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UE5: Génétique
Pr. Boileau
28/10/19 de 15h30 à 17h30
Ronéotypeur: Margaux RIOUBLANC
Ronéoficheur: Juliette HANQUIER
Cours 3: Maladies cardiovasculaires
Anévrysmes de l’aorte thoracique: formes précoces
et tardives
Le cours n’a pas changé par rapport à l’année dernière.
La professeure a précisé qu’il ne fallait pas forcément retenir tout les détails mais qu’il fallait surtout maitriser les
arbres généalogiques et comprendre les grandes caractéristiques et les mécanismes généraux du cours: maladie
allélique, pénétrante incomplète, haploinsuffisance …
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PLAN
I - Introduction
II - Formes familiales syndromiques de TAAD
A. Syndrome d’Ehlers Danlos
B. Syndrome de Marfan (MFS)
C. Syndrome de Loeys-Dietz (LDS)
D. Aortic Osteoarthritis syndrome (AOS)
III - Formes familiales non syndromiques de TAAD
IV - Formes sporadiques
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I - Introduction
Il existe 2 types d’anévrismes aortiques qui représentent des maladies complètement différentes:
1. Abdominal Lié principalement à l’athérome
2. Thoracique —> TAAD = Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection
Causé par la fragilité de la paroi de l’aorte (constitutionnel)
Histologie
La paroi de l’aorte thoracique a un aspect particulier: le tissu malade concerné est la
média. Elle est composée de plus d’une 50aine de lames élastiques disposées les unes sur
les autres. Parmi ces lames élastiques on retrouve des cellules musculaires lisses appelées
cellules rameuses. Ces caractéristiques confèrent à la paroi de l’aorte thoracique des
propriétés mécaniques particulièrement importantes.
Les anévrismes de l’aorte thoracique ont des origines moléculaires variées mais ont la
même signature histologique unique. L’altération de la paroi peut être mise en évidence
par coloration histologique:
- Orcéine: colore les lames élastiques en
marron, permet de mettre en évidence la
désorganisation des lames élastiques lors
d’un anévrisme aortique thoracique —>
l’aorte ne peut donc plus remplir sa
fonction mécanique normale
- Bleu acian: met en évidence les
mucopolysaccharides —> reflet de la
dégradation de la matrice et de l’apoptose
cellulaire
Les principales complications de l’anévrisme aortique sont appelées: rupture d’anévrisme ou dissection
aortique. Il existe toute une classification des dissections aortiques: la classification de Stanford qui décrit
notamment la dissection de type A (touche l’aorte ascendante) et de type B (touche l’aorte descendante).
Anévrismes de l’aorte thoracique (TAAD)
Il existe 2 classifications:
- les formes familiales (20%): composante héréditaire forte, âge de survenue précoce, à transmission
majoritairement autosomique dominante:dont <5% sont des formes syndromiques et 15% sont des formes
non-syndromiques
- Les formes sporadiques (80%): non-familiales, surviennent chez les sujets âgés, modèle polygénique
II - Formes syndromiques
A. Syndrome d’Ehlers-Danlos (EDS): On s’intéresse au type vasculaire (IV)
Généralités
• Syndrome qui regroupe un nombre important de maladies différentes (+ de 10 formes),
souvent retrouvé en pédiatrie
• Ce syndrome est caractérisé par une hyperélasticité cutanée : la peau est fine et marque
facilement (attention à ne pas confondre avec un enfant battu)
• Pathologie très rare (<1/30 000), transmission est autosomique dominante, touche les
hommes et les femmes centre de référence=Pompidou
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Anévrismes de l’aorte thoracique (TAAD)
Il existe 2 classifications:
- les formes familiales (20%): composante héréditaire forte, âge de survenue précoce, à transmission
majoritairement autosomique dominante:dont <5% sont des formes syndromiques et 15% sont des formes
non-syndromiques
- Les formes sporadiques (80%): non-familiales, surviennent chez les sujets âgés, modèle polygénique
II - Formes syndromiques
A. Syndrome d’Ehlers-Danlos (EDS): On s’intéresse au type vasculaire (IV)
Caractéristiques
1. Peau hyper-extensible
2. Peau fine, ecchymoses et hématomes
3. Acrogérie (vieillissement prématuré des mains et des pieds)
4. Hyper-mobilité articulaire
5. Perforations intestinales récurrentes
6. Risque de rupture utérine pendant la grossesse
7. Atteinte vasculaire = réduction espérance de vie (mort à 35-40 ans)
La plupart des décès ont lieu par dissection/rupture artérielle (abdominale, thoracique,
cérébrale …)
N.B: La peau est tellement fine que les chirurgies sont compliquées car le tissu ne peut
être greffé et les sutures ne tiennent pas bien.
