¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS?
EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA
Dr. Iñaki Lekuona
Cardiología-HGU
Osakidetza
SUMARIO
1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol
2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos
3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera
4.-Opciones de tratamiento
5.-El tratamiento combinado: fundamento teórico
6.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer
3
Estructura básica de una lipoproteína
Fosfolípido (fosfatidiletanolamina,fosfatidilcolina, fosfatidilserina,esfingomielina)
Colesterol libre
Éster de colesterol
Triglicérido
Apo
lipop
rote
ína
Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:399–420
Principal contenido proteico de lipoproteínas
Funciones: Facilitan el transporte lipídicoRegulan el metabolismo de lipoproteínas•lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT)•lipoprotein lipasa (LPL)•hepatic triglyceride lipase (HTGL)
APOLIPOPROTEÍNAS
Vectorizan lipoproteínas y su unión a receptores específicos de la superficie celular
CTG
B 100
LIPOPARTÍCULAS
Cada partícula de LDL contiene 1.500 moléculas de ésteres de colesterol en un core lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B100
LDL-colesterol
Fosfolípido Colesterol
Ésteres de
colesterol Apolipoproteína B100
7
Ateroma
Sangre
HígadoIntestino
METABOLISMO DEL COLESTEROL
Depósitos de colesterol (micelas)
33%Col. de dieta
NPC1L1
Ácidos biliares
Col.libre
Esterolesfecales
Col.
Acetil-CoA
Receptoresde restos
Apo B100
hepática
Apo B48 intestinal
LDLR
67% Col.biliar
Depósitos de colesterol
CMR
CM
VLDL
lDL
LDL
Tejidos periféricos
8
Luz intestinal
Enterocito (yeyuno) Linfa
El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en quilomicrones y se secretan hacia la linfa
NPC1L1
Colesterol Éster de colesterol
ACAT
2 ácidos grasos
Monoglicérido+
DGATTriglicérido
Quilomicrón
Apo B48
ACAT=acil-Co-A:colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa; MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos.
MTP
ABCG5/8
Colesterol libre
Triglicérido
Lipasa
¿Por qué LDL-c <70 mg/dl ?
LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE ELECCIÓN
Los objetivos de c-LDL <70 mg/dl pueden necesitar un tratamiento más intensivo
• En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-LDL
<70 mg/dl que las que puede lograr una dosis alta de estatina, las opciones posibles son
Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor potencia
Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares o niacina
NIACINA
NIACINA
RESINAS
Fundamento Teórico para la Terapia de Coadministración
050
100150200250300
Síntesiscolesterol
Receptor LDL
C-LDL
Cam
bio
%
(teór
ico)
Inhibición síntesis colesterol
Inhibición absorción colesterol
Inhibición síntesis +Inhibición absorción
Absorciónintestinal colesterol
AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL CON ESTATINAS
Miettinen et al J Lab Clin Med 2003
Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos
Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948
Mea
n %
cha
nge
from
ba
selin
e at
2 w
eeks
PlaceboEzetimiba
C-LDL C-HDLTG*Colesterol Total
–25
–20
–15
–10
–5
0
5
–1.9
–15.1**
1.9
–5.2
2.70.5
–7.9
–20.4**
QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN
• demostración mecanística• hace el efecto que se espera según su mecanismo de
acción ?• sumación o sinergia
– reducir el LDLc– otros efectos: HDLc, TG, ApoLp,
• efecto sobre el riesgo• reduce el riesgo cardiovascular• no incrementa otros riesgos
– hepáticos, musculares– carcinogénesis
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS
• n=618, t=6 semanas– P1 dislipemia – elevado riesgo, no controlados– rosu10 vs simva20+eze10– On...
1. []% LDLc2. % ptes <100mg/dL o <70mg/dL3. []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR4. reacciones adversas
The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009;63(4):547–559
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS– Objetivo...desplazamiento de curva de eficacia de
simvastatina al asociarla con ezetimiba
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS
cambios en [] lípidosmg/ dL
-10,3
-16,9
3,0
-5,3
-9,8
0,0
-15,5
-27,7
2,1
-11,0
-17,9
-8,3
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
COL LDLc HDLc TG ApoB PCRus
rosu 10simva 20 + eze 10
p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001
p=NS
p=NS
COL LDL-c HDL-c TG Apo B PCRus
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS
Episodio adverso rosu20 simva20+eze10
significación
transaminasas [3n] % 0 0,7 NScreatinkinasa [5n] % 0 0 NSinterrupción tto, causada x farmaco % 1,0 2,2 NS
>1 efecto adverso 11,2 7,1 NS
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS
– n=182(618), t=6 semanas– DM2, P1, dislipemia – elevado riesgo, no
controlados– rosuvastatina10 vs simva20+eze10– On...
1. []% LDLc2. % ptes <100mg/dL o <70mg/dL3. []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR4. reacciones adversas
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA
• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS
LDLc
HDLc
TG
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• VYTELD– n=1289, t=12 semanas– dislipémicos, P1 o P2, >65 años– atorva10/20 vs simva20+eze10– atorva40 vs simva40+eze10– On...
– eficacia (objetivo mecanístico)– seguridad (ef2)
Foody J. Am J Cardiol 2010;106:1255–1263
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN
Condición STA EZE Ef 2ºhepatopatíatransaminasas x mismo nivel de seguridad
que STAmialgiamiopatía x mismo nivel de seguridad
que STA
cáncer(ENHANCE-SEAS)
x no se ha demostrado incremento
insuficiencia renal(SHARP)
x x no se ha demostrado incremento
la asociación es segura
Farnier M et al Atherosclerosis 2013;229:415-422
EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS
ATEROGÉNICAS
ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBAcomportamiento a largo plazo
ESTATINA+EZETIMIBA
• La asociación es eficaz• reduce las concentraciones de LDL-c
adecuadamente• hay datos que sugieren que en grupos de alto
riesgo reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular
• La asociación es segura• los datos de efectos secundarios no son
distintos de sus componentes por separado• no se demuestra mayor incidencia de cáncer
u otra enfermedad intercurrente o cocausal
ENHANCE
Kastelein et al NEJM 2008
SEAS
Rossebo et al NEJM 2008
IMT EAo
SHARP ERC
EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS
Baigent et al Lancet 2011
EZETIMIBA UN FÁRMACO CONTROVERTIDO
Green et al Renal Care 2012;38:138-46
IMPROVE-IT
CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT
PROVE-IT
Cannon CP eta al NEJM 2004LDL 66 VS 52 ?
Ezetimiba efecto protector similar a estatinas en eventos CV
HPS2 THRIVE
Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449e450
Ezetimiba añadido a dosis óptimas de estatinas incrementa de forma sustancial el % de pacientes en objetivos
CONCLUSIONES
Ezetimiba
Reduce lipoproteínas proaterogénicas, reduce la aterosclerosis en modelos animales y el hígado graso
Valor clínico
Uso coadyuvante en HF junto con altas dosis de estatinas
Consigue alcanzar objetivos LDL en prevención secundaria
Reduce eventos CV en pacientes con ERC
Eficacia y seguridad, escasos efectos secundarios
Ensayos controvertidos
IMPROVE-IT?