Download ppt - Chim Farm 5 2014-2015

Program selection (disease)Drug Target Identification and Target ValidationLead Compound IdentificationLead OptimizationPreclinical and Clinical DevelopmentApproval and Circulation
The Drug Discovery Process

Una volta che un hit scoperto, la sua attivit deve essere confermata e convalidata. I criteri di convalida sono le seguenti:
il hit deve essere attivo in vivo, il hit non deve esibire tossicit,gli analoghi del hit devono mostrare chiare relazioni struttura-attivit (SAR), il hit non deve contenere funzioni chimicamente reattive e il hit deve fornire opportunit di brevetto
Solo allora diventa un

Lead compound

Hits to Lead

SCREENING SISTEMATICO

estensivo

casuale

degli intermedi di sintesi

ad alta portata

STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS
VALORIZZAZIONE DELL
INFORMAZIONI BIOLOGICHE
Conoscenza della medicine indigeneConoscenza degli effetti biologiciScoperta fortuita da prodotti industrialiAPPROCCIO RAZIONALE:Conoscenza eziologia della malattiaConoscenza targetComputer-aided drug designOTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTIMIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI
quattro strategie di successo possono portare a nuovi successi e / o composti di piombo:
La prima strategia si basa sulla modifica e il miglioramento di molecole attive gi esistenti.
La seconda consiste nella verifica sistematica dei gruppi di composti arbitrariamente scelti su saggi biologici selezionati.
Il terzo approccio risiede nello sfruttamento retroattiva dei vari pezzi di informazioni biologiche che derivano a volte da nuove scoperte fatte nel campo della biologia e della medicina, e, talvolta, sono solo il frutto di osservazioni pi o meno fortuite.
Il quarto percorso di nuovi composti attivi un disegno razionale basato sulla conoscenza della causa molecolare della disfunzione patologica.

*

Lead Compound Identification

Caso: SERENDIPIDY

*

Screening estensivo

Numero limitato di molecole sottoposto ad ampio studio farmacologico (SNC, cardiovascolare, polmonare, ..).
Screening: testare una serie di molecole contro un target biologico che correlato con una attivit cellulare o farmacologica

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI

NUOVI LEADS

BENZODIAZEPINE

Sedative, ipnotiche,

ansiolitiche

FENOTIAZINE

Neurolettici

Approccio valido per composti oggetto di costosi

investimenti nella chimica sintetica o estrattiva

Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con propriet sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso usate per offrire un sollievo di breve durata agli stati di ansia o insonnia grave o inabilitante.

Le Fenotiazine sono un gruppo di farmaci appartenenti alla classe dei neurolettici (definiti anche tranquillanti maggiori o antipsicotici), e pi precisamente appartenenti alla classe chimica dei triciclici 6-6-6. Sono tipici antagonisti dei recettori dopaminergici di tipo 2.
Dal punto di vista chimico presentano un nucleo fenotiazinico comune, formato da tra anelli, e differiscono tra loro per le diverse catene laterali, che possono essere alifatiche, piperaziniche o piperidiniche, che si legano all'atomo di azoto presente sull'anello centrale.
I farmaci fenotiazinici trovano anche indicazione nel trattamento della nausea e del vomito. La sindrome maligna neurolettica costituisce una alterata reazione alle fenotiazine. Effetti collaterali tipici di questi composti sono altres disturbi extrapiramidali.

Il capostipite degli antipsicotici fenotiazinici la clorpromazina (nome commerciale Largactil

sintetizzate per errore e saggiate

con s. estensivo dopo 5 anni

attivit neurolettica scoperta

da s. estensivo condotto su

antistaminici sedativi

Esempio positivo di tale approccio:ammine a struttura fenotiazinica, gi sintetizzate nella ricerca di chemioterapici antimalarici, che sono risultate possedere propriet antistaminiche e neurolettiche

*

Screening casuale (random)

Migliaia di molecole saggiate su un numero limitato di modelli sperimentali con un obiettivo terapeutico prefissato
Ciclosporina A (polipeptide ciclico scrinato come potenziale antibiotico e scoperto ad attivit immunosoppressiva)SCREENING SISTEMATICO
PIRENZEPINE

Antiulcera

NEVIRAPINA

Anti-AIDS

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

*

Screening ad alta portata (HTS)

Studio di migliaia di composti su un ampio numero di target biologici

Approccio molto usato a partire dagli anni 80 grazie a lavvento della robotica la miniaturizzazione dei test in vitro (spiazzamento di radioligandi, inibizione di enzimi)
Fonti dei composti

Misura affidabile della potenza biologica

Librerie di composti delle industrie stesse
Prodotti commerciali
Estratti vegetali
Liquidi di fermentazione
Sintesi combinatoria
Molecular modeling e virtual screening


*

LOVASTATINA

(polichetide isolato da Aspergillus terreus)

Inibitore della HMG-CoA reduttassi

Ipolipidemizzante (colesterolo)

ASPERLICINA

Inibitore CCK

DEVAZEPIDE

Antagonista CCK

*

E tanti esempi..