Aspect moléculaire
Défauts portés par 2 types de collagènes fibrillaires:
1. coll 3 (vaisseaux ++) —> EDS vasculaire (ce qui nous intéresse ici)
2. coll 5 —> EDS classique
Pour qu’un maladie touche autant de territoires, on a nécessairement une protéine qui
s’exprime dans beaucoup d’endroits et qui a un tropisme (spécificité d’expression)
vasculaire: l’anomalie retrouvée est une mutation dans gène qui code pour la chaîne
alpha 1 du collagène de type III: le gène COL3A1, ce qui induit un défaut de formation
de collagènes fibrillaires (aspect caractéristique de triple hélice=trimère).
• 70% des mutations = mutations faux-sens, substitution des glycines dans le motif de
base du collagène (Gly-X-Y) par un autre acide aminé
• 30 % des mutations = erreurs d’épissage (perte de fonction)
B. Syndrome de Marfan (MFS)
Point histoire
• « Marfans célèbres » : Paganini
(violoniste) et Rachmaninov (pianiste)
—> on pense qu’ils étaient « Marfans »
et que le fait d’avoir la maladie leur a
conféré une hyperlaxité (facilité à
écarter les mains) et de grandes mains
longues —> on pense que c’est ce qui
leur conférait une grande virtuosité
• Marfan, professeur et chef de service à
Necker d’un service infectieux
(tuberculeux), décrit en 1986 un
amincissement des os longs et un
phénotype squelettique =
dolichosténomélie , forme de mains en
patte d’araignée (doigts longs et fins =
arachnodactylie), signes du pouce et
du poignet
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Généralités
• Maladie relativement fréquente (1/3000 à 1/5000), touche les hommes et les femmes
• Transmission autosomique dominante, quelques rares cas récessifs, pénétrance
variable selon l’âge (rares cas de pénétrante incomplète chez l’adulte)
• Taux important de cas sporadiques
• Grande variabilité inter et intra familiale (la maladie ne s’exprime pas de la même
manière entre les individus atteints d’une même famille)
Comme tout syndrome, il existe une multiplicité de signes cliniques et rares sont les individus qui présentent
toutes les atteintes d’un syndrome. Des nosologies (=étude des maladies pour les classifier) ont donc été créées
afin de dresser un cadre dans lequel s’inscrit le diagnostic du Marfan.
Première nosologie:
Berlin 1987 et
Gand 1 1996
7 «systèmes » possiblement atteints: il fallait retrouver des signes dans au moins 3
systèmes —> 2 signes majeurs dans 2 systèmes différents + 1 signe mineur dans un 3ème
système
1. Aorte: dilatation
2. Oeil: myopie sévère peut causer une luxation du cristallin (à surveiller car risque que le
cristallin tombe dans la chambre antérieure de l’oeil ce qui peut conduire à la cécité)
3. Squelette et
4. peau: scoliose, déformations anormales, vergetures en positions anormales (dos,
épaule …)
5. Ectasie durale: élargissement du sac dural
6. Poumon: pneumothorax spontané
7. Famille: Aspect héréditaire de la maladie
Deuxième
nosologie:
Gand 2 2010
(dernier système en
date)
4 « systèmes » possiblement atteints
1. Atteinte aortique
2. Atteinte oculaire
3. Score systémique: regroupe poumons, peau, squelette, SNC, ligaments
4. Mutation dans un gène responsable du Marfan (ex: gène codant pour la fibrilline)
Désormais : au moins aorte + œil ou mutation ou score systémique élevé (>/= 7points)
Formes particulières de MFS:
1. Mosaïcisme
somatique
• Syndrome de Marfan: maladie avec fort taux de néomuoations —> risque important de
mosaïcisme somatique = état dans lequel 2 ou plusieurs populations de cellules avec des
génotypes différents coexistent dans un même organisme
• ex: une patiente avec une différence de taille entre son hémicorps droit et son hémicorps
gauche —> des biopsies cutanées de ses 2 hémicorps révèlent grossièrement la présence
d’un Marfan à droite et rien à gauche
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2. Marfan neonatal
