CONVERSIÓN A RAPAMICINA EN CONVERSIÓN A RAPAMICINA EN TRASPLANTES RENALES CON TRASPLANTES RENALES CON TUMORESTUMORES
Sánchez-Fructuoso A, Conesa J, Pérez-Flores I, Sánchez-Fructuoso A, Conesa J, Pérez-Flores I, Ridao N, Marques M, Rodríguez A, Prats D, Ridao N, Marques M, Rodríguez A, Prats D, Barrientos A.Barrientos A.
Hospital Clinico San Carlos. MadridHospital Clinico San Carlos. Madrid
ACTIVIDADES DE RAPA ACTIVIDADES DE RAPA RELACIONADAS CON CANCER Y RELACIONADAS CON CANCER Y TRASPLANTETRASPLANTE
PIK3
Akt
P70 S6KG1S
Prolif. celular
Células endoteliales Linfocitos Células tumorales
Angiogénesis
Rechazo Tx
Crecimiento tumoral
Rapamicina
Membrana celular
IL-2 VEGF
mTORExpresión de inhibidores del ciclo celular (elP27kip1)
FKBP-12
ACTIVIDADES DE RAPA ACTIVIDADES DE RAPA RELACIONADAS CON CANCER Y RELACIONADAS CON CANCER Y TRASPLANTETRASPLANTE
Crecimientolinfoma B asociado a
VEB en ratón
Nepomuceno et al, 2003
Rapamicina
E-cadherina
CelTumoral
CelTumoral
MetastasisE-cadherina
CelTumoral
CelTumoralLuan et al, 2002
Secreción IL-10 Activación constitutivoSTAT1 y STAT3
+
-
Nepomuceno et al, Cancer Research 2003Vaysberg, ATC Boston 2004
Linéas celulares derivadas de pacientes con PTLD
+
Modelo de PTLD en ratón
Volumen tumoral
Control
SRL
Inhibe el crecimiento de linfomas VEB+ en ratones mediante:parada ciclo celular en G1 mediante el aumento de p27Inhibe la proliferación celular disminuyendo el p21 inducción de apoptosis; secreción IL-10
Sirolimus en linfomaSirolimus en linfomaRAPA inhibe significantivamente el crecimiento de células linfomatosas B
Modelo de adenocarcinoma de colon en ratas que reciben t. cardiaco
Salino CsA RAPA (dia 14) RAPA (dia 28)
Mayor crecimientoque control
Similar crecimientorespecto a control
Al ser el crecimientodependiente de la
angiogénesis regresa
MATERIAL Y METODOSMATERIAL Y METODOS
Estudio prospectivo de 29 TR convertidos a Estudio prospectivo de 29 TR convertidos a rapamicina tras detección de un tumor. rapamicina tras detección de un tumor.
25 tumores eran viscerales25 tumores eran viscerales• 6 pulmón 6 pulmón 4 próstata 4 próstata • 2 linfoma 2 linfoma 2 urotelioma 2 urotelioma • 2 colon 2 colon 2 renal 2 renal• 6 otros (lengua, laringe, hepatocarcinoma, angiomixoma 6 otros (lengua, laringe, hepatocarcinoma, angiomixoma
agresivo, cerebral, mama, parótida) agresivo, cerebral, mama, parótida) 4 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoide y 2 Kaposi). 4 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoide y 2 Kaposi). Tiempo mediano de evolución del trasplante 56 meses Tiempo mediano de evolución del trasplante 56 meses
(rango 1-170). (rango 1-170). Todos MMF (suspensión en todos)Todos MMF (suspensión en todos) Prednisona: 19 pacientes (7.46 mg/día)Prednisona: 19 pacientes (7.46 mg/día)
MATERIAL Y METODOSMATERIAL Y METODOS
16 pacientes seguían tratamiento con 16 pacientes seguían tratamiento con ciclosporina y 13 con FK. ciclosporina y 13 con FK.
