Download ppt - Corso di Farmacologia Farmacologia Farmacologia Generale e Sperimentazione Clinica Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti:

Corso diCorso di

““Farmacologia”Farmacologia”Farmacologia Generale e Sperimentazione

Clinica

Facoltà di Scienze MotorieUniversità degli Studi di Verona

Docenti:Docenti:

Guido Fumagalli e Roberto LeoneGuido Fumagalli e Roberto Leone

DEFINIZIONE DI FARMACOdell’Organizzazione Mondiale della Sanità

“Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio

di chi la riceve”

“Sostanza farmacologicamente inerte che può provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia”

DEFINIZIONE DI PLACEBO

L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA’ SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO

Origine dei farmaci

I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI

I naturali possono essere di origine:

• Minerale

• Vegetale

• Animale

• Biologica

es. bicarbonato

es. digitale

es. insulina

es. penicillina

I sintetici possono essere:

Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina)Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam)

Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di microbiologia, biochimica e ingegneria genetica in ordine all’applicazione della potenziale capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a produrre proteine)

Specialità medicinaleE’ il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti (sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.)

Una specialità medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio

Esempio: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti)

Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante, antiaritmico)

Compresse da 100 mg

Fiale per somm. endovenosa 5mg/10ml

Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di loro o differire per dosaggio e/o formulazione

AMOXICILLINA (principio attivo, penicillina):Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina, Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox, Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox, Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox (specialità medicinali)

ACIDO ACETILSALICILICO (principio attivo, FANS):Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin, Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali)

Esempi

Le specialità medicinali possono essere MONOCOMPOSTE, cioè contenere 1 principio attivo solamente o POLICOMPOSTE, cioè contenere più di un principio attivo. Queste ultime sono anche dette di ASSOCIAZIONE

Esempi di specialità policomposte:BACTRIM (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprimRIFATER (specialità medicinale) contiene tre principi attivi con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide + rifampicinaBLOPRESID (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil + idroclorotiazide

Specialità monocomposta

Specialità policomposta

Con il termine di farmaci generici si intendono i principi attivi commercializzati con la loro denominazione comune internazionale o con la denominazione scientifica seguita dal nome del produttore.

Esempi: AMOXICILLINA (denominazione comune internazionale)NIMESULIDE DOROM (denominazione comune internazionale + nome del produttore).Per essere commercializzato in Italia un farmaco a denominazione generica deve avere le seguenti caratteristiche:

• protezione brevettale scaduta• uguale composizione in termini di principi attivi, forma farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una specialità medicinale autorizzata

Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo che contiene:

• la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o veicoli) da cui è composto;

• l’indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e della via di somministrazione;

• le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato l’uso;

• le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse principali e l’eventuali interazioni con altri farmaci

Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è sufficientemente chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in un recente passato); per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati “bugiardini”

43 MMG hanno raccolto 175 brochure su 520 farmaci

15% delle brochure non avevano bibliografia

22% citava referenze inesistenti

57% citavano studi originali ma ne alteravano i risultati

58% dava immagine distorta del farmaco in esame

Solo il 6% faceva affermazioni corrette sostenute da referenze rintracciabili

BMJ 2004; 328: 425

La credibilità della brochurestudio tedesco recensito sul BMJ

Da un punto di vista terapeutico e quindi sulla base dei loro effetti i farmaci possono essere classificati

come:

ALCUNI ESEMPI

SOSTITUTIVI insulina, ormoni tiroidei

PREVENTIVI vaccini

CURATIVI antibatterici

SINTOMATICIFANS, benzodiazepine,

antiipertensivi

DIAGNOSTICIsolfato di bario, tolbutamide,

mezzi di contrasto

Gruppo A - APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMOSTOMATOLOGICI (sodio fluoruro, clorexedina, benzidamina)ANTIACIDI (magnesio idrossido, alluminio ossido, magaldrato)ANTIULCERA PEPTICA • Antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, famotidina) • Prostaglandine (misoprostolo)• Inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo) • Altri (sucralfato, acido alginico)ANTIMETEORICI (simeticone)ANTISPASTICI (scopolamina butilbromuro, trimebutina, otilonio bromuro, tiropramide)PROCINETICI (metoclopramide, domperidone)ANTIEMETICI ED ANTINAUSEA (ondansetron, ganisetron)TERAPIA BILIARE ED EPATICA (acido ursodesossicolico, silimarina, ademetionina)LASSATIVI • Di contatto (bisacodil, senna, cascara) • Di volume (ispaghula, policarbofil) • Osmotici (magnesio, lattulosio, macrogol) • Clismi (glicerolo, sodio fosfato, docusato sodico)ANTIDIARROICI (loperamide)ANTIMICROBICI INTESTINALI (paranomicina, neomicina, miconazolo)ANTIINFIAMMATORI INTESTINALI (budesonide, sulfasalazina, mesalazina)FARMACI CONTRO L’OBESITÀ • Ad azione centrale (sibutramina) • Ad azione periferica (orlistat)DIGESTIVI (enzimi pancreatici, pepsina, betaina)FARMACI USATI NEL DIABETE • Insuline e analoghi (ad azione rapida, ad azione intermedia, ad azione lenta)• Ipoglicemizzanti orali (clorpropamide, metformina, glibenclamide, acarbosio)VITAMINE (A, B1, B6, B12, C, D, E)INTEGRATORI MINERALI (calcio, potassio)TONICI (arginina, cianocobalamina, levoglutamide)ANABOLIZZANTI SISTEMICI (nandrolone)STIMOLANTI DELL’APPETITO (assenzio, rabarbaro)

Classificazione dei farmaci

Gruppo B - SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICIANTITROMBOTICI• Anticoagulanti (warfarin, eparina)• Antiaggreganti piastrinici (ac. acetilsalicilico, ticlopidina)• Trombolitici (streptochinasi)ANTIEMORRAGICI (acido tranexamico, vitamina K)ANTIANEMICI (ferroso solfato bivalente, acido folico, eritropoietina)SUCCEDANEI DEL SANGUE E SOLUZIONI PERFUSIONALI (albumina, aminoacidi, soluzioni elettrolitiche)

Gruppo C – SISTEMA CARDIOVASCOLAREGLICOSIDI CARDIACI (digitalici, strofantinici)ANTIARITMICI (chinidina di classe I, flecainide di classe II, amiodarone di classe III) STIMOLANTI CARDIACI (dopamina, dobutamina, adrenalina, isoprenalina, noradrenalina)VASODILATATORI USATI NELLE MALATTIE CARDIACHE (nitrati)ANTIPERTENSIVI (clonidina, doxazosina, minoxidil)DIURETICI (idroclorotiazide, clortalidone, indapamide, furosemide, ac. etacrinico, spironolattone)VASODILATATORI PERIFERICI (buflomedil, pentoxifillina)VASOPROTETTORI (idrocortisone e lidocaina come antiemorroidali, eparina come antivaricoso)BETABLOCCANTI (atenololo, metoprololo, labetalolo, carvedilolo)CALCIOANTAGONISTI (amlodipina, nifedipina, verapamil, diltiazem)SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (captopril, enalapril, losartan)SOSTANZE IPOLIPEMIZZANTI (statine come la simvastatina, e atorvastatina, fibrati come il gemfibrozil)


Gruppo D - DERMATOLOGICIANTIMICOTICI PER USO DERMATOLOGICO (econazolo, miconazolo, griseofulvina)EMOLLIENTI E PROTETTIVI (zinco ossido, acido salicilico e zinco ossido)PREPARATI PER IL TRATTAMENTO DI FERITE ED ULCERAZIONI (acido ialuronico)ANTIPRURIGINOSI, INCLUSI ANTISTAMINICI E ANESTETICI (antistaminici come la prometazina, anestetici locali come la lidocaina, antipruriginosi come il levomentolo+ talco)ANTIPSORIASICI (calcipotriolo, metoxsalene, acitretina)ANTIBIOTICI PER USO DERMATOLOGICO (clortetraciclina, neomicina)CORTICOSTEROIDI PREPARAZIONI DERMATOLOGICHE (idrocortisone, betametasone, desametasone)ANTISETTICI E DISINFETTANTI (clorexidina, povidone-iodio, benzalconio cloruro)ANTIACNE (ictammolo, benzoile perossido idrato, isotretinoina)