• Forme particulière de la maladie très rare: essentiellement des cas sporadiques (de
Novo), touche les filles ou les garçons
• Dès la naissance: phénotype exacerbé: arachnodactylie (mains, pieds), contractures,
plissage de la peau + insuffisance VALVULAIRE (cardiaque ) —> forte létalité
• Corrélation phénotype/génotype: mutations faux-sens dans les exons 24 à 32 sont
responsables de cette maladie grave: le Marfan néo-natal (+ les formes sévères de MFS
chez l’adulte)
3. MFS
homozygote
Autosomique dominante Autosomique récessive
- 2 allèles mutés (l’enfant a hérité des
mutations de ses 2 parents Marfans:
maternelle et paternelle)
- hétérozygote composite
—> forme GRAVE du syndrome de
Marfan (différent de néonatal)
- Marfan grave ++, mort précoce
- Consanguinité
- ex de famille consanguine turque ou les
parents n’ont rien et qui ont eu des enfants
marfans
L’étude tardive des parents montre quelques
signes de la maladie de Marfan, il semblerait
qu’il ne s’agisse pas d’une authentique
transmission récessive mais plus d'un allèle
hypomorphe (mutation effet faible); il faut 2
allèles hypomorphes pour que la maladie
s’exprime.
MFS= une
fibrillinopathie
On a longtemps pensé que la maladie de Marfan était causée par le collagène. Or, le
composant anormal dans le Marfan est le composant majeur du réseau micro-fibrillaire
de la MEC du tissu conjonctif = la fibrilline
Rôles de la
fibrilline: • Glycoprotéine ubiquitaire de 350 kD, résistante, élasticité
• Riche en cystéine +++
• Codée par le gène FBN1 (65 exons, répétitions de domaines
EGF +++)
• Polymérisation de ce monomère de fibrilline pour former des
colliers de perles composant la microfibrille
• Les microfibrilles sont composées de nombreux modules qui
ont des homologies avec des protéines: facteur de croissance de
EGF, protéines qui lient TGF beta …
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MFS= une
fibrillinopathie
Mutations Les mutations les plus fréquentes responsables de la maladie de
Marfan sont retrouvées dans le gène FBN1, majoritairement des
mutations faux sens dans les domaines homologues à l’EGF (47
EGF-like), domaines très conservés, surtout les acides-aminés qui
permettent de lier le calcium. Dans la fibrilline, on a 6 résidus
cystéine qui établissent 3 ponts disulfures: substitution de
Cystéine retrouvée ++ dans le MFS. En effet, la disparition d’une
cystéine entraine la suppression d’un pont disulfure ce qui
désorganise complètement la molécule. Il s’agit donc de
modification faux-sens: effet dominant négatif.
Il existe d’autres mutations dans le gène FBN1 que les mutations
faux-sens dans le MFS:
• Délétions
• Mutations non-sens
• Altérations du cadre de lecture, anomalies d’épissage
—> Apparition d’un codon stop prématuré: haploinsuffisance
Maldies alléliques
Allèles différents de
la fibrilline mutée
qui donnent des
maladies différentes
Il existe d’autres maladies résultant de mutations du gène FBN1
qui sont très diverses:
• Syndrome de Marfan
• Marfan Néonatal
• Ectopie familiale
• Forme familiale d’anévrysme de l’aorte (TAAD)
• Atteintes squelettiques isolées
• Syndrome marfanoïde-progéroïde (vieillisement accéléré)
• Syndrome de Shprintzen-Goldberg (retards mentaux avec
anomalie du dev)
• Syndrome de Weill-Marchesani (individus de petites tailles)
• Dysplasie géléophysique (nanisme)
—> Rares corrélations génotype/phénotype
D’une
fibrinopathie à une
signalopathie
La présence de cas de Marfan sans mutation du gène de la fibrilline a fait évoquer la
présence d’autres gènes dont la mutation est impliquée dans cette maladie. On a alors
découvert une mutation G—>A de l’exon 6 du gène MFS2 (Marfan2) sur le
chromosome 3. Cette cassure a lieu au milieu du gène codant pour le récepteur de type 2
du TGF beta. Cela provoque une anomalie d’épissage.
