COORDINADORA: DRA SILVINA KUPERMAN
PROGRAMA CONSULTA AL EXPERTO
COORDINADORA: DRA GRACIELA LEÓN DE GONZÁLEZ
MANEJO DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN
SITUACIONES DE EMERGENCIA
PROFESORA INVITADA: ELENA NAGY, Jefe de Servicio de la Unidad de Banco de Sangre y Hematología del Hospital “Miguel Pérez Carreño”, Caracas - Venezuela. Hematóloga del Instituto Médico La Floresta - Caracas [email protected]
Manejo del paciente anti-coagulado en situaciones de emergencia
El tratamiento anticoagulante enfrenta al médico a constantes desafíos en su manejo, ya
que cada vez son mayores las indicaciones de anti-coagulación, lo que ha determinado el
aumento progresivo de los pacientes anti-coagulados. Por ello cada vez es más frecuente la
necesidad de evaluar a un paciente que recibe anti-coagulación por alguna situación de
emergencia. Es muy importante la evaluación del riesgo de presentar un evento trombo-embólico
vs el riesgo de sangrado.
Los Anti-Coagulantes (AC) previenen la formación y extensión del trombo actuando sobre
los factores de coagulación. Existen varios tipos, cuyos mecanismos de acción son muy diferentes:
Heparinas: Potencian la AT III (inhibidor del FIIa, del FXa y otras serinproteasas):
• Heparina no Fraccionada (HNF): anti Xa/anti IIa 1:1
• Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM): anti Xa/anti IIa 2:1 a 4:1
• Fondaparinux: (pentasacárido) Xa + ATIII
Antagonistas de la Vitamina K (AVK): Interfieren en la síntesis de las serinproteasas vitamina K dependientes (FII,FVII, FIX, FX y de los inhibidores PC y PS)
Cumarínicos (Warfarina)
Anticoagulantes Orales No Antagonistas de la Vitamina K (AONAVK) o Inhibidores Directos (ACODs) o Nuevos Anticoagulantes Orales (NACOs):
• Rivaroxabán: Anti FXa
• Dabigatrán etexilato: Anti trombina (FII)
Conducta a seguir en paciente que recibe AC ante una emergencia:
Historia Médica:
Investigar estado clínico general, parámetros vitales y severidad del
sangrado/trombosis; edad ¿≥ 75 años?
¿Toma AC? ¿Cuál? ¿A qué dosis? ¿Cuándo recibió la última dosis?
¿Toma otros medicamentos? (inhibidores plaquetarios: ASA, Clopidogrel...; AINES)
¿Presenta otras comorbilidades? (daño renal; esofagitis, gastritis, reflujo gastro-
esofágico; trombocitopenia o disfunción plaquetaria, trastornos de coagulación
congénitos o adquiridos)
Pruebas de Laboratorio:
• Las pruebas de coagulación son útiles para investigar si presenta alguna coagulopatía;
asesorar efecto anticoagulante (PTT: para las heparinas, actividad anti-Xa para las
HBPM, PT/INR para AVK, PTT y TT para Dabigatrán y PT o actividad anti-Xa para
Rivaroxabán).
Si recibe AC, considerar el momento de la última dosis.
• Función renal para estimar el tiempo de eliminación del AC.
¿Cuáles pruebas de coagulación pueden ser usados para evaluar el estado
de anticoagulación con los Anticoagulantes Orales (AOs)?
Pruebas AVK Dabigatran Rivaroxaban PTT
TT, TTd
TCE
Anti-FXa
†
PT
(Neoplastin Plus)
¶
INR
PTT=tiempo de tromboplastina parcial; TT=tiempo de trombina; TTd=tiempo de trombina diluido;
TCE=tiempo de coagulación con Ecarina; FXa=Factor Xa; PT=tiempo de protrombina; INR=razón
internacional normalizada. †
No hay datos para valorar sangrado o trombosis; ¶Influenciado por Rivaroxaban
dosis-dependiente con una cercana correlación a la concentración plasmática.