SCREENING SISTEMATICO degli intermedi di sintesi
Razionale

Lintermedio di sintesi potrebbe condividere alcune propriet farmacologica del farmaco progettato

ISONIAZIDE

Antitubercolare

CLORDIAZEPOSSIDO

Ansiolitico

SULFATIAZOLI

SULFATIADIAZOLI

Antibatterici


Isozianide intermedio nella sintesi di tiosemicarbazone

*

tiosemicarbazoni

(promettente attivit

antimicobatterica)

2-amminotiadiazoli

2-amminotiazoli

SULFATIAZOLI

SULFATIADIAZOLI

Antibatterici

Una retro visione

tiosemicarbazide

4-metilpiridina

Ac.isonicotinico

+

ISONIAZIDE

Antitubercolare

R

R

R

R

*


Copie terapeutiche di principi attivi gi noti

Farmaci me-too

Trattamento ulcera

H2 blocanti
MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI
CIMETIDINE

GlaxoSmithKline

FAMOTIDINE

Johnson &johnson

Merck

RANITIDINE

Boehringer

Ingelheim

*

CAPTOPRIL

Squibb

ENALAPRIL

Merck USA

RAMIPRIL

Hoechst

Antiipertensivi

*

VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONI BIOLOGICHEConoscenza dellattivit di sostanze chimiche esogena e della medicina tradizionale
Ac. SALICILICO

Antitubercolare

CHININA

Antitubercolare


MORFINA

Analgesico

*

VALORIZZAZIONE DELL INFORMAZIONI BIOLOGICHEConoscenza e studio degli effetti biologici
CUMARINA

Trifoglio essiccato

emorragia letale allo stomaco

DICUMAROLO

Anticoagulante

BENZILPENICILLINA

Antimicrobico

*

2-amminotiazolo

2-mercaptoimidazolo
VALORIZZAZIONE DELLINFORMAZIONI BIOLOGICHEScoperta fortuita da prodotti industriali
NITROGLICERINA

Esplosivo

Vasodilatatore delle coronarie

DISULFIRAM

Antiossidante nella industria della gomma

Disassuefacente dallalcool


CARBIMAZOLO

Antitiroideo

*

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI
SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI (SOSA)

MOSTARDA AZOTATA

Guerra Mondiale in Europa

(distrugge i globuli bianchi)

Antitumorali

Razionale

Un farmaco gi esistente di solito ha una propriet minore o un effetto collaterale indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali. L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato eliminando la maggiore attivit biologica

nel sapone da barba

a-agonista da usarsi come

vasocostrittore nasale

CLONIDINA

a2-agonista pre-sinaptico,

Antiipertensivo

Un farmaco gi esistente di solito ha una propriet minore o un effetto collaterale indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali. L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato e per eliminare la maggiore attivit biologica. Questo stato descritto come l'ottimizzazione approccio selettivo SOSA di attivit collaterali. La scelta di un farmaco noto come composto guida per un effetto collaterale ha il vantaggio che il composto gia 'farmaco-simili' e dovrebbe essere pi fattibile di sviluppare un farmaco clinicamente utile con le necessarie propriet farmacodinamiche e farmacocinetiche.
Molti dei "successi" ottenuti da HTS non hanno una struttura 'farmaco-like' e pu richiedere molto pi sforzo per ottimizzare la loro. Infatti, si sostenuto che le modifiche delle strutture di droga note dovrebbero fornire composti di piombo in diverse aree della chimica farmaceutica. Molti gruppi di ricerca stanno attualmente analizzando composti che sono sia in uso clinico o raggiunto studi clinici in fase avanzata per vedere se hanno le attivit collaterali che li renderebbe composti di piombo adatti. La Biblioteca Compound clinica Johns Hopkins una tale fonte di questi composti.

*

SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI

Antiipertensivo

Attivit vasodilatatrice periferica

CROMAKALINA

Vasodilatatore

ISONIAZIDE

Antitubercolare

solleva lumore: IDRAZIDI ANTI-MAO

IPRONIAZIDE

Antidepressivo

ISOCARBOSSIAZIDE

Antidepressivo

antiipertensivo vasodilatatore

non b-bloccante

Antiipertensivo ad attivit vasodilatatrice periferica diretta: no b-bloccante

Composto 2:100 volte pi potente

Cromalakina: 3 volte pi potente attivatore canali del K

sulla fibrocellula muscol. liscia delle arterie

ipopolarizz. ---> vasodilat.

