正常组织的损伤。

高效、安全的转染方法。

优化信号分子。CAR 的结构一直在不断完善，第一代 CAR 以免疫细胞激活为原型，但仅仅能够引起

短暂的免疫细胞分裂和非常低的细胞因子分泌；因此在第二代和第三代 CAR 加入了一种或多种共刺激

信号，目的是增强免疫细胞的增殖性、促进细胞因子的分泌。但是瞬间在局部产生超大量的细胞因子，

将导致细胞因子风暴，严重情况下可导致患者死亡。

CAR-T 细胞疗法在临床取得一系列可喜的结果：

2013 年 12 月，在美国新奥尔良举行的 55 届美国血液学会年会上，诺华得得 CTL019 治疗研究结果引起轰

动：针对急性淋巴细胞白血病，接受 CTL019 治疗的 86%的儿童和 100%的成年患者症状痊愈；针对慢性淋巴细

胞白血病，47%的患者对治疗相应，22%的患者达到痊愈。考虑参加试验的大多数患者属于患病晚期、其他治疗

无效，CTL019 取得的成绩令人印象深刻。

2014 年 7 月 10 日，FDA 接受诺华 CTL-019 突破性药物认证，将在今后一系列审核中给予力所能及的便利。

2014 年 10 月，发表在《新英格兰医学杂志》上的两项早期研究结果显示，在接受诺华试验性嵌合抗原受

体 (CAR-T) 药物 CTL019 治疗的复发/难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 儿科及成年患者中，有 90% 的人

经历了完全缓解。目前，在 CAR-T 免疫疗法领域，诺华（Novartis）处于领先地位，其临床试验中有用于白血

病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。

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Juno Therapeutics 则是生物技术领域最热门的初创公司，在不到一年的时间内，接连推出 3 款 CAR-T 疗法，

已迅速成长为免疫肿瘤学领域的领导者，JCAR015 收获了 FDA 的突破性疗法认定，用于复发性或难治性 B 细

胞急性淋巴细胞白血病的治疗。2014 年 12 月 19 日，Juno 在纳斯达克上市，首日股价上涨 46%。

除诺华及 Juno 外，其他跟进者包括凯特药业（Kite Pharma，2014 年 6 月上市，产品处于 I 期、II 期临床）、

基因治疗先驱蓝鸟生物（Bluebird Bio）、生物技术巨头新基（Celgene），辉瑞今年 6 月与 Cellectis 公司签署 29

亿美元协议进入 CAR-T 领域，而蓝鸟生物在今年 7 月收购了另一家生物制药公司 Pregenen，意在进一步奠定该

公司在 CAR-T 领域的地位。

值得关注的是，2014 年 9 月，由北京大学与军事医学科学院合作开展的中国第一个 CAR-T（第三代）疗法

临床试验获得药监局批准，适应症为成人急性淋巴细胞白血病。

TCR 疗法与 CAR-T 相似，是通过基因工程的方法，使 T 细胞表达识别肿瘤的 T 细胞受体，使 T 细胞具有

肿瘤特异性，但是 TCR 疗法受到 MHC 限制。

目前，过继细胞免疫治疗，针对血液系统肿瘤取得了很好的疗效，而针对实体肿瘤，在传统治疗后清除体

内的残存肿瘤细胞具有更好的效果，可有效预防肿瘤的转移与复发，但对于直接治疗实体瘤，效果尚不明确。

2.7 免疫检查点单抗——抗肿瘤单抗的新成员

免疫检查点单抗是针对 T 共刺激信号而开发的一种抗肿瘤药物。T 细胞表面存在着一系列共刺激分子受体，

这些受体一部分可传递激活信号，诱导 T 细胞激活，另一部分则传递抑制信号，能够在免疫反应过度时抑制免

疫细胞。

肿瘤细胞缺乏共刺激分子、高表达抑制分子，导致了肿瘤的免疫逃逸。可以从两个思路设计抗体：1 激活

共刺激受体；2 阻滞抑制性受体。

图-13 T 细胞的共刺激分子受体


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2011 年 4 月，FDA 批准 Yercoy（Ipilimumab）用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤，是第一个 CTLA-4 单

