Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Vitamine idrosolubili (complesso B)
CdL CTF
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI
COMPLESSO B
La frazione idrosolubile B si dimostrò costituita da parecchi componenti essenziali (tiamina, riboflavina, piridossina, acido nicotinico, ecc.). Ad essi venne inizialmente assegnato il nome di vitamina B1, B2, ecc; poi alcune di queste denominazioni sono state sostituite dai nomi chimici.
I membri del complesso B differiscono strutturalmente tra loro e sono diversi nelle loro funzioni.
Partecipano a reazioni fondamentali del metabolismo intermedio
Si continua a classificarli insieme per:
Similarità di fonti (fegato, lievito)
Tendenza degli stati carenziali a dipendere da apporti
insufficienti di più di un membro del gruppo
Vit. Nome Avitaminosi CoenzimiStabilitàbal calore
Fabb.mg/die(LARN)
Tiamina
Riboflavina
Niacinammide
Acidopantotenico
Piridossina
Cobalamine
Acido folico
Biotina
Beri-beri
(Stomatiti)
Pellagra
(Dermatiti)
(Dermatiti)
Anemia perniciosa
Anemia megaloblastica
(Dermatiti)
Cocarbossilasi(TPP) (- CO2)
Coenz.flavinici(FMN, FAD) (± H2)
Coenz. piridinici(NAD, NADP) (± H2)
Coenzima A (± -COCH3)
Piridossale fosf. -piridossamina fosf. (± -NH2)
Cobamamide ecc. (± -CH3)
Ac. folinico(THF = FH4) (± -CH3,=CH2, -COH)
Coenz. carbossilante (±CO2)
1.2
1.6
15
12
1.5
0.002
0.2
0.01
-(+ amb. acido)
+ (-luce)
+
-
+
+(- aria)
+
B1
B2
PP(B3)
(B5)
B6
B12
(Bc)
H
Principali Cofattori Inorganici
Coenzima Gruppi funzionali trasferitiPrecursori alimentari nei mammiferi
Biocitina CO2 Biotina
Coenzima A Acile/i Acido pantotenico e deriv
5’-deossiadenosil-cobalamina (coenzima B12)
H/alchili Vitamina B12
Flavin adenina dinulceotide e- Riboflavina (Vitamina B2)
Lipoato e-/acili n.r.
Nicotinamide adenina dinucleotide
H- Acido Nicotinico (niacina)
Piridossale fosfato -NH2 Piridossina (Vitamina B6)
Tedraidrofolato -C- Acido Folico
Tiamina pirofosfato -CHO Tiamina (Vitamina B1)
VITAMINA B1 - STORIA
• Il beri-beri è malattia da tempo diffusa in Asia
• 1884. Takaki mostra che i beri-beri era una malattia da carenza
alimentare, dovuta alla alimentazione a base di riso brillato
• 1893. Hartmann provoca il beri-beri nei ratti, nutrendoli con riso brillato.
Successivamente Eijkmann, anche nei pulcini
• 1912. Funk cura il beri-beri con estratti acquosi di pula di riso; suppone
la presenza in questi di una sostanza basica, che chiama vitamina (amina
della vita), poi vitamina B
• 1926. Jansen e Donath isolano la vitamina B (tiamina) allo stato
cristallino dalla pula di riso
• 1931. La tiamina viene isolata anche dal lievito
• 1934. Williams dimostra la struttura della tiamina
• 1936. Williams e Cline compiono la sintesi della tiamina
• 1937. Lohmann chiarisce la funzione coenzimatica di un derivato della
tiamina (cocarbossilasi)
Fonti:Lievito, fegato, corteccia di cereali, uova, legumi, carne di maiale
Saggio biologico:Su ratti carenzati : prevenzione dalle convulsioni e dalla paralisi articolare; supiccioni: prevenzione dal beri-beri
Unità internazionale:3g di tiamina cloridrato
Stabilità:La vitamina è stabile al calore solo allo stato solido o in soluzione in ambienteacido (pH = 3-3,5), è sensibile al calore in ambiente neutro. E’ instabile inambiente basico, anche a freddo.
VITAMINA B1
Tiamina cloridrato, Aneurina cloridratoNon c’è stereoisomeria
. 2 Cl-
N
N
N
NH3CH3S
CH3
CH2 CH2 OH
+
+
Vitamina antiberiberica, antineuritica
3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium chloride
Sindromi da carenza.Beri-beri: apatia, debolezza, polinevrite, edema, collasso cardiaco.Nell’alcolismo: neurite di Wernicke.
Usi terapeutici.
Nelle neuriti anche virali e come antidolorifico.
VITAMINA B1
N
N
CH2N
NH2CH3S
CH3
CH2 CH2 O P
O
OH
O P O-
OH
O+
Funzione biologica.L’estere pirofosforico (tiamina pirofosfato TPP) è il coenzima B1,cocarbossilasi.