Tiempo de coagulación con Ecarina vs tiempo de coagulación activado en correlación con la concentración
de Bivalirudina: exhibe una correlación lineal entre la prolongación del TCE y la concentración de los
inhibidores directos de la trombina (Dabigatrán) y el tiempo de coagulación, no es influenciado por
heparina, siendo probablemente el ensayo más preciso para la detección de Dabigatrán que los utilizados
hasta el momento, sin validación clínica hasta la fecha, costoso y no está disponible en muchos laboratorios.
XII
XI
IX
FL - Ca++
VIII
Víaintrínseca
Superficie de contacto
X
V
FL – Ca++
II
Fibrinógeno
Vía común
(PTT)
Factor Tisular (FT)
Víaextrínseca
VII
FL - Ca++
(PT)
Fibrina
(TT)
Rivaroxabán
Dabigatrán
HBPM
Warfarina
Esquema global del mecanismo de la coagulación donde se señalan las pruebas para medir los tiempos de la coagulación y
los anticoagulantes que se desean evaluar.
Algoritmo de las pruebas de coagulación para asesorar el efecto de los AONAVK
Pruebas básicas(PTT, PT, TT)
Todos normales
PT prolongado > PTT prolongado ; TT normal
PTT prolongado > PT prolongado; TT prolongado
Sugestivo de efectoheparina, niveles bajosde fibrinógeno, anti-FIIa
(Dabigatrán)
Prueba confirmatoriapara Dabigatrán: TTd ,
ej. HEMOCLOT® (no está ampliamente disponible)
Sugestivo de efectowarfarina, enfermedad
hepática, anti-Fxa(Rivaroxabán)
Prueba confirmatoria: determinación de anti-FXa (no está
ampliamente disponible)
No es significativo para predecir efectoanticoagulante.
Considerar el momento de la prueba en relación con la última dosis del AC recibido
La interpretación de las pruebas de laboratorio depende del momento de la toma de la muestra
de sangre. En el esquema que sigue tenemos como ejemplo el Dabigatrán
Toma +2 h +4 h +8 h +12 h
Interpretación A las 2 h de la última toma A las 10-12 h de la última toma
Efecto anticoagulante esperado
2 -3 valor basal 1,5 valor basal
Riesgo incrementado de sangrado
2 -3 valor basal
Efecto anticoagulante no relevante
Sin alteración Sin alteración
Tiempo (h)
Dab
igat
rán
PTT es una alternativa ÚTIL de estimación cualitativa
INR (Razón Normalizada Internacional): Es la corrección matemática que normaliza la razón del
PT mediante el ajuste de la variabilidad en la sensibilidad de las diferentes tromboplastinas. Se
usa solamente para control de los AVK
Cálculo del INR
INR = =
ISI=Índice de Sensibilidad Internacional. Rango ideal de ISI es <1,5
INR < 1 = riesgo de trombosis INR > 4 = alto riesgo hemorragias
Calcular depuración de creatinina (DCr) para estimar la vida media del AONAVK
Función renal
(DCr mL/min)
Vida media del Dabigatrán
(horas)
Vida media del Rivaroxabán
(horas)
≥60 mL/min ~ 14 ~ 8,5
30–60 mL/min ~ 18 ~ 9,0
15–30 mL/min ~ 28 ~ 9,5
≤15 ND ND
Nota: Dabigatrán está contraindicado en pacientes con daño renal severo (DCr <30 mL/min)
¿Qué hacer ante una hemorragia?
o Parar el AC o Evaluar severidad de hemorragia o Medir el efecto anticoagulante
Considerar: En AVK: CPT + Vit K1 simultáneoCPT (II, VII, IX, X, II, IX, X) 25 U/kg, repetir x 1 ó x 2 si está indicado; CPTa (Octaplex®) 25 UI/Kg, máx 200 U/Kg/d; FVIIar 90 µg/Kg; Carbón activado (Dabigarán)sólo es útil en las 2 primeras horas tras la ingestaHemodiálisis (Dabigatrán) Acceso vascular seguro, HD urgencia disponible
Tratamiento sintomático/soporte
Compresión mecánicaReemplazo de fluidos
(coloides si es necesario)Mantener una adecuada
diuresisTransfusión de
hemocomponentes: CG, PFC, plaquetas (contaje ≤
60x10⁹).