抗药物，2013 年全球销售额达 9.6 亿美元。但由于高表达 CTLA-4 的 T 淋巴细胞多位于外周淋巴器官，Yercoy

可引起皮炎、结肠炎、肝炎在内的多种不良反应。

图-14 Yercoy 全球销售情况（2011-2013）

资料来源：Bristol-Myers Squibb，中信建投证券研发部整理

针对 PD-1/PD-L1 的研究同样取得了超出预期的疗效，默克与施贵宝目前是该领域的领先者。

在 ASCO 2014 年会公布的新数据，pembrolizumab（默克）针对黑色素患者的治疗，69%的患者年后仍存活，

另一项治疗非小细胞癌患者的研究，pembrolizumab 获得 47%的应答率，其中一组可评估患者应答率为 80%。

2014 年 5 月，FDA 授予 pembrolizumab 治疗晚期黑色素瘤的突破性疗法认定，2014 年 9 月获得 FDA 批准上市，

成为美国第一个 PD-1 抗体药物。。

百时美施贵宝的 nivolumab，2014 年 7 月 4 日已经获得批准在日本上市。2014 年 3 月发表的数据显示，接

受 nivolumab 治疗的黑色素瘤患者，62%的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活。2014 年 5 月 FDA

授予 nivolumab 突破性疗法认定，用于治疗自体干细胞移植和 brentuximab 失败的霍奇金淋巴瘤患者的治疗。2014

年 6 月，黑色素瘤三期临床疗效明显提前终止。

有国外分析师预测，该领域市场规模可达数十亿美元，默克与百时美施贵宝将率先瓜分，百时美施贵宝在

肿瘤治疗方面更具优势，将获得更大的市场份额。

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二蓄势待发——国外巨头纷纷上阵

（一）ASCO 年会明星闪耀

免疫治疗第一次在 2013 年第 49 届 ASCO 年会上闪耀，pembrolizumab 与 nivolumab 成为绝对的明星。

1 pembrolizumab 针对黑色素患者的治疗，69%的患者年后仍存活。

2 治疗非小细胞癌患者的研究，pembrolizumab 获得 47%的应答率，其中一组可评估患者应答率为 80%。

3 nivolumab 治疗的黑色素瘤的研究，62%的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活。

4 一项针对非小细胞肺癌 2 年的研究，nivolumab 能延长晚期患者的生存期，并具有很好的安全性。

而 2014 年第 50 届 ASCO 年会，免疫治疗再次成为 ASCO 年会的亮点。新的研究主要集中在三个方向：

免疫检查点阻滞剂是研究重点。针对 PD-1 或 PD-L1 的抗体，研究范围不仅限于黑色素瘤，扩大到非

小细胞肺癌、膀胱癌和头颈癌等。

免疫检查点抑制剂的联合用药。联合其他形式的免疫治疗，联合靶向治疗的组合研究成为另一个重点。

过继免疫治疗。一项针对子宫颈癌的早期研究取得了不错的效果，多个企业在 CAR-T 疗法上投入。

表-3 2014ASCO 免疫治疗一览表

药物研究描述研究结果

膀胱癌

MPDL3280A I 期，抗 PD-1 抗体单体治疗 6 周后，43%的患者缓解；PD-L1 阳性患者，52%缓解。

宫颈癌

过继性 T 细胞 HPV-阳性肿瘤 9 例患者中 2 例完全缓解，1 例部分缓解。

头颈癌

Pembrolizumab 预先筛选 PD-L1 表达 51%患者减轻，19.6%患者达到最佳生存缓解。

黑色素瘤

Pembrolizumab I 期，单独用药 34%患者出现缓解，12 个月后 88%的患者持续应答。

Nivolumab 联合

Ipilimumab

I 期，联用 17%患者完全缓解，42%的患者肿瘤缩小超过 80%

T-VEC 联合

Ipilimumab

肿瘤病毒 T-VEC 联合用药 56%患者缓解，33%患者完全缓解。72%的疾病控制率。

非小细胞肺癌

Pembrolizumab PD-L1 阳性患者 26%患者缓解

MEDI4736 I 期剂量递增试验，PD-L1 抗体 16%患者缓解

资料来源：2014ASCO Abstract，中信建投证券研发部整理

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百时美施贵宝的 nivolumab，2014 年 7 月 4 日已经获得批准在日本上市。2014 年 6 月，黑色素瘤三期临床