Au départ, on avait une maladie qui était matricielle (fibrilline atteinte); et là c’est la
cellule musculaire lisse (CML) qui est atteinte : c’est elle qui porte les récepteurs TGF
beta —> on a donc une mutation qui touche la communication entre la MEC de l’aorte
et les CML. C’est le récepteur de type 2 de la TGF beta qui est muté = il est absent =
haploinsuffisance = perte de fonction causant une anomalie de la signalisation TGF beta
Dans la fibrilline, en dehors de son rôle structural, on trouve des modules homologues au
TGFBPlike, ce qui permet de réguler la quantité de facteur de croissance disponible.
Elle est ainsi impliquée dans une voie de signalisation faisant participer le récepteur au
TGF beta (TGFBR II), qui va se lier au TGF beta 1 et phosphorylation de ce complexe
—> activation cascade Smad de signalisation intracellulaire (complexe Smad 2-3 lient
Smad 4 et vont aller dans le noyau) jusqu’aux promoteurs de gènes cibles sensibles à
l’activité du TGF beta (ex: protéines matricielles). Mécanisme de réparation: matrice
souffre qui active la CML pour refaire de la protéine extra cellullaire, si on déséquilibre
ce signal on va avoir une anomalie de la réparation de la MEC.
—> Lorsque la fibrilline est anormale, le réservoir de TGF beta est anormal: le Marfan
n’est donc pas seulement dû à une anomalie structurale mais également à une anomalie
de signalisation. Ce n’est pas uniquement une maladie de la matrice mais aussi une
maladie de la signalisation matrice-CML.
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C. Syndrome de Loeys-Dietz (LDS)
Caractéristiques
générales
Syndrome qui se rapproche cliniquement
de celui du Marfan chez l’adulte: les
individus sont dits Marfan classiques (le
diagnostic différentiel sera donc fait grâce
à l’étude moléculaire)
Signes cliniques
Témoignant
d’anomalies du
developpement
Chez les enfants on retrouve:
• Hypertélorisme: anomalie
d’écartement des yeux
• Luette bifide
• Prognathisme, craniosynostose
• Tortuosité artérielle: bon prédicateur
de la gravité de l’atteinte de la maladie
(dilatation, croissance exagérée?)
Artère vertébrale LDS. Normale
Aspects
moléculaires
Les formes pédiatriques et de l’adulte ont en commun la finesse de la peau et une atteinte
squelettique.
- Mutation à l’origine de LDS est retrouvée dans le gène TGFBR2 ou TGFBR1.
D. Aortic Osteoarthritis Syndrome (AOS)
Caractéristiques
générales
On retrouve des anomalies squelettiques et cutanées modérées (de même type que celles
qui ont été décrites pour Marfan) ainsi que des anomalies craniofaciales
Caractéristiques
cliniques
1. Signes cardiovasculaires • Anévrysme de l’aorte thoracique
• Autres anévrismes artériels: abdominal, splénique,
iliaque, mésentérique, rénal, vertébral, pulmonaire,
cérébrales
Maladie vasculaire pas que dans l’aorte comme dans EDS
• Mort subite par dissection ou rupture
• Tortuosité artérielle
• Prolapsus de la valve mitrale et régurgitation
2. Signes articulaires
Spécifique à AOS
• Arthrose d’apparition précoce ++
• Anomalies des ménisques
• Ostéochondrite disséquante
• Dégénérescence des disques intervertébraux
Aspect moléculaire
La mutation à l’origine de l’AOS est retrouvée dans le gène SMAD3, impliqué dans la
signalisation de TGFB. Il s’agit d’une mutation perte de fonction.
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Aspect moléculaire
On se retrouve alors avec un groupe de
maladies de la signalisation de TGFB,
avec des présentations syndromiques
différentes selon l’endroit de l’étape de la
signalisation touchée.