Gruppo G - SISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALIANTIMICROBICI ED ANTISETTICI GINECOLOGICI (metronidazolo, econazolo, povidone-iodio)OXITOCICI (ergometrina, dinoprostone)TOCOLITICI (ritodrina)INIBITORI DELLA PROLATTINA (bromocriptina)CONTRACCETTIVI ORMONALI SISTEMICI (levonorgestrel ed etinilestradiolo, gestodene ed etinilestradiolo, desogestrel ed etinilestradiolo)ANDROGENI (testosterone)ESTROGENI (estradiolo, etilnilestradiolo)PROGESTINICI (medrossiprogesterone, progesterone)GONADOTROPINE ED ALTRI STIMOLANTI L’OVULAZIONE (gonadotropina corionica, follitropina alfa e beta)UROLOGICI •Antispastici urinari (flavoxato, oxibutinina) • Solventi dei calcoli biliari (kalnacitrato) • Farmaci usati nelle disfunzioni dell’erezione (sildenafil, alprostadil) • Farmaci usati nell’ipertrofia prostatica benigna (terazosina, finasteride)


Gruppo H - PREPARATI ORMONALI SISTEMICI ESCLUSI ORMONI SESSUALIORMONI IPOFISARI, IPOTALAMICI ED ANALOGHI (ormoni ipofisari come la ACTH-adrenocorticotropina, e la vasopressina, ormoni ipotalamici come la somatostatina)CORTICOSTEROIDI SISTEMICI (mineralcorticoidi come il desossicortone, ed i glucocorticoidi come il cortisone ed il betametasone)TERAPIA TIROIDEA • Preparati tiroidei (levotiroxina sodica) • Preparati antitiroidei (tiamazolo)• Terapia iodica (iodiocaseina+tiamina) ORMONI PANCREATICI (glucagone)CALCIO-OMEOSTATICI (calcitonina)

Gruppo J - ANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICOANTIBATTERICI (classi di farmaci: tetracicline, penicilline, cefalosporine, sulfamidici, macrolidi, antibiotici aminoglicosidici, fluorochinoloni, antibiotici glicopeptidici)ANTIMICOBATTERICI (isoniazide, rifampicina)ANTIVIRALI (aciclovir, zidovudina)SIERI IMMUNI ED IMMUNOGLOBULINE (come sieri il siero antivipera Pur.Nism, e come immunoglobuline le IG-gamma, le IGM, antitetanica, ecc.)VACCINI• Batterici (vaccini dell’Hemophilus influenzae tipo B, vaccino meningococcico tetravalente, vaccino difterico-tetanico-pertosse)• Virali (vaccino dell’influenza, dell’epatite A e B, vaccino del morbillo-parotite-rosolia, vaccino poliomielitico)


Gruppo L - ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORIANTINEOPLASTICI (ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile, paclitaxel, cisplatino, ecc)TERAPIA ENDOCRINA• Ormoni (ormoni progestinici come il medrossiprogesterone, analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine come la buserelina)• Antagonisti degli ormoni (antiestrogeni come il tamoxifene, ed antiandrogeni come la flutamide)IMMUNOSTIMOLANTI (citochine come la filgrastim e gli interferoni)IMMUNOSOPPRESSIVI (ciclosporina, tacrolimus)

Gruppo M - SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICOFARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (nimesulide, diclofenac, ibuprofene, rofecoxib, celecoxib)SOSTANZE ANTIREUMATICHE SPECIFICHE (sali d’oro)FARMACI PER USO TOPICO PER DOLORI ARTICOLARI E MUSCOLARI (ketoprofene, diclofenac)MIORILASSANTI (atracurio besilato, baclofene, tiocolchicoside, dantrolene)ANTIGOTTOSI (allopurinolo, colchicina)FARMACI CHE AGISCONO SULLA MINERALIZZAZIONE (acido clodronico acido alendronico)