疗效明显提前终止。2014 年 5 月，FDA 授予 pembrolizumab 治疗晚期黑色素瘤的突破性疗法认定 2014 年 9 月

批准上市。

（二）多个产品后续储备

花旗的深度报告中，预测免疫治疗市场空间将达到 350 亿美元。未来 10 年，将会有超过 60%的癌症患者接

受免疫治疗。

免疫治疗的良好疗效、广阔的市场空间，吸引着众多药企巨头投入其中。在 PD-1/PD-L1 通路领域，目前百

时美施贵宝与默克领先，罗氏与艾斯利康紧随其后。

表-4 免疫检查点单抗预计上市时间及销售额

企业新药适应症试验费用（亿）预计上市时间预计 2020 年销售额（亿）

BMS Nivolumab 黑色素瘤、非小细胞肺癌、 3.32 2014 48

默克 pembrolizumab 黑色素瘤、非小细胞肺癌 3.27 2014 34

罗氏 MPDL3280A 非小细胞肺癌、膀胱癌 1.89 2016 15

阿斯利康 MEDI4736 非小细胞肺癌 1.45 2016 12

资料来源：Bloomberg，Drug Analyst Consensus，中信建投证券研发部整理

针对 CTLA-4、CAT-T 与 TCR 领域，同样有多个储备品种。

表-5 免疫疗法储备列表

药物靶点厂家适应症试验阶段

Tremelimumab CTLA-4 辉瑞/阿斯利康黑色素瘤、非小细胞肺癌、间质瘤 I 期

Lambrolizumab PD-1 默克黑色素瘤、非小细胞肺癌 II 期

Pidilizumab PD-1 Cure Tech 淋巴瘤、白血病 II 期

AMP-514 PD-1 阿斯利康实体瘤 I 期

AMP-224 PD-L2 GSK I 期

MPDL320A PD-L1 Genetech 黑色素瘤 I 期

MEDI4736 PD-L1 阿斯利康实体瘤 I 期

rHigM12B7 PD-L2 Mayo Clinic 黑色素瘤 I 期

MGA271 B7H3 MacroGenics I 期

MEDI6469 OX40 阿斯利康实体瘤 I 期

IMP321 LAG3 Immutep 乳腺癌、肾癌 I 期

IMCgp100 TCR Immunocore 黑色素瘤 I 期


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三花开有时——国内企业积极筹备

面对免疫治疗的热潮，国内相关企业也积极准备，通过投资、合作，布局单抗、生物治疗中心和免疫细胞

冻存等环节。虽然距离业绩兑现仍有很长的一段时间，但免疫治疗的东风必将会席卷国内肿瘤治疗市场，我们

认为充足准备等风来的人，方能乘风而起。

（一）过继免疫治疗

北陆药业：公司收购中美康士 51%股权，中美康士是国内最早一批从事免疫细胞治疗的公司，目前产品主

要包括 CIK、DC 瘤苗、DC-CIK、CTL 细胞，技术储备包括 NK 细胞、TIL 细胞、多靶点 CTL 细胞、微移植、

Car-T、免疫细胞分泌 PD1 抗体等，已在全国建立了 15 个办事处（运营中心），19 个实验室，并与约 40 家三

甲医院肿瘤科建立了战略合作关系。

姚记扑克：公司支付对价 1.3 亿元，获得上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司 22%的股权。公司具备