Retrasar dosis siguiente o suspender
tratamiento
Menor Moderado-severo Muy severo
Un agente de
reversión específico
podría ser una
opción adicional en
una situación de
emergencia
Criterios para definir severidad de hemorragia
Menor Mayor Severa
• No transfusión
• Hemodinámicamente
estable
• Reducción de Hb ≥2.0 g/L
• Transfusión of ≥2 U CG
• Sangrado sintomático en un
órgano (intraocular,
intracraneal, intraespinal,
intramuscular con síndrome
compartamental,
retroperitoneal, intraarticular,
o pericárdica)
• Sangrado intracraneal
fatal
• Reducción de Hb ≥5.0 g/L
• Transfusión de ≥4 U CG
• Hipotensión que requiere
agentes inotrópicos IV
• Necesita intervención
quirúrgica
Agentes hemostáticos para revertir AOs
ACO Monitoreo Agentes de Reversión Comentario
Warfarina
PT/INR
Vitamina K1, PFC
CCP, CCPa, FVIIar La Vitamina K1 tiene un efecto
de reversión retardado.
Rivaroxaban
PT (Neoplastin
Plus), TT,
anti-factor Xa
PFC, CCP, CCPa, FVIIar
Andexanet alfa (no
aprobado para uso clínico)
Aripazine (PER977)( No
tiene estudios en pacientes a
la fecha)
CCPs y FVIIar: pueden
incrementar
significativamente los riesgos
de eventos trombóticos.
Dabigatran PTT, TT ,
TTd, TCE
PFC, CCP, CCPa, FVIIar
Idarucizumab (probado por
la FDA el 16 de octubrw 2015)
DDAVP, Antifibrinolíticos:
No son útiles.
Abreviaturas: PT, tiempo de protrombina; INR, razón internacional normalizado; PTT, tiempo de tromboplastina; TT,
tiempo de trombina; TTd, tiempo de trombina diluido; TEC, tiempo de Ecarina; PFC, plasma fresco congelado; CPT,
concentrado de complejo protrombínico; CPTa, concentrado de complejo protrombínico activado; FVIIar, factor VII
activado recombinante
Agentes hemostáticos y su rol potencial en el sangrado asociado a AONAVK
Agente Dabigatran Rivaroxaban
Concentrado Complejo
Protrombínico3-factores:
Prothombinex HT, Bebulin
(Baxter), Profilnine SD (Grifols)
No demostró ser
beneficioso
Podría ser beneficioso
Concentrado Complejo
Protrombínico 4-factores:
Octaplex (50 UI/kg), Beriplex,
Cofact (Sanquin), Prothromplex T
(Baxter)
Primera opción sugerida.
Primera opción sugerida.
Concentrado Complejo
Protrombínico Activado 4-
factores: FEIBA (20-160 UF/kg)
Primera opción sugerida.
Tiene riesgo de
trombosis.
Primera opción sugerida.
Tiene riesgo de trombosis.
Factor VII Activado
Recombinante: Niastase,
Novoseven (20-120 μg/kg)
Segunda opción
sugerida.
Tiene riesgo de
trombosis
Segunda opción sugerida.
Tiene riesgo de trombosis
Idarucizumab Aprobado por la FDA el 16
de octubre 2015
Andexanet alfa
Aripazine (PER977)
Aún no aprobado para uso clínico
No tiene estudios en pacientes a la fecha
Plasma Fresco Congelado,
Crioprecipitado; DDAVP,
Antifibrinolíticos: Ácido
aminocaprocico: Caproamin;
Ácido tranexámico:
Ciclokaprón
No son útiles,
no se recomiendan
No son útiles,
no se recomiendan
¿Qué hacer ante un evento quirúrgico?
o Parar el AC o Medir el efecto anticoagulante o Evaluar el riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos
invasivos
Evaluación del riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivos
Riesgo de sangrado alto Revascularización arterias coronarias o válvulas cardíacas
Cirugía intracraneal o espinal
Reparación de aneurisma de aorta
By-pass de arteria periférica
Otras cirugías vasculares mayores
Cirugía mayor ortopédica, como la de cadera o de rodilla
Cirugía plástica reconstructiva
Cirugía mayor por cáncer
Cirugía de próstata y de vejiga
Amigdalectomía.