Gruppo N – SISTEMA NERVOSOANESTETICI GENERALI (isoflurano, sevoflurano, propofol, tiopentale)ANESTETICI LOCALI (bupivacaina, lidocaina, mepivacaina)ANALGESICI OPPIOIDI (morfina, buprenorfina, fentanil, tramadolo)ALTRI ANALGESICI E ANTIPIRETICI• Acido salicilico e derivati (acido acetilsalicilico, diflunisal)• Pirazoloni (metamizolo, propifenazone)• Anilidi (paracetamolo)ANTIEMICRANICI (diidroergotamina, sumatriptan)ANTIEPILETTICI (fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, acido valproico)ANTIPARKINSONIANI (levodopa+benserazide, levodopa+carbidopa)PSICOLETTICI ANTIPSICOTICI (clorpromazina, aloperidolo, clozapina, litio, risperidone)ANSIOLITICI (benzodiazepine come il diazepam, lorazepam, alprazolam)IPNOTICI E SEDATIVI (benzodiazepine come il flurazepam, triazolam, midazolam)PSICOANALETTICIANTIDEPRESSIVI• Triciclici non selettivi della monoammino ricaptazione (amitriptilina, clomipramina)• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (fluoxetina, citalopram, paroxetina)• Altri (trazodone, venlafaxina)PSICOSTIMOLANTI E NOOTROPI (piracetam, citicolina, acetilcarnitina)FARMACI ANTIDEMENZIA (donepezil, rivastigmina)FARMACI USATI NEI DISTURBI DA DISSUEFAZIONE (nella dipendenza da nicotina: nicotina; nella dipendenza da alcool: disulfiram; nella dipendenza da oppioidi:metadone)PREPARATI ANTIVERTIGINE (betaistina, flunarizina)


Gruppo P – FARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTIANTIPROTOZOARI (contro l’ameba ed altre affezioni il metronidazolo, contro la malaria la clorochina)ANTIELMINTICI (mebendazolo, niclosamide)ECTOPARASSITICIDI, COMPRESI ANTISCABBIA, INSETTICIDI E REPELLENTI (prodotti contenenti zolfo o cloro)

Gruppo R - SISTEMA RESPIRATORIOPREPARATI RINOLOGICI (oximetazolina, nafazolina, beclometasone, betametasone)PREPARATI PER IL CAVO FARINGEO (dequalinio cloruro, alcool diclorobenzilico, cetilpiridinio cloruro)ANTIASMATICI ADRENERGICI PER AREOSOL • Agonisti dei recettori beta2-adrenergici (salbutamolo, salmeterolo)ALTRI ANTIASMATICI PER AREOSOL • Glicocorticoidi (beclometasone, flunisolide, fluticasone)• Anticolinergici (ipratropio bromuro)• Sostanze antiallergiche (acido cromoglicico, nedocromil)ADRENERGICI PER USO SISTEMICO (efedrina, salbutamolo, clembuterolo)DERIVATI XANTINICI (teofillina, aminofillina, bamifillina)ANTAGONISTI DEI RECETTORI LEUCOTRIENICI (montelukast, zafirlukast)PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTOESPETTORANTI (associazioni tra guaifenesina o solfoguaiacolo con eucaliptolo, canfora, timo) MUCOLITICI (acetilcisteina, carbocisteina, ambroxolo, sobrerolo)SEDATIVI DELLA TOSSE (destrometorfano, codeina in associazione con edera o feniramina, diidrocodeina, clobutinolo, oxalamina)ANTISTAMINICI PER USO SISTEMICO (difenidramina, desclorfeniramina, loratadina, ketotifene)SURFATTANTI POLMONARI (colfosceril palmitato, poractant alfa)STIMOLANTI RESPIRATORI (pretcamide, metacolina cloruro)


Gruppo S – ORGANI DI SENSOOFTALMOLOGICIANTIMICROBICI (cloramfenicolo, gentamicina)ANTINFIAMMATORI (corticosteroidi: desametasone, fluorometolone; Fans: diclofenac)PREPARATI ANTIGLAUCOMA E MIOTICI (pilocarpina, timololo)MIDRIATICI E CICLOPLEGICI (atropina, tropicamide)DECONGESTIONANTI ED ANTIALLERGICI (nafazolina, ketotifene)DIAGNOSTICI (fluorescina)OTOLOGICIANTIMICROBICI (neomicina e polimixina B)CORTICOSTEROIDI (flumetasone, desametasone in associazione con antimicrobici)ANALGESICI ED ANESTETICI (fenazone+procaina)

