Citratantikoagulation bei kontinuierlicher
Nierenersatztherapie
CiCa-CVVHD
Torsten Slowinski
Klinik fr Nephrologie
Charit Campus Mitte
3
Citrat-Antikoagulation/ Gerinnungskaskade
Ca
Ca
Ca
Ca
Citrat
Citrat
Citrat
Citrat
Citrat
4
Na-Citrat
Trinatriumcitrat
Na-Citrat
50% Ca-Citrat eliminiert
50% Ca-Citrat infundiert
5
Na-Citrat
Citrat wird ber den Citratzyklus zu
Bikarbonat metabolisiert
Bikarbonat ist ein Puffer
Bei AKI in der Regel metabolische Azidose
Zufuhr von Bikarbonat prinzipiell sinnvoll
und notwendig
6
Anforderung an das Dialysat
[mmol/l]
Standard
Citrate
CiCa K2
Potassium 2 2
Sodium 140 133
Chloride 112 116.5
Magnesium 0.5 0.75
Calcium 1.5 0
Bicarbonate 35 20
Glucose [g/L] 1 1
Reduziert wegen Tri-Natrium-Citrat
Erhht wegen Chelatierung von Mg an Citrat
Null wegen Antikoagulation
Reduziert wegen BIC aus infundiertem Citrat
7
Citrat-CVVHD
Warum Calciumsubstitution ?
Citrat
~50% Ca-Citrat eliminiert Calcium
CiCa Dialysat
Nicht wegen der Gerinnung !
http://www.der-schilderprofi.de/files/Waage_gif.gif
8
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) bentigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.
9
Citratantikoagulation bei CVVH
Filterlaufzeiten vs. Nadroparin
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)
97 Patienten mit Citrat, 103 mit Fraxiparin
Postdilution-CVVH, Umsatz 4 Liter
- Citrat 3 mmol pro L Blutflu, keine post-filter iCa Mesung
- Fraxiparin ~3000 Bolus, ~400 IE pro Stunde
10
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) bentigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.
Beginn der Behandlung
mit 2.000 ml/h Fluss
Angepasst entsprechend
dem metabolischen
Sure-Basen Status
Ci-Ca Dialysate K2 Dialysier- flssig-
keit
Dialysat
Ca++ Ca-Lsung (91 mmol/l)
Beginn der Behandlung
mit ca. 1,7 mmol/L Dialysat
Eingestellt entsprechend
systemischem ionisierten Ca
F i l t e r Beginn der
Behandlung
mit 100 ml/min
Blutfluss
Na3Citrat-Lsung 4%
Beginn der Behandlung
~ 4 mmol/l Blut
Eingestellt entsprechend
post-Filter ionisiertem Ca
Angestrebt wird ein iCa
post-Filter von 0.25 - 0.35 mmol/l
Na-Citrat
4%
Protokoll zur regionalen Citratantikoagulation
bei CVVHD
12
Regionale Citrat-Antikoagulation
Citrat- und Calcium-Dosis
13
14
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Filterlaufzeit
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 12 24 36 48 60 72 84
Filter lifetime [h]
Sti
ll r
un
nin
g f
ilte
rs [
%]
all observed haemofilters
without censoring
with censoring of haemofilters discontinued
for non-CRRT reasons
Clotting kein Problem mehr !
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 2024, 2009
15
Steuerung der
Ci-Ca Pumpen
ber das
Benutzerinterface
der multiFiltrate
Ca-Pumpe
Citratpumpe
und
16
17
Citrat-CVVHD
18
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Gewicht < 60 kg 60-90 kg > 90 kg
Einstellungen
bei Beginn
Blutflu [ml/min] 80 100 120
Dialysat [ml/h] 1500 2000 2500
Citrat [ml/h] 140 170 205
entspr. [mmol/l Blut] 4,0 4,0 4,0
Calcium [ml/h] 38 50 65
entspr. [mmol/l Dialysat] 1,7 1,7 1,7
19
Metabolische Alkalose und Azidose
unter regionaler Ciratantikoagulation
20
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrat
Ca-Citrat
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung: - Bikarbonat im Dialysat ist reduziert auf 20 mmol/l
- Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
1. Mglichkeit: Erhhung des Dialysatflusses
Erhhung des
Dialysatflusses
Bicarb
21
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrat
Ca-Citrat
weniger Bikarbonat und Citrat Korrektur der Alkalose
aber: hherer Dialystafluss hhere Calciumelimination
bedeutet: gleichzeitige Erhhung des Calciumflusses notwendig
(auf Calcium/Diaysat Ratio von z.B. 1,7 mmol/l)
Calcium !