Marfan —> anomalie de la fibrilline
Marfan 2 —> touche TGFB2
Loeys-Dietz —> touche TGFB2 ou 1
AOS —> SMAD3
Pb de l’AOS
Toutes les branches de
la famille ne portent pas les mêmes
mutations de la maladie —> il existe
donc différentes maladies anévrismales
- Il existe des sauts complets de
génération avec une mauvaise
pénétrance: sains/porteurs de la
mutation
- Il existe aussi une phénocopie: atteints
de la maladie mais non-porteurs de la
mutation
III -Formes familiales non syndromiques
Caractéristiques
générales • Atteinte anévrismale de l’aorte
• Transmission autosomique dominante, fréquence inconnue, touche hommes et femmes
• Pénétrance variable selon l’âge
• Cas authentiques de pénétrante incomplète chez l’adulte
• Grande variabilité intra et inter-familiale
Causes
moléculaires de ces
maladies
Dans ces 15% de formes non syndromiques,
on a une très grande hétérogénéité
génétique. Au séquencage, on retrouve une
20aine de gènes portant des mutations qui
sont responsables de ces formes familiales
isolées d’anévrismes de l’aorte. Parmi ces
gènes, certains sont inconnus mais d’autres
sont retrouvés dans les formes
syndromiques
Il existe différents mécanismes:
1. Matriciel:
anomalie de
composante MEC
• FBN1: mutation cause maladie de la fibrilline
• MFAPS: protéine constitutive du réseau micro-fibrillaire
• LOK: crosslinking: attachement des polymères de collagène 3
entre eux
Des mutations perte de fonction dans ces gènes causent des formes
familiales d’anévrysmes de l’aorte.
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2. Signalopathies
TGF beta
Anomalies de la cascade de signalisation par mutation des gènes
suivants:
• TGFBR1 et 2
• SMAD 2 et 3
• TGFB 2 et 3: le facteur lui-même
3. Contractilité de
la CML
Les cellules musculaires lisses de la paroi de l’aorte sont des
cellules constituées d’un système actine-myosine performant et
qui leur offre la possibilité de se contracter. La mutation de ce
système peut être responsable d’anomalies de type anévrismales.
• MYH11: code pour la la chaîne lourde de la myosine de type
11, mutation très rare responsable de dilatations associées à une
persistance du canal artériel, mutation perte de fonction
•
• ACTA2: mutation dans actine de type 2 spécifique de CML
vasculaire cause des maladies anévrismales aortique
(persistance du canal aortique, dissection de type B) + maladies
occlusives des artères coronarienne et cérébrale (mayamoya)
• MYLK, PRKG1, MAT2A: autres acteurs de la contractilité de
la cellule
4. Gène FOXE3 Les CML de l’aorte ont des origines embryonnaires différentes
selon la localisation. L’origine est mésodermique pour la base de
l’aorte et l'aorte descendante (somites) et l’origine est la crête
neurale pour l’aorte ascendante et transverse.
FOXE3 est un facteur de différenciation responsable d’un
gradient responsable d’une migration cellulaire indispensable à
la colonisation de l’aorte ascendante par les CML différenciées
au cours du développement.
Si FOXE3 muté: déficit de la colonisation et anomalies de
nombre de cellules contenues dans la paroi de l’aorte —>
mauvaise homéostasie + structure de la paroi
IV - Formes sporadiques (80%)
Caractéristiques
générales • Forme de maladie multifactorielle, polygénique
• Cas d’agrégation familiale: prévalence dans la famille supérieure à celle retrouvée
dans la population générale
• Maladie associée à plusieurs variants d’ADN fréquents (SNPs) ou modérément
rares (CNVs)
• Il faut des variants de fréquence assez forte dans un environnement et un contexte
donné pour que la maladie s’exprime
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Etudes
Pour identifier les gènes qui portent ces variants, on étudie des patients non-apparentés et
on fait des analyses d’association pangénomiques (GWAS).
Cela permet de comprendre que certaines mutations très rares permettent à elles-seules
de déclencher un anévrisme mais en revanche, on retrouve des variants beaucoup plus
fréquents, qui, à eux-seuls ne suffisent pas à déclencher un anévrisme de l’aorte, mais
qui nous confèrent un risque plus élevé.
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