Gruppo V - VARIALLERGENI ANTIDOTIDIAGNOSTICI • Tests per il diabete (glucosio) • Tests di funzionalità ipofisaria (sermorelina) • Tests di funzionalità epatica (bromosolfoftaleina sodica) • Diagnostici della tubercolosi (tubercolina) • Tests per la funzionalità renale (fenolsolfonftaleina) • Tests per la funzionalità tiroidea (tireotropina alfa) • Tests allergologiciAGENTI NUTRIZIONALI (proteine, aminoacidi come la lisina, treonina, tiroxina)SOLVENTI, DILUENTI E DETERGENTI (acqua per le preparazioni iniettabili)MEZZI DI CONTRASTO RADIOLOGICI •Iodati (iodamide, ioexolo, iopamidolo) • Non iodati (bario solfato)MEZZI DI CONTRASTO PER RISONANZA MAGNETICA (acido gadopentetico, acido gadoterico)MEZZI DI CONTRASTO PER ULTRASONOLOGIA (octofluoropropano)RADIOFARMACEUTICI DIAGNOSTICI • Sistema nervoso centrale (tecnezio e iodio) • Sistema renale (tecnezio) • Sistema cardiovascolare (tecnezio) • Rilevazione di tumori (tecnezio e indio)RADIOFARMACEUTICI TERAPEUTICI (trattamento palliativo del dolore) (samario lexidronam)


http://evans.amedd.army.mil/pharmnew/images/THOM/00title.jpg

L’arte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica quanto l’umanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che: “ipsa necessitas coegit medicinam inquirere ac invenire”.

In alcuni insediamenti preistorici, Parma, Varese, Moosseedorf, si sono rinvenuti i semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus, che forse venivano utilizzati dall’uomo primitivo come medicamenti. Così come sono stati rinvenuti semi del Papaver somniferum .

Nelle palafitte di Casale, in quelle di Bourget, che risalgono all’epoca del bronzo, si sono trovati i semi delle prugnole (Prunus spinosa) con i quali molto probabilmente venivano preparate quelle stesse pozioni e tisane medicamentose che nel medioevo Santa Ildergarda ricorda nel suo ricettario.

Nelle palafitte di Lagozza ed in quelle di Robenhausen si sono rinvenuti i semi del Chenopodium, noto come purgante.

Con l’avvento dell’industria farmaceutica i farmaci sono progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta, al limite del lecito, a portato ad un iperconsumo di farmaci, che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema (dalla mancanza di memoria, all’aumento della performance).Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze scientifiche. L’altra faccia del problema è rappresentata dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri).

Dalla necessità terapeuticaal consumismo farmacologico

N. di sostanze medicinali in commercio in Italia nel 2006

707

1371

Sostanze medicinali singoleAssociazioni di sostanze medicinali

N. di confezioni di specialità medicinali in commercio in Italia

nel 2006

14038092

Confezioni monocomposteConfezioni policomposte

Totale9.495

Medicinali e parafarmaceuticiconfezioni in commercio in Italia nel

2006

293.3143.119

118.465

9.495

Parafarmaceutici Medicinali generici

Omeopatici Specialità Medicinali

Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2006 secondo la classificazione del SSN

7.1434.434

1.037Non concedibili SSN (classe C)

Concedibili SSN (classe A)

Concedibili SSN (classe H)

Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2006 secondo le modalità di vendita

7336%

8156 65%

139711%

10288%1300

10% Ricetta medica ripetibile (RR,RRL)

Ricetta medica non ripetibile(RNR, RNRL)

Senza ricetta medica (SOP)

Medicinali di automedicazione(OTC)

Farmaci da ambiente ospedaliero ospecialistico (OSP, USPL)

OTC= Over the Counter (letteralmente “sopra il bancone”) è l’espressione inglese per i farmaci da banco vendibili senza prescrizione medica, sono i tipici farmaci da automedicazione;SOP= Senza Obbligo Prescrizione. La differenza con gli OTC è unicamente dovuta al fatto che per i SOP non si può fare la pubblicità

Andamento del mercato farmaceutico italiano

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

1940

1960

1970

1980

1990

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

N. Specialità

N. Confezioni

Ricerca e Sviluppo (1975-1999): 1.393 farmaci commercializzati,

435 innovazioni terapeutiche (31,2%)

Farmaci commercializzati che non sono innovazioni terapeutiche: 69%

Innovazioni terapeutiche per Malattie Tropicali: 1%

Innovazioni terapeutiche per altre patologie: 30%

Fatturato del mercato farmaceutico ed incidenza della spesa per attività di ricerca –

anno 2001

Paesi Fatturato complessivo % spesa per ricerca

USA

Giappone

Germania

Francia

Italia

Gran Bretagna

Spagna

Belgio

178.2

47.6

17.8

17.5

11.9

11.8

7.5

2.5

22.1

21.5

10.4

14.2

4.5

21.5

4.4

8.4

Farmaci commercializzati in Italia nel 2002

72%

14%

14%

Copie (inclusi generici)