Riesgo de sangrado bajo,
clínicamente trascendente
Resección de pólipos de colon, especialmente pólipos sésiles
Biopsia de próstata y de riñón
Implantación de marcapasos o desfibriladores cardiacos
Cirugía de retina
Riesgo de sangrado bajo,
sin trascendencia clínica
Procedimientos dentales, dermatológicos y oftalmológicos
Considerarhemodiálisis para
Dabigatrán
Parar el AC y medir el efecto anticoagulante
Estrategia de cirugíaelectiva
Efecto AC presente
¿El evento quirúrgico puede ser retrasado?
Puede demorar>12 horas
Puede demorar4–12 horas
Cirugía inmediata
Considerar el uso de agentes
hemostáticos
Niveles de AC bajo o ausente
Proceder a cirugía
Si recibe AVK
Su suspensión no produce una reducción inmediata de los efectos.
En los casos de Cirugía demorable 8-12 horas:
Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento.
Realizar INR previo a intervención:
Si el INR es <1,7: no administrar plasma.
Si el INR es >1,7 administrar plasma (10-15ml/kg) y repetir INR tras su administración.
En los casos de Cirugía no demorable más de 6 horas:
Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento.
Administrar plasma (10-15ml/kg) y realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para
asegurar INR <1,7.
En los casos de Cirugía de extrema urgencia:
Administrar Vitamina K1 10mg IV en bolo lento.
Administrar Complejo Protrombínico (Prothromplex) 20-30UI/Kg IV en bolo lento y
realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para asegurar INR <1,7.
-3 +3-2 -1 +4 +5+2+1
Desde INR<2 TRATAMIENTO PUENTE
-4-5
Hasta INR≥2
días días días días días días días días días días
Estrategia a seguir en una Cirugía Electiva
Si recibe AONAVK es importante conocer cómo está la función renal mediante la depuración de
creatinina para decidir el momento de suspender y reiniciar la AC, según la evaluación del riesgo
de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivo.
Función renal
(DC mL/min)
Riesgo normal
de sangrado
Alto riesgo sangrado
(cirugía cardiovascular, abdominal,
neurocirugía o de órganos mayores.
También anestesia espinal.)
Dabigatrán
≥80 24 horas antes 2 días antes
≥50 a<80 1–2 días antes 2–3 días antes
≥30 a <50 2 a 5 días 4 días antes
Rivaroxabán
> 30 24 horas antes 2 días antes
< 30 2 días antes 4 días antes
Reinicio: 24 a 36 horas 2 a 5 días
El momento de reiniciar el AC, va a depender del riesgo de sangrado asociado al
procedimiento, si es bajo se debe iniciar 24 horas post operatorio, si es alto y el paciente va a
permanecer inmovilizado, se comienza una dosis profiláctica de HBPM 6-8 horas post operatorio y
se reinicia el AO 48 a 72 horas post procedimiento. Si el paciente puede movilizarse se reinicia el
AO 48-72 horas post procedimiento. Si recibe AVK, mantener HBPM hasta tener un PT/INR ≥ 1,7.
Riesgo de sangrado
Incidencia de ETEV
Tiempo desde la cirugía
% In
cide
ncia
Hay que considerar la reducción del riesgo de trombosis vs sangrado.El siguente gráfico ilustra cuándo sería el momento óptimo para reiniciar la AC
¿Cuándo reiniciar AC después de una cirugía?
-12 h -2 h +6 h +12 h +24 h
PRE-OPERATORIO PERI POST-OPERATORIO
HBPMFondaparinux
Momento Óptimo
+6/8 h
+4 h
CIRUGÍADabigatránRivaroxabán
Esquema que resume el manejo perioperatorio con los distintos ACs
Manejo del paciente que toma AC ante la presencia de un
Evento Cerebro-Vascular (ECV)
Recomendaciones:
Suspender AC
Evaluar al paciente: ¿el evento es hemorrágico o isquémico? ¿Recibe AC? ¿Cuál?, ¿Cuándo fue
la última dosis? ¿Toma otros medicamentos? ¿Cuáles? ¿Presenta otras comorbilidades?