La vitamina è necessaria per il normale funzionamento degli enzimidecarbossilativi: piruvato-decarbossilasi, a-chetoglutarato decarbossilasiecc.
Enzima Ciclo metabolico
Piruvato decarbossilasi Fermentazione EtOH
Piruvato deidrogenasi
a-chetolutarato deidrogenasi
Sintesi acetil-CoA
Ciclo acido citrico
TranschetolasiReazioni C-assimilazione
Cicli pentoso fosfato
Legame scisso Legame formato
(a) TPP is the coenzyme form of vitamin B1 (thiamine). The reactive carbon atom in the thiazolium ring of TPP is shown in red. In the reaction catalyzed by pyruvate decarboxylase, two of the three carbons of pyruvate are carried transiently on TPP in the form of a hydroxyethyl, or “active acetaldehyde,” group (b), which is subsequently released as acetaldehyde. (c) After cleavage of a carbon–carbon bond, one product often has a free electron pair, or carbanion, which because of its strong tendency to form a new bond is generally unstable. The thiazolium ring of TPP stabilizes carbanion intermediates by providing an electrophilic (electron-deficient) structure into which the carbanion electrons can be delocalized by resonance.Structures with this property, often called “electron sinks,” play a role in many biochemical reactions. This principle is illustrated herefor the reaction catalyzed by pyruvate decarboxylase. 1 The TPP carbanion acts as a nucleophile, attacking the carbonyl group of pyruvate.2 Decarboxylation produces a carbanion that is stabilized by thethiazolium ring. 3 Protonation to form hydroxyethyl TPP is followedby 4 release of acetaldehyde. 5 A proton dissociates to regeneratethe carbanion.
Tiamina pirofosfato (TPP)
Idrossietil tiamina pirofosfato
acetaldeide
carbanione TPP
idrossietil TPP
COENZIMA B1:
TIAMINA PIROFOSFATO (TPP)
N
N
CH2N
NH2H3C S
CH3
CH2 CH2 O P
O
OH
O P O
OH
O
H
+
..
-
N
N
CH2N
NH3H3C S
CH3
CH2 CH2 O P
O
OH
O P O
OH
O+-
-
+
H in 2 del tiazolo: particolarmente mobile
Forma carbanionica (nucleofila)
MECCANISMO DELL’ATTIVITA’ COENZIMATICA DELLA TPP
+
S
N
C
CH3
HO
OOH
S
N+
-
OC
O
C
CH3
O
H
H+
Ac. piruvico TPP
+
S
N
C
CH3
HO-
S
N
C
HO
CH3
:
Carbanione stabilizzato
SS
(CH2)4 COOH
+
S
N
C
CH3
OH
SS
(CH2)4COHO
H
Acido lipoico
+
S
N
C
CH3
O
H
H
H+
OC
H
CH3TPP
H SS
(CH2)4COHO
C O
CH3CoA S COCH3
CoASH
DECARBOSSILAZIONE
Non ossidativa
(non org. super.)
Ossidativa (org. super.)
VITAMINA B1. Comportamento in ambiente basico
N
N
N
NH3CH3S
CH3
CH2 CH2 OH
+
+
N
NCH3 N
N
S
CH3
CH2 CH2 OH-
+ H++ OH-
-
N
NCH3 NH2
N
S
CH3
CH2 CH2 OHCHO
+ H+ + OH-
N
N
N
NH2CH3 S
CH3
CH2 CH2 OH
HO
+ 2H+
+ 2 OH-
(agg. lenta)
N
NCH3 N
N
S
H
CH3
CH2 CH2 OH
+ 2 H+
+ 2 OH-
(agg. rapida)
N
NCH3 NH2
N
S
CH3
CH2 CH2 OHCHO
S
N
NH3C NH2
N
CH3
CH2 CH2 OHCHO
Ox+ H2
Tiamina disolfuro
N
NCH3 N
N
S
CH3
CH2 CH2 OH
Tiocromo
(fluorescente)
Ox
DISOLFURI DI TIAMINAFacile assorbimento, livelli ematici elevati
R
N
NCH3 NH2
N
S
CH3
CH2 CH2 OCHO
X
X R
N
NCH3 NH2
N
S
CH3
CH2 CH2 OCHO
X
CH3
CH
CH3
CO
C3H7 S
H
Nome
N
NCH3 NH2
N
S
CH3
CH2 CH2 OCHO
X
N
NCH3 NH2
N
S
CH3
CH2 CH2 OCHO
X
CO
Tiamina disolfuro
Bis bentiamina
Bis ibutiamina
ProsultiaminaH
BenfotiaminaCOO P
OH
OH
ANTIVITAMINE B1
(antimetaboliti della tiamina)
Si hanno per sostituzione del nucleo tiazolico con un nucleo piridinico
Piritiamina cloridrato provoca il beri-beri
+N
N
N
NH3+CH3
CH3
CH2CH2OH
. 2Cl-
Amprolium cloridrato chemioterapico contro la
coccidiosi dei polli
N
N
N
NH3+C3H7
CH3
. 2Cl-+
VITAMINA B2
Riboflavina
VITAMINA B2 - STORIA
• 1920. Ipotizzata (Emmett e Luros) presenza nel lievito di un secondo
fattore alimentare essenziale, distinto dalla vitamina B1 perché
termostabile (vitamina B2 o vitamina G).