Ca
22
23
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrate
Ca-Citrate
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung: Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
2. Mglichkeit: Weniger Citrat geben
24
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrat
Ca-Citrat
weniger Citrat weniger Bikarbonat Korrektur der Alkalose
aber: weniger Citrat weniger Calciumbindung weniger Antikoagulation
also: gleichzeitige Reduktion des Blutflusses notwendig
(auf Citrat/Blut Ratio von z.B. 4 mmol/l)
25
26
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Mglichkeiten
1. Erhhung des Dialysatflusses
2. Verminderung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) Erhhung des Dialysatflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) Verminderung des Citratflusses
27
Interventionen bei metabolischer Azidose
Metabolische Azidose
Mglichkeiten:
1. Verminderung des Dialysatflusses
2. Erhhung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) Erhhung des Citratflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) Verminderung des Dialysatflusses
28
Sure-Basen Management
nderung des Blutflusses mit automatischer und proportionaler
nderung des Citratflusses
Regulierungsmglichkeiten:
Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l]
Blo
od
flo
w [
ml/m
in]
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Ci-Ca Dialysate K2 [ml/h]
30 24 26 28
18
20
22
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
Alkalosis
Acidosis nderung des Dilaysatflusses mit automatischer und proportionaler
nderung des Calciumflusses
29
26%
28%
30%
32%
34%
36%
38%
40%
42%
44%
46%
48%
50%
-1 0 1 2 3 4 5 6
Duration of citrate-CVVHD [days]
Dia
lysa
te t
o b
loo
d f
low
[%
]
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
Ba
se e
xce
ss [
mm
ol/
l]
group 1
group 2
group 3
baseline
Base excess
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 2024, 2009
30
Metabolische Alkalose unter
Citratantikoagulation?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (2009)
31
Bessere Kontrolle des Calciums durch
Citratantikoagulation?
Kindgen-Milles et al., ASAIO (2008)
Total Calcium
ionisiertes Calcium
Calcium Substitution
32
Die drei Sulen der
Citrat-Antikoagulation
Calcium Balance
Start mit einer
Calcium Dosis
von 1.7 mmol/l
Kontrolle des
systemischen ion. Ca
Im gewnschten
Zielbereich ?
Adjustierung der
Calcium Dosis
Ja
Nein
Sure-Basen Status
Start mit einer
Standard Blut-
Dialysat-Ratio
z.B.: 100 ml/min : 2 l/h
Kontrolle des
Sure-Basen Status
Im gewnschten
Zielbereich ?
Adjustierung der
Blut-Dialysat-Ratio
Ja
Nein
Antikoagulation
Start mit einer
Citrate Dosis
von 4.0 mmol/l
Bestimmung des
postfilter ion. Ca
Im Zielbereich von
0.25-0.35 mmol/l ?
Adjustierung der
Citrat Dosis
Ja
Nein
33
Meta-Analysis: Bleeding complications
0
10
20
30
40
Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel
Citrat Heparin
[%]
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202
34
Meta-Analysis: transfusion requirements
0
0,5
1
1,5
Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel
Citrat Heparin
[EK/d]
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202
35
Citrat-Anticoagulation:
Less transfusions not only by less bleeding !
Monchi et al.
Intensive Care Med 30:260265, 2004
0
10
20
30
40
50
60
Heparin Citrate
tra
ns
fun
die
rte
Pa
tie
nte
n [
%]
after clotting of hemofilter
other causes
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
Heparin Citrat
tra
ns
fun
die
rte
Ery
tho
zyte
nk
on
eze
ntr
ate
pro
C
VV
H T
ag
36
Improved survival in sepsis ! Immunmodulation with citrate ?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)
37
The next study .