Pruebas de laboratorio. Las de coagulación sirven para descartar alguna coagulopatía, evaluar
efecto anticoagulante.
Si es isquémico ECVi: a continuación se presenta el algoritmo de conducta a seguir.
Se recomiendo terapia trombolítica
Ültima dosis AONAVK≥24 h
No se observó efecto anticoagulante residual
Recomendaciones reinicio de AC
ECVi Transitorio
Zona de infarto pequeño o moderado
Zona de infarto grande
No se recomienda terapia endovascular
No retardar el reinicio (en 24h)
Reiniciar en 3 a 6 días
Reiniciar no antes de 2 semanas
Si es hemorrágico:
• Hay pocos datos sobre el uso de CCP, CCPa, FVIIar
• El uso de PFC u otros hemo-componentes es igual que en los casos de hemorragia
• En los casos de alto riesgo tromboembólico, se recomienda reiniciar AC 10-14 días post-ECV
¿Qué hacer con el paciente que recibe AC y presenta un Síndrome
Coronario Agudo (SCA)?
Recomendaciones:
Si el paciente presenta SCA o requiere una intervención coronaria percutánea, bypass
arteria coronaria o requiere terapia antiplaquetaria dual, se recomienda que el AONAVK sea
suspendido y que el paciente reciba AVK de acuerdo a las recomendaciones en las guías
generales.
Los pacientes a quienes se le realizará cateterismo o que estén en una unidad de cuidados
intensivos deben ser manejados de acuerdo a las guías y recibir transitoriamente AC parenteral.
Si la terapia antiplaquetaria dual debe ser indicada, se puede considerar el uso de
AONAVK, a dosis menores, evaluando previamente el riesgo de sangrado.
Agentes de Reversión para los AONAVK (Antídotos)
¿Se requieren agentes de reversión para detener la acción de AONAVK?
La mayoría de los casos no requerirá el uso de un agente reversor aunque estuviera disponible
(excepto en ER), ya que el efecto desaparece en pocas horas.
(12 – 14 h para Dabigatrán; 9 – 13 h para Rivaroxabán)
Hay menos sangrado con los AONAVK que con warfarina
Hay poca evidencia de utilidad de reversión rápida en las experiencias reportadas con
warfarina
Sería útil en los casos de:
Sangrado grave Emergencia quirúrgica que no pueda esperar
Idarucizumab
Fragmento (Fab) de anticuerpo humanizado
Agente de reversión específico para dabigatrán
Mecanismo de acción
Idarucizumab es el fragmento Fab del Anticuerpo monoclonal humanizado, que se une específicamente al dabigatrán
La reversión es de forma inmediata y completa Vida media corta
Apropbado por la FDA el 16 de octubre del 2015
Fácil y rápida administración: IV, bolus or infusión rápida
Bajo riesgo de reacciones adversasNo tiene otras inteaccionesActúa sólo en la droga blanco
Praxbind®
Andexanet alfaAgente de reversión no específico para inhibidores del FXa directos o indirectos
Mecanismo de acción
Andexanet alfa es un FX activado recombinante modificado que actúa como un señuelo y se une a los inhibidores del FXa
La reversión es dependiente de la dosis e incompleta La reversión no es sostenida al finalizar la infusión
No está aún aprobado para el uso clínico en ningún país.