• 1926. Goldberger evidenzia le proprietà curative del fattore B-
termostabile su una particolare forma di dermatite da carenza nel
ratto. Si comincia, però, a supporre l’esistenza di più di un fattore
termostabile (complesso B termostabile).
• 1933. Utilizzando il saggio biologico di crescita dei ratti è isolata (Kuhn) la
vitamina B2, come sostanza gialla fluorescente, dal tuorlo d’uovo e
dal latte (lattoflavina).
• 1934. Kuhn stabilisce la struttura della porzione eterociclica
(allossazinica) della molecola.
• 1935. Karrer stabilisce per sintesi la natura della porzione glucidica
(ribitile).
• 1932 - 40. Riconosciuta la natura dei coenzimi flavinici (FMN, FAD).
19
VITAMINA B2
CH2OH
HO
HO
HO
CH2
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
Riboflavina, lattoflavina
(7,8-dimetil-10-D-ribitil-isoallossazina)
Stereoisomeria
3 centri di asimmetria
Fonti:
Latte, fegato, lievito, uova, verdure, reni.
VITAMINA B2
CH2OH
HO
HO
HO
CH2
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
Riboflavina, lattoflavina
(7,8-dimetil-10-D-ribitil-isoallossazina)
Stereoisomeria
3 centri di asimmetria
Saggio biologico:
In ratti in accrescimento; la carenza determina arresto dell’aumento di peso.
Sindromi da carenza:
Poco definite nell’uomo (glossite, cheratite, congiuntivite, stomatite, ecc.),
non molto gravi.
Si rilevano: alterazioni mitocondriali, inibizione della conversione della vit.
PP nelle sue forme coenzimatiche (pellagra), aumento della perossidazione
lipidica, anemia da carenza di ferro, aumento della sintesi di glutatione, ecc.
Stabilità:
Termostabile; sensibile alla luce.
22
N
N
N
N
O
O
H
H
N
N
N
N
O
O
H
H
isoallossazina allossazina
H+
Il nucleo isoallossazinico si trasforma per graduale assorbimento di
idrogeno nella forma “leuco”, attraverso intermedi radicalici.
R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
H .
R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
H
. R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
H
H
+ H.+ H.
- H.- H.
leucoverde
FMN
FAD
Coenzima di molte ossidoreeduttasi flaviniche a localizzazione
extramitocondriale nelle cellule eucariotiche
Caratteristico di enzimi redox
intramitocondriali (eucarioti)
rF + ATP ADP + FMN
FMN + ATP FAD + PP
24
Riboflavina
CH2
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
CH2
HO HO
OH
O P O
OH
OH
FMN(- rid; > potenziale di riduzione)
CH2
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
CH2
HO HO
OH
O
P
OOH
P
OOH
CH2
O
OHOHN
NN
N
NH2
O
O
FAD(+ rid; < potenziale di riduzione)
Costituente dei coenzimi flavinici (FMN, FAD) nelle reazioni redox
COMPLESSI A TRASFERIMENTO DI CARICA
(Complessi , CTC)
Chinidrone
Coenzima flavinico (elettronpovero)
R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
Forma ridotta (elettronricca)
R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
H
H
Chinone
O
O
Idrochinone
OH
OH
CTC
O
O
O
O
H
H
DonatoriAccettori
Diradicale
O
O
H
O
O
H.
.
....
..
COMPLESSI METALLICI DEI COENZIMI FLAVINICI
R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
Fe+3
R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
Fe+2
R
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
Fe+2
H
- H-
+ H-
- H.
+ H.