Multicenter-trial, 174 pts, all on mechanical ventilation
Citrate-CVVH versus Heparin-CVVH
38
No survival benefit with citrate
39
Citratmetabolismus
Citrat wird vornehmlich in der Leber metabolisiert
Was passiert bei Leberversagen?
40
Ca-Citrate accumulation
days
5 10 15 20 25 30 1,0
2,0
3,0
4,0
tota
l-C
a+
+ [m
mo
l/l]
Morgera S et al., Nephron 2004
10 patients with acute liver failure (MOF)
bilirubin 10,36,9 mg/dL
41
42
THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY
(L-CAT)
Endpunkt fr Effektivitt:
Filterlaufzeit
Endpunkte fr Sicherheit:
Schwere metabolische Azidose oder Alkalose (pH 7.2; 7.55)
aus jedem Grund
Schwere Hypo- oder Hypercalcmie (0.9; 1.5 mmol/L) aus
jedem Grund
43
Grnde fr Beendigung der Ci-Ca CVVHD
Mean filter-lifetime:
70.4 hours
44
Filter lifetime until clotting
181 filters analyzed
- 5 filters clotted overall = 3%
- 4 filters clotted before 72h = 2%
98% at 72 h
45
pH 7.20
19 Patienten mit insgesamt 23 Episoden, davon 7 vor Behandlungsbeginn
pH range: 6.64 - 7.20
Zeit bis zum Auftreten der Azidose: 0 - 57.2 h
3 Patienten in Azidose gestorben (Laktatazidose und resp. Azidose)
Alle anderen Azidosen whrend der Behandlung ausgeglichen
Zeit bis zum Ausgleich der Azidose: 0.5 - 25 h
46
pH 7.55
3 Patienten mit 4 Episoden
pH range: 7.56 - 7.58
Zeit bis zum Auftreten der Alkalose: 8.8 - 47.2 h
Alle Alkalosen erfolgreich behandelt
Zeit bis zum Ausgleich der Alkalose: 3.0 - 6.0 h
47
48
Calciumdosis und systemisches ionisiertes Calcium
49
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
Patient 1
Fulminates akutes Leberversagen (Bili 16.1 mg/dL) bei
MODS bei graft-vs-host Erkrankung nach Sammzelltransplantation
Bei Beginn der Behandlung Laktatazidose
pH 7.28, BE -5.3, Laktat 3.6 mmol/L (32 mg/dL)
Nach 31 h Verschlechterung, Tod nach 46,5 h
pH 7.06, BE -23.4 and lactate of 23.31 mmol/l (210 mg/dL).
Letzter systemische iCa 0.9 mmol/L und total Calcium 2.23 mmol/L
-> Ratio total Calcium/iCa 2.57.
50
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
Patient 2
Severe sepsis und MODS nach Leberteilresektion (Malignom), Bili 18,8 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatmie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 12 Stunden nach Beginn fallendes iCa auf 0.85 mmol/l und steigendes total Ca auf 2.76 mmol/L -> Ratio 3.2
Citratdosis wurde reduziert und Calciumdosis erhht
-> Normalisierung von iCa und total Ca auf ratio von 2.1 nach 12h
51
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatmie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h
52
Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion
Ist mglich.
Gibt es andere Faktoren, die zu eingeschrnkter
Citratmetabolisierung fhren ?
53
Factor: hypoxia ?
PATIENTS hepatic failure
n=10
hypoxic (PaO2
54
Citratmetabolismus bei Hypoxie
wikipedia.de
55
Citratmetabolismus bei Hypoxie
Isocitratdehydrogenase
Abhngig von NAD+
Supprimiert durch NADH+H+
56
Citratmetabolismus ist abhngig von Sauerstoff !
Oxidation
57
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatmie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h
58
59
Metformin associated lactic acidosis (MALA)
--> impaired oxydation -> increased lactate production
--> impaired gluconeogenesis -> decreased lactate clearance
- decreased citrate metabolism
60
Citratmetabolsimus
Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion ist
mglich.
Messung und Beobachtung von Zeichen der
Citratkumulation
Sofort reagieren bei Zeichen der Citratkumulation
Vorsicht bei Patienten mit Hypoxie,
Hyperlaktatmie, Schock, Paracetamolintoxiation
Citrat stoppen bei andauernder Citratkumulation
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