1. Xanit Hospital Internacional Avenida de los Argonautas s/n, 29630, Benalmdena, Mlaga. Tlf: 952 367 190 - Fax: 952 367 191 - www.xanit.net MIERCOLES 27 DE FEBRERO CONSEJO GENETICO EN ONCOLOGIA Dr. Rafael Trujillo Vilchez Instituto Oncologico Xanit

2. INTRODUCCIN Objetivos de la Oncologa:Disminuir MORTALIDAD Mejorar opciones terapeticas Diagnstico precoz Factores RIESGO: F. AMBIENTALES F. Predisposicin GENTICA En general 5% de tumores son de causa gentica Familias con C. Hereditario, UN GEN asume la mayor parte del riesgo de cncer ( fact. Ambientales e interaccin con otros genes). 3. -una sola copia (heterozigoto) se expresa -cada afecto suele tener un progenitor afecto (excepto mutaciones de novo) -la enfermedad aparece en cada generacin -transmiten hombres y mujeres -afectos en proporciones similares -la mayora de sndromes de cncer hereditario: HBOC, HNPCC, FAP, VHL, NF1, esclerosis tuberosa, sd. Cowden, gstrico, GIST, LF, MEN, Melanoma, Peutz-Jeghers, Rb, Wilms (acondroplasia, distrofia miotnica, enfermedad de Huntington, hipercolesterolemia familiar) -probabilidades en cada embarazo: 50% de afectos Herencia autosmica dominante 4. -dos copias mutadas del gen (autosoma) -una sola copia: no afectos o levemente (portador) -dos portadores pueden tener hijos/as afectos -un afecto suele tener progenitores sanos -enfermedad no presente en cada generacin -proporcin similar de hombres y mujeres afectos -patrn horizontal (hermanos afectos, padres sanos) -frecuentemente por consanguinidad -anemia de Fanconi (complementacin) Sd. Bloom, Ataxia telangiectasia, Sd. Nijmegen, poliposis MYH, Sd. Werner, XP, (fibrosis qustica, fenilcetonuria, hiperplasia SC) Herencia autosmica recesiva -probabilidades en cada embarazo: 25% de sano no portador 50% de sano portador 25% de afecto 5. CONSEJO GENTICO - Proceso por el cual se informa a los pacientes y a sus familiares de la posibilidad de padecer un cncer, de la posibilidad de transmitirlo a las siguientes generaciones, de las medidas preventivas y teraputicas que se pueden realizar, as como de la posibilidad de realizar una prueba gentica. -El asesoramiento gentico debe ser realizado en el seno de las unidades de consejo gentico (UCG), que permitan manejar de manera global e integral todos los aspectos de dicha actividad (clnica, diagnstico molecular, investigacin,). 6. Paciente o individuo sano a riesgo Valoracin riesgo cncer Valoracin riesgo ser portador Riesgo bajo Riesgo moderado Riesgo alto Plantear estudio gentico Proceso estudio gentico Recomendaciones deteccin precoz de la poblacin general Seguimiento primaria Recontactar si cambios Recomendaciones ajustadas al riesgo Seguimiento primaria/ especialistas Recontactar si cambios Plantear banco de ADN 7. Potenciales beneficios y limitacionesPotenciales beneficios y limitaciones del estudio genticodel estudio gentico Beneficios Identifica los individuos con riesgo elevado Identifica no portadores en familias con una mutacin conocida Influye en la atencin mdica Clarifica los riesgos de otros familiares Limitaciones No detecta todas las mutaciones Persiste el riesgo de cncer espordico Ausencia de eficacia demostrada de algunas estrategias de prevencin Puede causar ansiedad, culpabilidad o tristeza Riesgo de alteracin de relaciones familiares 8. TCNICAS DE SELECCIN DE MUTACIONES -SSCP: Polimorfismo de conformacin de la cadena nica. -DGGE: Electroforesis en geles de gradientes desnaturalizantes. -TGGE: Electroforesis en geles de gradientes de temperatura. -CSGE: Electroforesis en geles sensibles a la conformacin. -DHPLC: Cromatografa lquida desnaturalizante de alto rendimiento. -PTT: Test de la protena truncada. -Secuenciacin: 9. Protena truncada Protena tamao normal 25 32.5 47.5 62 83 Marcador de peso molecular (kDa) Test de la Proteina truncada 10. TEST GENTICOS DISPONIBLES- I 1-Sdme de cncer de mama y ovario: BRCA1, BRCA2. 2-CCHNP sdme de Lynch: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2. 3-Poliposis adenomatosa familiar: APC 4-Poliposis adenomatosa familiar atenuada: MYH, APC. 5-Sndrome Li-Fraumeni: p53. 