H-
forma lattamica
forma doppio-lattimica
forma lattimica
Tautomeria lattamico-lattimica
N
O
OH
H
N
N
OH
NHO
N
O
H
NO
H
28
FOTOLISI DELLA RIBOFLAVINA (demolizione della catena ribitilica)
Ambiente acidoCH2
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
CHOH
R
CH2
N
NN
NCH3
CH3
O
O
CH
R
O H
-
OH-
CH2
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
CHOH
R
H
+
H+
CH3
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
hn + H+
Lumiflavina D-eritrosio
R
CHO+
Ambiente basico
+
N
NN
NCH3
CH3
O
O
H
H
hn + H2O -H+
R
CHOH
CH2OH
Lumicromo D-ribitolo
ANALOGHI DELLA RIBOFLAVINA
R
(9)
L ribitile
D arabitile
L arabitile
D dulcitile
D ribitile
D ribitile
D ribitile
D ribitile
D ribitile
D ribitile
R’
(8)
H
H
H
H
H
H
H
CH3
H
H
R”
(7)
CH3
CH3
CH3
CH3
H
CH3
C2H5
CH3
Cl
CH3
R
N
N
R"
R"'
R'
H
NH2
NH2
R”’
(6)
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
CH3
H
Cl
CH3
Ratto
0
(-20)
30
(-10)
50
50
50
(-200)
-
-
100
0
B. ac.
Lattico
-
0
0
-
16
15
75
-
0
-
0
0
L.casei
-
0
0
-
20
10
90
-
-
(-6600)
0
0
Staph.
aureus
-
-
-
-
-
-
-
-
(-165)
-
-
-
Araboflavine
Galattoflavina
Isoriboflavina
Dicloroflavina
Lumicromo (6,7-dimetilallossazina)
Lumiflavina (6.7,9-trimetil-isoallossazina)
Tetraacetilriboflavina
3-Metilriboflavina
Antag. in Neurospora (-8)
Antag. in Neurospora (-160)
Attività (riboflavina = 100)
N
N
N
NHR''
R''
R
O
O
R'
6
7 8
VITAMINA PP
Niacinamide
Pellagra
Sindrome caratterizzata da dermatite delle parti corporee esposte a
luce o traumi, infiammazione delle mucose, diarrea e disturbi psichici
VITAMINA PP - STORIA
• 1735. Viene caratterizzata la “pellagra”, malattia da tempo nota.
• 1867. Prima sintesi dell’acido nicotinico dalla nicotina.
• 1912. Funk isola l’acido nicotinico dal lievito.
• 1916. Goldberger stabilisce l’origine dietetica della pellegra, causata da carenza
di un fattore assente nel mais; si cerca un saggio biologico e si scopre che
dermatiti prodotte da carenze alimentari in animali sono curabili con fattori inattivi
sulla pellagra umana.
• 1922. Wheeler provoca nel cane a dieta pellagrogena una sindrome detta “lingua
nera” (black tongue).
• 1925. Sia la “black tongue” sia la pellagra sono curabili con estratti acquosi di
lievito. Il fattore curativo viene denominato “pellagra preventig factor” (vitamina
PP). Successivamente se ne riscontra la presenza in altre fonti.
• 1935. V. Euler mostra la presenza di nicotinamide nelle codeidrogenasi.
• 1937. Elvehjem isola la nicotinamide dal fegato e dimostra la sua capacità e
quella dell’acido nicotinico di curare la black tongue.
• 1937. Altri ricercatori curano la pellagra con acido nicotinico.
• 1945. Krehl mostra che il triptofano è precursore della vitamina PP (provitamina).
Vitamina antipellagra (pellagra preventig factor)
VITAMINA PP (vit. B3)
Niacina (Acido nicotinico)
(provitamina PP)
N
COOH
Niacinamide (Nicotinamide)
(vitamina PP)
N
CONH2
N
R
HHCONH2
N
CONH2
R
+ - H -
+ H -
L’assunzione di dosi elevate di ac. nicotinico (1.5-3 g/die) riduce i livelli di colesterolo LDL
e dei trigliceridi plasmatici (inibizione lipolisi epatica), e di aumentare i livelli di HDL.
Fonti: tipiche del complesso B
Saggio biologico: su Lactobacillus casei
Funzione biologica:
Costituente dei coenzimi piridinici
in reazioni redox, NAD e NADP,
nei quali è presente come derivato
quaternario
COENZIMI PIRIDINICI
O
O
O
OHOHN CH2 O
P
O
O
P
O OHCH2
O
OHOH
N
NN
N
NH2
O NH2
NAD
O
O
O
OHOHN CH2 O
P
O
O
P
O OHCH2
O
OHO
N
NN
N
NH2
O NH2
O
P
OH
HO
NADPProcessi catabolici
(ox)
Processi anabolici
(red)
N
NH2
COOH
H
L-Triptofano
NH2
O
NH2
COOH
Chinurenina
N
O
OH
OH
O
Ac. chinolinico
NH2
OH
O
OH
Ac. 3-idrossi -
antranilico
N
O
HH
O
NH2
COOH
Formilchinurenina
ox
NH2
OH
O
OH
HO
O
ox
N
O
OH
Ac.nicotinico
- CO2
NH2
O
NH2
COOH
OHIdrossichinurenina
ox
- NH3 - H2
N
OH
COOH
Ac. chinurenico
BIOSINTESI DA
TRIPTOFANO
ANTIMETABOLITI DI NIACINAMIDE E NIACINA
(Antivitamine PP)
N
SO3H
Ac. -piridinsolfonico
(bioisostere)
N
CONH2
F N
COOH
F
6-Fluoro-analoghi
(antibatterici)
N
N CONH2
N
CSNH2
C2H5 N
CONHNH2
Pirazinamide
(isostere anulare)
Etionamide Isonicotinidrazide
(anti B6)
(antitubercolari)
VITAMINA B6
Piridossina
VITAMINA B6 - STORIA
• 1926. Goldberger descrive le dermatiti da carenza alimentare nel ratto,
curabili con il complesso B termostabile.