Pacientes con CsAPacientes con CsA– Suspensión: 12 (75%)Suspensión: 12 (75%)– Tiempo coexistencia CsA+RAPA: media 28 Tiempo coexistencia CsA+RAPA: media 28
dias (mediana 22, rango 0-116)dias (mediana 22, rango 0-116) Pacientes con FKPacientes con FK
– Suspensión: 12 (92.3%)Suspensión: 12 (92.3%)– Tiempo coexistencia FK+RAPA: media 181 Tiempo coexistencia FK+RAPA: media 181
dias (mediana 85, rango 6 dias-2 años)dias (mediana 85, rango 6 dias-2 años)
EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA FUNCION RENALFUNCION RENAL
p=0.056p=0.14
EVOLUCION DE LA FUNCION EVOLUCION DE LA FUNCION
RENAL.RENAL. TIPO DE INMUNOSUPRESOR TIPO DE INMUNOSUPRESOR PREVIOPREVIO
p=0.13 p=0.59
CsA
FK
p=0.26 p=0.006
EVOLUCION DE LA FUNCION EVOLUCION DE LA FUNCION
RENAL.RENAL. CsA- TIEMPO DE SUSPENSIONCsA- TIEMPO DE SUSPENSION
<1 mes
1-4 meses
>4 meses o permanencia
EVOLUCION DE LA FUNCION EVOLUCION DE LA FUNCION
RENAL.RENAL. FK- TIEMPO DE SUSPENSIONFK- TIEMPO DE SUSPENSION
<1 mes
1-4 meses
>4 meses o permanencia
EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA
PROTEINURIA.PROTEINURIA. TIPO DE TIPO DE INMUNOSUPRESOR PREVIOINMUNOSUPRESOR PREVIO
CsA
FKp=0.04
p=0.25
p=0.03
EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA PROTEINURIA.PROTEINURIA.CIFRAS BASALESCIFRAS BASALES
>0.5 gr/d
0.3-0.5 gr/d
<0.3 gr/d
p=ns
EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA PROTEINURIA.PROTEINURIA.CIFRAS BASALESCIFRAS BASALES
CsA FK
>0.5
0.3-0.5
<0.3
>0.5
<0.3 p=0.012 p=0.96
NIVELES DE NIVELES DE SIROLIMUSSIROLIMUS
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 6 12 18
X=8.86 X=9.0
dosis=3.29 mg/d dosis=3.27 mg/d
Sir
olim
us
(ng
/ml)
PERFIL LIPIDICOPERFIL LIPIDICO
p=0.02 p=0.007
p=0.53
p=0.50
p=0.13
OTROSOTROS
Incremento de necesidad de EPO Incremento de necesidad de EPO (7.1% antes de la conversión vs (7.1% antes de la conversión vs 30.8% a los 6 meses).30.8% a los 6 meses).
Incremento de necesidad de Incremento de necesidad de hipolipemiantes (28.6% antes de hipolipemiantes (28.6% antes de la conversión vs 42.3% a los 6 la conversión vs 42.3% a los 6 meses).meses).
EVOLUCIONEVOLUCION
Tiempo medio de seguimiento 21 m (10-36 m)Tiempo medio de seguimiento 21 m (10-36 m) Suspensión: 1 paciente (ICC + edemas)Suspensión: 1 paciente (ICC + edemas) Buena evolución: 18 tumores sólidosBuena evolución: 18 tumores sólidos
• 4 pulmón 4 pulmón 4 próstata 4 próstata • 1 linfoma 1 linfoma 2 urotelioma 2 urotelioma • 1 colon 1 colon 1 renal 1 renal• 5 otros (laringe, hepatoca., angiomixoma agresivo, cerebral, mama) 5 otros (laringe, hepatoca., angiomixoma agresivo, cerebral, mama)
3 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoides y 2 Kaposi).3 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoides y 2 Kaposi). Dos injertos perdidos:Dos injertos perdidos:
– Ca. Epidermoide de piel (CsA mantenida)Ca. Epidermoide de piel (CsA mantenida)– Tumor a nivel injerto. Sepsis post-amputación MID.Tumor a nivel injerto. Sepsis post-amputación MID.
Pacientes fallecidos 5:Pacientes fallecidos 5:– Linfoma Linfoma – – Ca. Parótida Ca. Parótida – – ColonColon– Sépsis: Tumor injerto (post-amputación MID) y Ca. PulmónSépsis: Tumor injerto (post-amputación MID) y Ca. Pulmón
Mala evolución: 2 pulmón (T4N1M0, T2N2M0)Mala evolución: 2 pulmón (T4N1M0, T2N2M0)
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Rapamicina puede ser un tratamiento Rapamicina puede ser un tratamiento eficaz en aquellos trasplantes renales eficaz en aquellos trasplantes renales que desarrollan tumores graves. que desarrollan tumores graves.
Permite suspender ICN y MMF sin riesgo Permite suspender ICN y MMF sin riesgo de rechazode rechazo
El cambio de inmunosupresión debe de El cambio de inmunosupresión debe de realizarse de forma rápida en aquellos realizarse de forma rápida en aquellos que reciben ciclosporina. que reciben ciclosporina.