6-Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 1: MEN1 7-Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 2: RET 8-Neurofibromatosis tipo 1: NF1 9-Neurofibromatosis tipo 2: NF2 10-Von-Hippel-Lindau: VHL 11. TEST GENTICOS DISPONIBLES- II 11-Paraganglioma familiar: SDHB, SDHC, SDHD. 12-Sdme de Peutz-Jeghers: STK 11 13-Sdme de Cowden : PTEN 14-Retinoblastoma hereditario : RB1 15-Melanoma familiar : CDKN2A 16-Carcinoma gstrico difuso hereditrario: CDH1 17-Carcinoma renal papilar hereditario: MET 18-Sdme de Birt-Hogg-Dub: BHD 19-Ataxia-Teleangiectasia: ATM 20-Tumor De Wilms familiat: WT1 12. CRITERIOS CLINICOS PARA EL TEST GENTICO EN CMOH (cncer de mama y ovario hereditarios). Familias de alto riesgo de cncer de mama y ovario hereditario Tres o ms familiares de primer grado afectos de cncer de mama y/u ovario Dos casos entre familiares de primer/segundo grado: -Dos casos de cncer de ovario -Un caso de cncer de mama y otro de cncer de ovario -Un caso de cncer de mama en el varn y otro de cncer de mama/ovario -Dos casos de cncer de mama en menores de 50 aos -Un caso de cncer de mama bilateral y otro de cncer de mama (uno menor de 50 aos) Cncer de mama diagnosticado antes de los 30 aos Cncer de mama y ovario en una misma paciente Cncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 40 aos. 13. Individuos de riesgo moderado de cncer hereditario Familiares de primer grado de personas afectas de cncer en familias con: Un caso de cncer de mama entre 31 y 50 aos Dos familiares de primer grado diagnosticadas de cncer de mama a una edad entre los 51 y 59 aos Un caso de cncer de mama bilateral mayor de 40 aos. 14. Riesgo de cncer en portadoras de BRCA. BRCA1: Riesgo de cncer de mama 60% en la vida Riesgo de cncer de ovario 40% en la vida. Riesgo de segundos tumores mama, 18-28%. BRCA2: Riesgo de cncer de mama 45-50% en vida. Riesgo de cncer de ovario 18% en la vida. Riesgo mayor de cncer de pancreas, gstrico, prostata. 15. Edad BRCA1 BRCA2 30 a. 3.2 % 4.6 % 40 a. 19.1 % 12 % 50 a. 50.8 % 46 % 60 a. 54.2 % 61 % 70 a. 85 % 86 % Riesgo acumulativo en mujeres procedentes de familias conRiesgo acumulativo en mujeres procedentes de familias con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 segn edad.mutaciones en BRCA1 y BRCA2 segn edad. 16. RECOMENDACIONES EN CMOH (I) A- DE SEGUIMIENTO Con mutacin conocida, alto riesgo de cncer a lo largo de la vida (>24%): -Autoexploracin de la mama, mensual, a partir de 18 aos -Exploracion clnica de la mama, semestral, a partir de 18 aos. -Mamografa con/sin Ecografa de mamas, anual, a partir de 25 aos. -Resonancia Magntica de mama, anual, a partir de 25 aos (se puede alternar con Mx/Eco sobre todo en jvenes y con mamas densas) -Ecografa transvaginal y Ca 125 , semestral, a partir de 30-35 aos. 17. RECOMENDACIONES EN CMOH (II) 2-Sin mutacin conocida, agregacin familiar, con riesgo moderado de cncer a lo largo de la vida (15-24%): - Autoexploracin de la mama, mensual. -Exploracion clnica de la mama, anual. -Mamografa anual, a partir de los 35 aos y cada 2 aos a partir de los 50. B- CIRUGA REDUCTORA DE RIESGO. -Salpingooferectoma bilateral una vez finalizado el deseo reproductor en portadoras de mutacin en BRCA1 BRCA2. -Mastectoma profilctica total con conservacin de piel y reconstruccin inmediata. 18. Causas de la susceptibilidad hereditaria al CCR Burt RW et al. Prevention and Early Detection of CRC, 1996 Espordico (65%85%) Familiar (10%30%)Sndromes raros de CCR ( 100 plipos en colon y recto Penetrancia aproximada de los adenomas >90% Riesgos de tumores extracolnicos (HCEPR, tracto GI superior, desmoides, osteomas, tiroides, SNC, otros) El riesgo de CCR en la poliposis no tratada es del 100% Poliposis Adenomatosa Familiar 23. Poliposis Adenomatosa Familiar Herencia autosmica dominante Causada por mutaciones en el gen supresor tumoral APC en el cromosoma 5q Hasta un 30% de los pacientes presentan mutaciones germinales de novo La mayora de las mutaciones dan lugar a una protena truncada Empezamos a conocer las relaciones Genotipo/Fenotipo 24. RECOMENDACIONES EN PAF (I). A- DE SEGUIMIENTO En PAF clsica: -Colonoscopia regularmente a partir de 10-12 aos (anual hasta 25 aos, bienal hasta 36 aos, trienal hasta 45 aos, cada 5-10 aos a partir de 46). - Endoscopia digestiva alta para descartar afectacin duodenal antes de los 30 aos y periodicidad posterior segn los hallazgos. En PAF atenuada: -Colonoscopia regularmente a partir de 15-25 aos ( cada 5 aos hasta los 30 y cada 2 aos hasta los 74). - Endoscopia digestiva alta para descartar afectacin duodenal antes de los 30 aos y periodicidad posterior segn los hallazgos. 25. RECOMENDACIONES EN PAF (II). B- CIRUGA REDUCTORA DE RIESGO. En PAF clsica: -colectoma subtotal con anastomosis ileorectal o proctocolectomia con reservorio ileoanal. Es necesario realizar seguimiento endoscpico tras la ciruga con rectoscopa o reservorioscopia (segn tcnica quirrgica usada). -Si afectacin duodenal severa: duodenopancreatectoma ceflica con presevacin de ploro y anastomosis pancreatogstrica. En PAF atenuada: Se recomienda el mismo tratamiento quirrgico de la PAF clsica siempre que no pueda asegurarse un control mediante colonospias rutinarias. 26. www.xanit.net