• 1934. Szent Gyorgyi distingue dalla dermatite da carenza B2 una diversa
forma di dermatite del ratto (acrodinia) che compare in ratti carenzati ma
nutriti con tiamina e riboflavina. Il fattore responsabile viene chiamato
vitamina B6.
• 1938. Cinque diversi gruppi di ricercatori isolano la vitamina B6 sotto
forma di sali cristallini.
• 1939. Stiller e (indipendentemente) Kuhn dimostrano la struttura della
vitamina B6 (Piridossina)
• 1942. Snell scopre l’attività della vitamina B6 sulla crescita dei
lattobatteri.
• 1944. Vengono riconosciute le diverse forme di vitamina B6 (Piridossolo,
piridossale, piridossamina). Nel 1944 il Council of Pharmacy and
Chemistry assegna alla vitamina B6 il nome di Piridossina.
• 1945. Il piridossale fosfato è riconosciuto identico alla codecarbossilasi.
Antidermatitica, antiacrodiniaca
Fonti: Fegato, rene, latte, uova, lievito, semi di cereali, melasso
Stabilità: Termostabile, sensibile alla luce
Sindrome da carenza: Non evidente nell’uomo
Saggio biologico: Su ratti, nei quali la carenza provoca una
dermatite caratteristica (acrodinia)
Funzione biologica: Fornisce i coenzimi di transaminazione, ecc.
Piridossina, piridossolo, adermina
N
CH2OH
CH2OHHO
CH3
Piridossamina fosfatoN
CH2NH2
CH2OPO3H2HO
CH3Piridossale fosfato
N
CHO
CH2OPO3H2HO
CH3
VITAMINA B6
REATTIVITA’ DEL PIRIDOSSALE FOSFATO
3. Dealdolizzazione
Piridossale fosfato
N CH3
H
C
O
HOH
CH2OP
OH
O
O
1
3
2
2. Racemizzazione, Transaminazione,
Eliminazione (deidrasi, desulfidrasi)
1. Decarbossilazione non ossidativa
Reazioni:
R
CHNH2
COOH CH2
N CH3
H
C
O
HNH
RH
O
O
Tautomero chinoide (stabilizza la base di
Schiff)
CH2
N CH3
H
C
O
H N
RH
O
O
H
Carbanione stabilizzato per risonanza
N
O
HN
C
CH3
H
H
CH2CH2
N CH3
H
C
O
HNH
TRANSAMINAZIONE
Piridossale
fosfato
Piridossamina
fosfato
racemizzazione
N
N
R COOHH
O
H
H
,
+ H +
stereosp.
N
O
H
H
N
R COOH,
R
CO
COOH
,
N
O
H
H
N
R COOH
+ H +
N
O
H
H
N
R COOH
R
CHNH2
COOH
N
N
R COOHH
O
H
H
,
N
N
R COOH
O
H
H
N
N
R COOH
O
H
H
- H +
N
O
H
H
N
R COOH,
- H +
R'
CHNH2
COOH
R
CO
COOH
+ H +
+ H +
non stereosp.