Farmaco derivato dall'acido isonicotinico avente una forte azione antitubercolare e dotato anche di propriet antidepressive.
IPRONIAZIDE: capostipite dei farmaci psicotonici (appartenenti alla categoria degli psicoanalttici), che hanno la propriet di stimolare il sistema nervoso centrale tramite un'ibizione dell'enzima monoaminossidsi (MAO), inibizione che condizionerebbe un graduale aumento nel tessuto nervoso della concentrazione di particolari amine (idrossitriptamina e noradrenalina).

*
142.cdx


PROMETAZINA

Antiistaminico

PROMAZINA

Antiistaminico/

sedativo

CLORPROMAZINA

Neurolettico

IMIPRAMINA

Antidepresivo

Effetto secondario:

sedazione

*

SULFANILAMIDE
SULFAMIDICI

Antibatterici


Effetti

collaterali:

diuresi, ipoglicemia

TOLBUTAMIDE

Ipoglicemizzante

ACETAZOLAMIDE

Diuretico

*


TESTOSTERONE

Androgeno

STANAZOLO

Anabolizzante

*


Screening su nuovi target farmacologici di farmaci gi noti

Possibilit di individuare nuovi hits

Avviare un progetto di drug discovery

Vantaggi

Biodisponibilit e tossicit gi note

Se lhit iniziale ha una discreta affinit per il target

pu gi essere testato sulluomo


*

APPROCCIO RAZIONALE
Presupposto: Conoscenza
delle alterazioni biochimico-metaboliche caratteristiche di determinate condizioni patologiche e responsabili, in taluni casi, della malattia e pi frequentemente dei suoi sintomi pi fastidiosidelle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati target macromolecolari (enzimi, recettori, canali ionici, proteine trasportatrici)della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologici dei target sopracitati: agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed inversi nel caso dei recettori; substrati, prodotti, attivatori ed inibitori nel caso di enzimi
Contributi essenziali da parte di:

Biochimica, fisiologia, genetica, biologia molecolare, metodiche chimico-fisiche (N.M.R., E.P.R., spettrometria di massa, raggi X, scattering di neutroni), informatica.


*

non attraversa BBB

APPROCCIO RAZIONALE Terapia sintomatica ma razionale del morbo di Parkinson
I sintomi compaiono quando il contenuto di DOPAMINA nel corpo striato diventa il 20-40 % dei valori normali.

attraversa BBB

DOPA-decarbossilasi

(DDC)

DOPAMINA

Mediatore endogeno

L-DOPA

Precursore fisiologico

della dopamina

La terapia sintomatica ma razionale del m de Parkinson con L-dopa

derivata dalla conoscenza che nei parkisoniano i livelli di dopamina

Sono molto inferiori a quelli trovati nel cervello dei soggetti sani

*

L - DOPA

BBB

(barriera emato encefalica)

1%

CERVELLO

DDC

DOPAMINA

SANGUE E

TESSUTI PERIFERICI

TRATTO GI

DDC

MAO

90%

9%

DDC

COMT

non attraversano BBB

CARBIDOPA

Inibitore DDC

BENSERAZIDE

Inibitore DDC

*

Scoperta di antagonisti selettivi del recettore istaminergico H2

n = 2-4; X = S, NH; Y = SCH3, CH3, NH2

Tutti agonisti parziali

Requisiti per attivit antagonista:
anello imidazolicocatena alchilica n = 2-4gruppo finale protonabile

ISTAMINA

Agonista naturale

Na-GUANILISTAMINA

Agonista parziale
APPROCCIO RAZIONALEDisegno basato sul substrato
NH

NH2

NH

Y

X

n

*

BURIMAMIDE

Antagonista puro

non disponibile per os

METIAMIDE

Antagonista 10 volte pi potente

Biodisponibile per os

Tossicit dovuta a residuo di tiourea

CIMETIDINE

1 anti H2

Antiulcera peptica

*

APPROCCIO RAZIONALEDisegno basato sul substrato : Agonisti b-adrenergico

ADRENALINA

Substrato naturale

SALBUTAMOL

Agonista del recettore

b-adrenergico

Anti asma

*

DEOSSIURIDINE FOSFATO

DEOSSOTIMIDINA FOSFATO

TIMIDILATO
SINTETASE

Building block

5-FLUOROCITOSINE

Antitumorale

Antifungico

5-FLUOROURACIL

Antitumorale
APPROCCIO RAZIONALEDisegno basato sul substrato : Analoghi nucleosidici

O

*

O

OH

NH

CH

3

H

3

C

O

2

N

CH

3

CH

3

O

OH

N

NC

CH

3

CH

3

O

OH

N

NC

CH

3

CH

3

O