成熟、领先的技术优势，通过建立多种肿瘤抗原库，针对不同肿瘤类型，采用不同抗原负载的 DC 细胞，通过

DC-CTL、DC-CIK 联合杀灭肿瘤。公司以“肿瘤细胞免疫治疗、癌症基因检测、细胞储存及医疗数据”四大业

务为主，前期通过合作医院或医院专门科室来做推广，可行性与盈利性较高。公司的合作方上海白泽生物致力

于免疫学及生物高新技术治疗肿瘤的开发工作，拥有自助知识产权的抗原特异淋巴细胞活化技术（LARs）和基

因修饰自体淋巴细胞技术（gMAL）。目前，在上海所建立的局部百级、整体万级的洁净实验室为全国认可的采

用 GMP 标准设计和管理的免疫细胞制备中心，已经与包括第二军医大学东方肝胆外科医院等国内多家大型知名

诊疗机构合作，开展了临床治疗服务，临床证实 LARs 和 gMAL 系列医疗技术、细胞制剂质量标准等各个方面

都已经达到了国际水平，而且符合临床级制剂的质量要求。

香雪制药：公司与解放军第 458 医院合作，建立特异性 T 细胞治疗新技术临床研究中心（属于 TCR 疗法），

研究阶段总投资不低于 1300 万元，合作期 8 年。公司的科研团队由美国肿瘤免疫专家 Cassian Yee 与国家千人

计划特聘专家李懿博士牵头，已经入选广东省引进创新团队，获得政府资助额度 2000 万元。公司研发的治疗技

术主要针对肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的实体瘤细胞，因第 458 医院有临床研究资质而没有临床应用资质，目