- H +
- H +
DECARBOSSILAZIONE NON OSSIDATIVA
- H + - H +
R C H
O
+
piridossamina
fosfato
H2O
CH2
NH2
R
+
piridossale
fosfato
H2O
N
H
O
HN
CHR C
O
O
N
H
O
HN
R H
N
H
O
HN
R H
+ H +
N
H
O
HN
CR H
H
+ H +
N
H
O
HN
R H
CH3C
O
COOH+ H2O
- NH3
+ H+
+ CH2O- glicina CH2NH2
COOH
+ glicina
- serina
- H +
Piridossale
fosfato
CH2C
COOH
NH2
Deaminazione non ossidativa con eliminazione
Aldolizzazione e dealdolizzazione
Gly Ser
- H2O
N
H
O
HN
CH2 COOH
CHNH2
COOH
CH2OH
+ serina
N
H
O
HN
COOHCH2
H
OH
- H+
- CH2O
N
H
O
HN
CH
COOH
+ H +N
H
O
HN
CH2
COOH
ANALOGHI DELLA PIRIDOSSINA
Piridossolo-4-metiletere
Attività vitaminica nei ratti
(demetilazione)
N
CH2OCH3
CH2OH
CH3
HO
4-desossi-piridossolo
Antimetabolita (antivitamina B6)
N
CH3
CH2OH
CH3
HO
INI ed altre idrazidi
Attività antitubercolare
Inibitori del piridossale fosfato (
idrazone stabile)N
CONHNH2
Aldeidi nitro-saliciliche
Azione transaminante in sistemi artificiali (abiologici)Si noti la presenza del nitrogruppo elettronattrattore che simula l’azoto piridinico
CHO
HO
NO2
CHO
NO2HO
DERIVATI DELLA PIRIDOSSINA
Piridossolo +
N
CH2OH
CH2
CH3
HO
H
O CH COO-
OH
+
CHO
COOH
Ac. gliossilico
Piridossilato
Eumetabolico. Ossigenatore del miocardio
Piritiamina o Piritinolo
Privo di azione vitaminica B6, eumetabolico cerebrale, eupsichico,
analettico, facilita la memoria
N
CH2OH
CH2
CH3
HO S S CH2
N CH3
OH
CH2OH
ACIDO PANTOTENICO
ACIDO PANTOTENICO - STORIA
• 1930. Norris descrive una dermatite del pollo simile alla pellagra umana,
ma causata dalla carenza di un altro fattore del complesso B
• 1933. Williams scopre nel fegato un fattore che stimola la crescita del
lievito. E’ una sostanza acida termolabile che viene battezzata “acido
pantotenico”, perché presente anche in molti materiali biologici
• 1937. Snell studia un fattore di crescita per i lattobacilli
• 1938. Williams isola l’acido pantotenico allo stato puro: esso viene
riconosciuto identico al fattore di crescita di Snell e al fattore
antidermatitico del pollo
• 1939. Williams dimostra la struttura dell’acido pantotenico
• 1940. Folkers esegue le sintesi dell’acido pantotenico
• 1946. Lipmann scopre il coenzima A
• 1950. De Vries mostra che l’acido pantotenico costituisce parte della
molecola del coenzima A
Glicogeno Trigliceridi Proteine
Glucosio
Piruvato
Acidi grassi liberi Aminoacidi
Acetil-CoA
glicogenolisi
glicoglisi
ossidazione
lipolisi
-ossidazione
proteolisi
deaminazione e ossidazione
Sindrome da carenza. Non esiste nell’uomo
Saggio biologico. Su polli
Stabilità. Termolabile
Funzione biologica. Costituente del coenzima A (Pantadefosfato)
ACIDO PANTOTENICO (vit. B5)Fattore antidermatitico del pollo. Fattore antipellagroso del pollo
D (+)-a,g-diidrossi-,-dimetil-butirril--alanina
CH3
C
CH3
HOCH2 CHOH CO NH CH2 CH2 COOH*R
Ac. pantoico -alanina
Ac. pantoico -alanina
Ac. pantotenico -mercapto-etanolamina
Adenina
D-ribosio
CH3
C
CH3
CH2 CH CO NH CH2 CH2 CO NH CH2 CH2 SH
OH
OP
O
OH
OP
O
O
OH
CH2O
OPO3H2OH
N
NN
N
NH2
CoA; CoASH
Recommended nutrient
intakes for pantothenate
Group
Recommended nutrient intake, mg/day
Infants and children
0-6 months 1.7
7-12 months 1.8
1-3 years 2.0
4-6 years 3.0
7-9 years 4.0
Adolescents, 10-18 years 5.0
Adults
Females, 19+5.0
Males, 19+5.0
Pregnancy6.0
Lactation7.0
O
ONH
OHOH
OH
calcium hopantenate(pantothenic acid antagonist)
REATTIVITA’ dell’ACETIL COENZIMA A
Maggiore reattività rispetto a un estere acetico ossigenato:A) nella sostituzione nucleofila acilicaB) nella formazione di carbanioni
Trasferimento di gruppi acilici (A)
Carbossilazione in a (B)
Autocondensazione (tipo Claisen) (A,B)
Aldolizzazione (B)
Reazioni:
CoA S C
CH3
O
RNH2CoA SHR NH C
CH3
O
++
CoA S C
CH2
O
C
CH3
OCoA S C
CH3
O
CoA SH2 +Acetoacetil A
CoA S C
CH2
O
C
CH2
OH
CH3
COOH
CoA SHCoA S C
CH3
O
+
-metil--idrossiglutarilCoA
CoA S C
CH3
OCoA S C
CH2
O
C
O
HOCO2
Malonilcoenzima A+biotina
ACETIL COENZIMA A
Confronto di stabilità tra esteri e tiolesteri
Più stabilizzato dalla delocalizzazione
(2p 2p)
Meno stabilizzato dalla delocalizzazione
(3p 2p)
Estere
R O C
CH3
O..