Conf. Complementari

Nuove Entità Terapeutiche

Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci” sui farmaci NET e conf.

complementari del 2002

38%

26%

8%

25%

3%

Inutili Ruolo incerto

Disaccordo Più convenienti

Innovativi

Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci” sui farmaci NET

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1999 2000 2001 2002

NET NET innovativi

Num

ero

di p

rinci

pi a

ttiv

i

anno

Lo sviluppo di un farmaco

Scoperta e selezione delle molecole

Studi su animali

Richiesta autorizzazione alla sperimentazione

FASE I(soggetti sani, ~20-80)

FASE II(pazienti, ~100-200)

FASE III(pazienti, ~1000-3000)

Richiesta di commercializzazione

Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA)

Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

1a FASE

• Caratteristiche farmacodinamiche– Effetto principale– Effetti collaterali– Durata dell’effetto

• Tossicità acuta– Variazioni dei parametri vitali– Determinazione DL50

•Stabilità chimica

2a FASE

Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione

Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e post-natale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi

Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio

Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni

Sperimentazioni cliniche di fase I

OBIETTIVI• Tollerabilità nell’uomo

• Dati di farmacocinetica

• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II

SOGGETTI• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità)

DURATA• 1-2 anni

Sperimentazioni cliniche di fase II

OBIETTIVI• Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti

• Individuazione del rapporto dose/effetto

SOGGETTI• 100-200 pazienti

DURATA• 1-2 anni

Sperimentazioni cliniche di fase III

OBIETTIVI• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione

• Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili

• Definizione finale del rapporto dose/effetto

SOGGETTI• 1000-3000 pazienti

DURATA• 3-4 anni

I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”

Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali.

Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri.

In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.

Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci

1948: spartiacque per gli studi clinici(da un editoriale del BMJ, 1998)

Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C).

Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra

Caratteristiche dello studio:Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale

Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi

Analisi dei risultati dopo 6 mesi

Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

Fino agli anni 30 Trials non controllati

Anni 30-50 Trials controllati non randomizzati

Anni 50-80 Trials controllati randomizzati

Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche Evidence Based Medicine

L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche

Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci

Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)

Il controllo

Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso

Gruppo A (farmaco X)

Gruppo B (farmaco Y o placebo)

Trattamento

Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti

Gruppo A (farmaco X)

Gruppo B (farmaco Y o placebo)

I fase trattamento II fase trattamento

Il vantaggio di un disegno cross-over è essenzialmente quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo)

Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti cronici, la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over), la complessità nella gestione e nell’analisi.

Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento)

Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamentosperimentale

Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale

I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche

Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)

Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche

Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli

Sperimentazioni con controlli storici (HCTs):limiti

BIAS

Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati

I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio

I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento della casistica

• Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale

• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali

• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio

• Assenza di trattamenti alternativi di confronto

• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia

Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343

Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:



Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

Randomizzazione (random = a caso)

Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei trial clinici

I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze numeriche casuali)

La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo

Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente) gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es. età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)

L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla numerosità del campione

La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi

Il paradosso della umpredictability:

La randomizzazione nell’assegnazione del trattamento introduce l’imprevedibilità con lo scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e tipo di errori nei trial clinici

Kunz and Oxman, BMJ, 1998

Sperimentazioni controllate, non randomizzate: limiti

L’assegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili




Cecità

La cecità: per vedere bene

Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo

Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra

Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie diverse tra di loro

In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse

La cecità: per vedere bene

Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento

Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione




Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

Criteri di inclusione ed esclusione

I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni con tumore al seno di grado II senza metastasi con coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali, diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o allattamento vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione.

Generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale




Cecità

Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazientiRappresentatività del campione rispetto

alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

Popolazione studiata

Sottogruppo della popolazione generale determinato dai criteri di inclusione/esclusione

Popolazione Generale

Popolazione studiata

Campione studiato

Criteri di elegibilità

Arruolamento

Dimensione del campione

Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge persone

La numerosità del campione deve essere tale da rispondere agli obiettivi dello studio

Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle necessarie

La dimensione del campione è una stima basata su criteri statistici

INFERENZA STATISTICA

La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio

Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione

La casualità del campione consente di utilizzare le procedure dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione

Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione (criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella oggetto dello studio

POPOLAZIONECAMPIONE

Numero illimitato di pazienti

Durata variabile

Pazienti non selezionati

Patologie multiple

Politerapia

Pratica medica quotidiana

MONDO REALE

Numero limitato di pazienti

Durata limitata e stabilita

Pazienti selezionati

Sperimentazioni clinichepremarketing

MONDO IRREALE

Rappresentatività del campione

I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a pazienti simili a quelli reclutati

Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se l’intervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione

Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio

Efficacy = il grado di miglioramento e la proporzione di “responsivi” in una ben definita e selezionata popolazione (‘clinical trial’)

Effectiveness = la performance del farmaco in un determinato paziente o nella popolazione reale

Una medicina efficace può , per diversi motivi, essere inefficace in un determinato paziente o in un determinato gruppo di pazienti


Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali)

Indiretti o surrogati variazioni parametri di laboratorio

Hard di sicura determinazione, per la verifica dei quali l’errore è minimo (mortalità)

Soft possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico)

End points

Trattamento End point surrogato

End point

clinico

Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistolia ventricolare post-IMA (1)

Soppressione extrasistoli

mortalità

Milrinone: insufficienza Cardiaca (2)

portata circolatoria

mortalità

Na fluoruro: Osteoporosi (2)

densità minerale ossea

incidenza fratture

Esempi di end points surrogati

(1) Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451

(2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605

La qualità della vita come obiettivo dei trial

La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute

I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare

Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico

Qualità della vita

Eventi che possono interferire nelle misurazioni della Qualità della Vita (in ordine crescente

d’influenza)

Studio americano su 824 maschi ipertesi

Infrazioni della Legge

Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno

Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative

Problemi con il capoufficio (o equivalente)

Morte di un amico

Difficoltà sessuali

Licenziamento

Importanti malattie personali

Morte di un familiare

Divorzio

Morte della moglie



Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”

Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati

In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che determina la formazione dei gruppi

Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo ricevono effettivamente

Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per tutti i soggetti randomizzati

Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi esempio diapositiva successiva)

Analisi dei risultati

Randomised controlled trials identified for assessment

Journal No of trials No (%) reporting intention to treat

BMJ 42 18 (43)

JAMA 35 15 (43)

Lancet 84 45 (54)

N Engl J Med 88 41 (47)

Total 249 119 (48)

Molti trial clinici, ancora oggi, non sono analizzati in base all’intention to treat



Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”

Eticità della sperimentazione

Consenso informato dei partecipanti

Albert Neisser (1855-1916)

Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800

Gli sperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti

29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso

Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblicaThe confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti

In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

Le tragedie della sperimentazione non etica

La sperimentazione umana neilager nazisti e giapponesi

Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932, condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia

Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari

Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito

Dr. Joseph Mengele (1911-?)

Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica

Validità scientifica e valore scientifico

Bad science = bad ethics

La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo

Good science non sempre = good ethics

CONSENSO INFORMATO

LIMITI

• ATTO BUROCRATICO

• PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE

• PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’ DEL PAZIENTE

I trial clinici randomizzati condotti secondo i criteri esposti rappresentano lo strumento migliore a disposizione per ottenere delle evidenze scientifiche

Altri tipi di studio sono tuttavia possibili e possono dare dei risultati importanti

Evidence Based Medicine

La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati

Livello Tipo di studi

1 Megatrial

2 Meta-analisi

3 Trial Clinici Randomizzati

4 Studi di coorte controllati

5 Studi caso-controllo

6 Serie di casi

7 Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato

Rassegne tradizionali

• Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore,

perché non sono basate su una ricerca sistematica delle

evidenze disponibili, ma su una selezione

Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia

patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi,

prevenzione e trattamento)

• Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle

evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e

non verificabile

Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile per fornire risposte quantitative a specifici quesiti

clinici.

Esposizione al farmaco

STUDI DI COORTE Reazione avversa

Esposizione al farmaco

Reazione avversa

STUDI CASO-CONTROLLO

Studi di coorte e studi caso-controllo

Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)

Revisioni sistematiche e meta-analisi

Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi

Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia

Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsiche la metodologia sia applicata correttamente

L’efficacia dei farmaci è un piatto della bilancia.

L’altro piatto è rappresentato dalle

reazioni avverse