前正在进行临床研究，并申报专利。公司预期 2-3 年申报临床应用资质，成功后将以 458 医院为平台推广。

双鹭药业：子公司辽宁迈迪公司，拥有免疫细胞生物治疗先关产品，包括 CIK 细胞、CTL 细胞、DC 细胞

培养试剂盒，免疫细胞疗效评价产品，免疫细胞质控产品，累计为 1.6 万人次以上肿瘤患者提供治疗，被认定

为“辽宁省肿瘤免疫细胞生物治疗重点实验室”。公司拥有免疫细胞药物载体基础和临床研究平台，运用公司特

有的免疫细胞治疗技术，研究以免疫细胞为载体的药物转运以及临床应用。

和佳股份：公司是国内肿瘤微创综合治疗的龙头企业，是公司收入最重要的来源之一。公司 2011 年开发出

DC-CIK 细胞治疗方法，正式推向市场。目前一方面通过和肿瘤设备一同销售，另一方面通过租赁、合作运营

方式，2013 年 DC-CIK 项目营收已接近亿元。

中源协和：公司拥有多项细胞免疫治疗专利。2013 年起，开始与天津的部分医疗机构合作，进行免疫细胞

的尝试性治疗，临床治疗效果基本达到了医疗机构的预期并得到患者的认可。未来公司将根据市场的实际情况，

逐步拓展免疫细胞治疗业务，使之成为公司未来新的利润增长点。

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（二）肿瘤疫苗

海欣股份：公司子公司海欣生物与上海第二军医大学合作研发“抗原致敏人树突状细胞（APDC）”，是我国

首个自主研发并获得 CFDA 批准的治疗性疫苗，针对晚期大肠癌。该项目由中国工程院院士、中国棉医学会理

事长、国家 973 免疫学项目首席科学家曹雪涛主持。2001 年完成临床前研究，2002 年开始 I 期临床，2004 年开

始 II 期临床，有效率达 49%，2012 年 7 月获得药监局颁发的 III 期临床试验批件，目前正在筹建疫苗制备的临

床试验基地。

康恩贝：2011 年与美国 KITE 成立合资公司，康恩贝亿现金出资占七成股权，KITE 以技术出资占三成股权。

（三）细胞存储服务

冠昊生物：公司与台湾鑫品医生签订免疫细胞储存技术授权合同书，以 1200 万元授权费，冠昊生物获得在

中国大陆地区独有的授权，包括专利权和技术秘密。鑫品医生成立于 2004 年 12 月，专注于成人健康细胞与细

胞制剂的制备研究与应用。2013 年 4 月登陆台湾兴柜市场，2013 年 10 月建立台湾第一个通过免疫细胞检测分

析及相关测试领域认证的免疫细胞储存研发中心。

开能环保：公司以自有资金 1 亿元设立上海原能细胞科技有限公司，建立免疫细胞存储项目，计划总体投

资规模 12-15 亿元，最终将免疫细胞应用到治疗肿瘤方面。

（四）非特异性治疗

中珠控股：2012 年公司子公司潜江制药与美国 TNI 生物签署合作协议，共同开发恢复患者免疫功能的“中

珠 1018”技术（蛋氨酸脑啡肽），潜江制药将获得该技术在中国境内的独家使用、生产、销售权，期限不低于

20 年。2013 年 TNI 公司获批开展 III 期临床试验。

（五）免疫检查点

2014 年 3 月 18 日，国家卫计委启动重大新药创制科技重大专项 2015 年度课题申报工作，免疫检查点靶点

名列其中（PD1、PC-L1、CTLA-4）。

国内以免疫检查点为靶点的研究，也相继在进行中，中信国建益来瑞（CTLA-4），百济神州（PD-1、PD-L1），

中山康方（CTLA-4、PD-1），复旦大学（PD-1），中美康士（PD-1）这些机构有望获得重大专项资助。

国内企业布局，覆盖了免疫治疗的全领域：非特异性免疫、过继免疫治疗、肿瘤疫苗、免疫检查点药物及

免疫细胞冻存服务。我们更看好：中期业绩实现——过继免疫治疗、长期创新收益——免疫检查点单抗药物。

建议重点关注公司：中美康士/北陆药业（过继免疫治疗已实现盈利，长期看点 PD-1 单抗）、姚记扑克（过

继免疫治疗技术领先）、香雪制药（解放军第 458 医院合作）。

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[table_research] 分析师介绍

杨扬：硕士研究生，上海医药工业研究院药理学博士候选人，拥有四年生物医药行业

研究及三年四大会计师事务所审计经验，对医药企业财务运营有深刻理解，带领医药

组在金融界举办的 2012 年分析师擂台评比中获得第一.

报告贡献人王喆 021-68805905 [email protected]

研究服务社保基金销售经理

彭砚苹 010-85130892 [email protected]

姜东亚 010-85156405 [email protected]

机构销售负责人

赵海兰 010-85130909 [email protected]

北京地区销售经理

张博 010-85130905 [email protected]

陈杨 010-85156401 [email protected]

程海艳 010-85130323 [email protected]

李祉遥 010-85130464 [email protected]

赵倩 010-85159313 [email protected]

朱燕 010-85156403 [email protected]

上海地区销售经理

袁小可 021-68821600 [email protected]

戴悦放 021-68821617 [email protected]

李孟江 021-68821619 [email protected]

黄方禅 021-68821615 [email protected]

李岚 021-68821618 [email protected]

孙宇 021-68808655 [email protected]

深广地区销售经理

王方群 020-38381087 [email protected]

周李 0755-23942904 [email protected]

杨帆 0755-22663051 [email protected]

莫智源 0755-23953843 [email protected]

胡倩 0755-23953859 [email protected]

券商私募销售经理

任威 010-85130923 [email protected]

李静 010-85130595 [email protected]

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评级说明

以上证指数或者深证综指的涨跌幅为基准。

买入：未来 6 个月内相对超出市场表现 15％以上；

增持：未来 6 个月内相对超出市场表现 5—15％；

中性：未来 6 个月内相对市场表现在-5—5％之间；

减持：未来 6 个月内相对弱于市场表现 5—15％；

卖出：未来 6 个月内相对弱于市场表现 15％以上。

重要声明

本报告仅供本公司的客户使用，本公司不会仅因接收人收到本报告而视其为客户。

本报告的信息均来源于本公司认为可信的公开资料，但本公司及研究人员对这些信息的准确性和完整性不作任何保证，

也不保证本报告所包含的信息或建议在本报告发出后不会发生任何变更，且本报告中的资料、意见和预测均仅反映本报告发

布时的资料、意见和预测，可能在随后会作出调整。我们已力求报告内容的客观、公正，但文中的观点、结论和建议仅供参

考，不构成投资者在投资、法律、会计或税务等方面的最终操作建议。本公司不就报告中的内容对投资者作出的最终操作建

议做任何担保，没有任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺。投资者应自主作出投资决策并

自行承担投资风险，据本报告做出的任何决策与本公司和本报告作者无关。

在法律允许的情况下，本公司及其关联机构可能会持有本报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，也可能为这些公

司提供或者争取提供投资银行、财务顾问或类似的金融服务。

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何机构和个人如引用、刊发本报告，须同时注明出处为中信建投证券研究发展部，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、

删节和/或修改。

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