Tiolestere
R S C
CH3
O..
R O C
CH3
O
R S C
CH3
OContribuiscono:
piu’ meno
CoA S C
CH3
O
CoA SH
Complesso attivato in SN aciclica
Confronto di stabilità per intermedi e stati di transizione
carbanioni
R O C
CH2
O
R S C
CH2
OContribuiscono:
ugualmente
stessa stabilizzazione per delocalizzazione
R O C
CH2
O
R S C
CH2
O
TiolestereEstere
R O C
CH3
O
Z R S C
CH3
O
Z
nessuna stabilizzazione
ANALOGHI DELL’ACIDO PANTOTENICO
CH3
C
CH3
HOCH2 CHOH CO NH CH2 CH2 CO NH CH2 CH2 CH2OH (Forma D: despantenolo, lassativo)
CH3
C
CH3
HOCH2 CHOH CO NH CH2 CH2 COOR Esteri inattivi
CH3
C
CH3
HOCH2 CHOH COOH
Ac. pantoico O
OH
O
CH3
CH3
Pantolattone
Inattivi
CH3
C
CH3
HOCH2 CHOH CO NH CH2 CH2 SO3H Pantoiltaurina (bioisostere,
antimetabolita, antivitamina)
CH3
C
CH3
HOCH2 CHOH CO NH CH2 CH2 CO NH CH2 CH2 SHPanteteina (fattore di crescita per
L-bulgaricus)
Disolfuro= pantetina
CH3
C
CH3
HOCH2 CHOH CO NH CH2 CH2 CO NH CH2 CH2 SO3HPantoteniltaurina
(inibitore di crescita di
microrganismi)
56
VITAMINA C
Acido ascorbico
VITAMINA C - STORIA
Lo scorbuto è una malattia nota fin dall’antichità
(esploratori del Medio Evo)
1536. Cartier cura lo scorbuto con infusi di aghi di pino.
1747. Lind mostra l’efficacia antiscorbuto del succo di limone.
1912. Il principio antiscorbutico del limone è chiamato vitamina C.
1928. Szent Gyorgyi isola l’acido esuronico dal surrene di bue,
dalla paprica, dal succo di arancia.
1932. Waught e King isolano il fattore antiscorbuto dal limone e lo
identificano con l’acido esuronico di Szent Gyorgyi e lo
chiamano acido ascorbico.
1933. Hawart e Reichstein eseguono la sintesi dell’acido
ascorbico.
Deficiency Disease
Fonti. Agrumi, pomodori, cavoli, foglie di iris, surreni
Saggio biologico. Si esegue su cavie in avitaminosi.
Molti animali possono sintetizzarlo (nel surrene) e quindi per loro
non è una vitamina.
Stabilità. Sensibile al calore in presenza di aria, agli agenti ossidanti e alle basi.
VITAMINA C
Effetti dimostratiMantiene sani i capillari, le gengive, i denti. Facilita l'assorbimento del ferro. Facilita la guarigione delle ferite e delle ossa fratturate. Previene e cura lo scorbuto. Cura l'anemia, soprattutto quella dovuta a carenza di ferro. Cura le infezioni del tratto urinario. Coopera nella formazione del collagene nei tessuti connettivi. Aumenta l'assorbimento del ferro nell'intestino. Contribuisce alla produzione dell'emoglobina e dei globuli rossi nel midollo osseo. Blocca la produzione delle nitrosamine.
Effetti benefici supposti non dimostratiPreviene e cura il raffreddore comune e altre affezioni. Cura alcune forme di cancro. Riduce il colesterolo. Protegge dalle malattie cardiache. Rallenta i processi di coagulazione. Previene le allergie. Previene o cura l'avvelenamento dovuto a molte sostanze. Cura l'artrite, le ulcere della pelle, la febbre da fieno. Riduce i polipi rettali. Allevia le malattie mentali. Mitiga le infezioni erpetiche degli occhi e dei genitali. Previene le malattie periodontali. Cura i disturbi derivati dall'alcolismo e dall'abuso di droghe. Cicatrizza le piaghe da decubito. Ritarda l'invecchiamento.
Sindromi da carenza.
Avitaminosi: scorbuto
Sintomi: stomatite emorragica, emorragie muscolari e cutanee (petecchie), ematomi nel
periostio, osteoporosi, anemia, astenia, dimagrimento, irritabilità, dolori diffusi. La malattia si
manifesta con una certa frequenza nei neonati allattati artificialmente.
Ipovitaminosi (carenza relativa)
Sintomo caratteristico: stomatite.
Si manifesta specialmente nel corso di malattie infettive.
Funzione biologica.