Aripazine (PER977)
Agente de reversión universal para AONAVK (inhibidores de FXa y dabigatrán) y heparinas
Mecanismo de acción
Se une directamente y neutraliza a los AONAVK (uniónhidrogenada) y heparinas (interacciones carga-carga)
Actualmente se focaliza en edoxabán y heparinasNo hay estudios en otros inhibidores del FXa o dabigatrán
No tiene estudios en pacientes a la fecha
Diferencias entre los agentes de reversión
Idarucizumab Andexanet alfa Aripazine (PER977)
Blanco Dabigatrán Inhibidores del FXa Universal:
Inhibidores FXa,
Dabigatrán, heparinas
Mecanismo de acción Específico
Fab humanizado:
que se une
específicamente al
Dabigatrán
No-específico
FX activado recombinante
modificado
afinidad competitiva para
los inhibidores del FXa
No-específico
Pequeña molécula
sintética: puentes de
hidrógeno (AONAVK);
interacciones carga-carga
(heparina)
Reversión inmediata,
completa y sostenida
√ X X
Actúa sólo en la droga
blanco
√ X X
No tiene otras
interacciones
√ X X
No hay signos
protrombóticos directos
√
X X
Administración IV, bolus o infusión
rápida
IV, bolus y/o infusión
continua
IV
Solución lista para su uso Sí X X
Re-inicio de la
anticoagulación
√ (24 h) ? (Ndd de interacción
con heparina)
? (Ndd de interacción
con heparina)
Criterios de inclusión de
pacientes
Sangrado
incontrolable o
paciente que requiera
I Qx de emergencia
Solo sangrado
incontrolable
No tiene estudios en
pacientes a la fecha
Ndd: No data disponibe, I Qx:Intervención Quirúrgica
Recordar…
Ante una situación de emergencia evaluar primero al paciente, interrogando siempre si
toma AC, ¿cuál?, ¿cuándo fue la última dosis?
Las pruebas de laboratorio de coagulación orientan, más no son específicas para
cuantificar el efecto de los AONAVK.
El INR se usa sólo para el control de los AVK.
Siempre evalúe función renal y mantenga una buena diuresis.
La vida media corta (12 horas) de los AONAVK garantizan su pronta reversión.
REFERENCIAS
1. Björkman S, Berntorp E. Pharmacokinetics of coagulation factors. Clin Pharmacokinet. 2001;
40(11):815-32.
2. Douketis JD et al. The perioperative management of antithrombotic therapy Chest. 2008;
133(6 Suppl):299S-339S.
3. Ezekowitz MD et al. The RE-LY study: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant
therapY: dabigatran vs. warfarin. Am Heart J. 2009; 157: 805-810.
4. Fries D et al. Management of dabigatran-induced bleeding: expert statement. Wien Klin
Wochenschr 2013; 125: 721-729.
5. Gordon HG et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9TH ED: ACCP
GUIDELINES. CHEST 2012; 141(2) (Suppl):7S–47S.
6. Haas S et al. Practical guidance for using rivaroxaban in patients with atrial fibrillation:
balancing benefit and risk. Vasc Health Risk Manag. 2014; 10:101-114.
7. Heidbuchel H et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients
with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15:625–651.
8. Huisman M et al. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation:
Resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost. 2012; 107(5):838-847.
9. Kozek-Langenecker SA et al. Perioperative Management Issues of Direct Oral Anticoagulants.
Seminars in Hematology (2014).
10. Kubitza D et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and
safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70:703-
712.
11. Lazo-Langner A et al. Clinical review: Clinical management of new oral anticoagulants: a
structured review with emphasis on the reversal of bleeding complications. Crit Care. 2013;
17: 230-240.
12. Peacock WF et al. Emergency Management of Bleeding Associated With Old and New Oral
Anticoagulants. Clinical Cardiology. 2012; 35(12):730–737.
13. Pradaxa® European Summary of Product Characteristics 2014.
14. Stangier J et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre
study. Clin Pharmacokinet. 2010; 49:259-268.
15. Tran H et al. New oral anticoagulants – a practical guide on prescription,laboratory testing
and peri-procedural/bleeding management. Intern Med J. 2014; 44:525–536.
16. Trowbridge A et al . Incidence of posthopitalization proximal deep venous thrombosis after
total hip arthtroplasty. Clin Orthop. 1994; 299: 203-208.
17. Van Ryn J et al. Interpretation of point-of-care INR results in patients treated with
dabigatran. Am J Med. 2012; 125: 417-420.
18. Van Ryn J et al. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor:
interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity.Thromb Haemost.
2010; 103: 1116–1127.
19. Xarelto®: (EPAR) for human medicines published by the European Medicines Agency (EMA).