Mantiene un normale potenziale redox nei tessuti; essenziale quindi per un normale
metabolismo. Sopratutto protegge da alterazioni del tessuto connettivo e dei vasi capillari. Non
esistono prove a sostegno dell’opinione che la Vit. C possa prevenire il raffreddore.
Usi terapeutici.
Oltre che nelle carenze (rare), si usa a dosi elevate (1 g) in tutte le forme infettive,
specialmente virali.
VITAMINA C
VITAMINA C - SAR2 centri chirali dissimili originano 2 coppie di enantiomeri (treo – eritro)
O
OHHO
O
H
C
CH2OH
HOH1
23
4
5
6
O
OHHO
O
CH2OH
OH
CoppiaForma e sua config. rel.
(gliceraldeide)Configurazione
assoluta
0
100
5
……
Treo
Eritro
D (-)
L (+) vitamina naturale
D
L
4 S, 5 R
4 R, 5 S
4 R, 5 R
4 S, 5 S
Attività antiscorbutica
Eterovitamine (SAR)
La metilazione dell’ossidrile enolico in posizione 3 o la metilazione di entrambi (posizioni 2,3)
rende la molecola inattiva. La esterificazione dell’ossidrile alcolico primario (palmitato)
mantiene integra l’attività. Palmitato impiegato come antiossidante per oli e grassi (unguento
in dermatologia: turbe trofiche della pelle).
Configurazione
dell’acido L(+)-
ascorbico (vit.
C naturale)
La biosintesi dell’acido ascorbico negli organismi produttori ha inizio con la riduzione dell’acido
D-glucuronico ad acido L-gulonico, che poi ciclizza a L-gulono-g-lattone. Questo viene ossidato
a 3-cheto-L-gulonolattone, che enolizza ad acido ascorbico. C(6) dell’acido D-glucuronico
diventa C(1) dell’acido ascobico
BIOSINTESI
6
1OO
CH2OH
OH
HO OH
OO
CH2OH
OH
O OHH
CH2OH
OHH
HHO
OHH
OHH
COOH
CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
COOH
OO
CH2OH
OH
HO OH
CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
D-Glucosio Ac. D-Glucuronico Ac. L-GulonicoL-Gulono-g-lattone
Ac. L-(+)-treo-ascorbico
Proprietà redox
L’acido ascorbico è un energico riducente. Riduce a
freddo:
Soluzioni acquose di KMnO4
Cl2, Br2, I2, per dare acido deidroascorbico e 2 eq.
di HX (ox reversibile in presenza di HI e H2S)
Per os, l’acido deidroascorbico manifesta nell’uomo la medesima
azione antiscorbutica della Vit. C, indicando la possibilità che esso
venga metabolicamente ridotto. A differenza della Vit. C, l’acido
deidroascorbico ha azione diabetogena.
VITAMINA C (acido ascorbico)
Acido ascorbico(Acido esuronico)
Acido L (+) ascorbico
Acido L-xilo-ascorbico
Acido L-treo-ascorbico
2-osso-L-gulofurolattone enolico
O
OHHO
O
CH2OH
OH O
OO
O
CH2OH
OH- H2
+ H2
Acido deidroascorbico2,3-diosso-L-gulofurolattone
VITAMINA C - SAR2 centri chirali dissimili originano 2 coppie di enantiomeri (treo – eritro)
O
OHHO
O
H
C
CH2OH
HOH1
23
4
5
6 Configurazione
dell’acido L(+)-
ascorbico (vit.
C naturale)
O
OHHO
O
CH2OH
OH
Coppia
Forma e sua configurazione relativa
(gliceraldeide)
Configurazione assoluta
0
100
5
……
Treo
Eritro
D (-)
L (+) vitamina naturale
D
L
4 S, 5 R
4 R, 5 S
4 R, 5 R
4 S, 5 S
Attività antiscorbutica
Eterovitamine (SAR)La metilazione dell’ossidrile enolico in posizione 3 o la metilazione di entrambi(posizioni 2,3) rende la molecola inattiva. La esterificazione dell’ossidrile alcolicoprimario (palmitato) mantiene integra l’attività. Palmitato impiegato comeantiossidante per oli e grassi (unguento in dermatologia: turbe trofiche della pelle).
VITAMINA C - EQUILIBRI
Forma endiolica
O
O
O
CH2OH
OH
HO H
O
OHHO
O
CH2OH
OH O
O
O
CH2OH
OH
OHH
Forma 2-cheto Forma 3-cheto
Equilibri tautomerici
Acido ascorbico Acido deidroascorbico
O
OHHO
O
CH2OH
OH O
OO
O
CH2OH
OH
Equilibri redox
- 2H
+ 2H
Acido DianioneMonoanione
O
OHHO
O
CH2OH
OHO
OHO
O
CH2OH
OH O
OO
O
CH2OH
OH
Equilibri ionici
- H+
+ H+
- H+
+ H+
pKa = 2 pKa = 7
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